MALIGNITA’ TUMORALE
Un tumore diventa maligno quando invade i tessuti circostanti e
sopravvive in sede ectopica rispetto alla sede primitiva
Invasione locale e metastasi sono le prerogative della malignità tumorale
Il processo metastatico è multifasico ed è regolato delle interazioni tra
tumore ed ospite
Le cellule peri-tumorali normali possono subire un trans-differenzianento
temporaneo indotto dal tumore e funzionale all’invasione neoplastica
METASTASI
Distacco di cellule neoplastiche dalla sede primitiva ed
organizzazione di un nuovo tessuto tumorale
in sedi più o meno distanti
DISSEMINAZIONE EMATICA
• invasione capillare di singole cellule
• infiltrazione diretta della massa tumorale
• caduta di cellule in lacune vascolari senza endotelio
DISSEMINAZIONE LINFATICA
• capillare linfatico afferente → assenza membrana basale
• Linfonodo → istiocitosi dei seni linfatici
DISSEMINAZIONE TRANSCELOMATICA
• liquido pleurico
• liquido peritoneale → versamento - ascite - sferoidi metastatici
DISSEMINAZIONE PER CONTIGUITA’
METASTASI PER VIA EMATICA
Processo multifasico
• Invasione locale
• Infiltrazione vascolare tramite superamento
dell’endotelio
• Disseminazione vascolare
• Arresto nel microcircolo
• Superamento dell’endotelio con fuoriuscita dal vaso
• Sopravvivenza e proliferazione nel nuovo tessuto
• Organizzazione tissutale con nuovo stroma
• Neoangiogenesi
INVASIVITA’ LOCALE
• I fase: infiltrazione locale
• II fase: distruzione e sostituzione del tessuto infiltrato
• III fase: organizzazione tissutale della massa infiltrante –
fase vascolare
FENOTIPO INVASIVO
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•
•
•
Modificazione caratteristiche adesive
Acquisizione motilità-chemiotassi
Produzione enzimi litici
Produzione di un proprio stoma e di vasi neoformati
Il processo di invasione è controllato da 4 famiglie di molecole:
CADERINE – INTEGRINE – IDROLASI – CHEMOCHINE
Diminuzione dell’adesività cellulare
Modifica di recettori nella membrana plasmatica
Caderine e Catenine diminuiscono o scompaiono
- Mediano l’adesione omotipica cellula-cellula e regolano il
mantenimento della struttura tissutale (calcium-adherens proteins)
- Formano alcune giunzioni intercellulari (adherens junctions)
- Sono soppressori dell’ invasione cellulare
- Inattivazione di e-caderina si descrive in carcinomi invasivi ed è mediata
da meccanismi genetici e/o epi-genetici
- Gene per e-caderina si può considerare un gene oncosoppressore
Integrine aumentano
- Mediano l’adesione cellula-matrice extracellulare (fibronectinalaminina) e l’adesione eterotipica cellula-cellula
- Controllano la segnalazione intracellulare con attivazione di vie
postrecettoriali e regolazione dell’espressione genica
- Adesione di integrine con ligando specifico attiva ad esempio la
produzione di enzimi litici
Recettori di adesione neo-espressi
- ICAM1 (adesione intercellulare)
Neo-sintesi di enzimi idrolitici
Modificazione nel microambiente tumorale
dell’equilibrio tra attivatori ed inibitori dell’attività proteolitica
Collagenasi specifche extracellulari:
Metallo-proteasi – MMP (matrix metalloproteases)
Attivatore plasminogeno - PA
Catepsine
- MMP prodotte in forma inattiva. Attivate da altri enzimi e da PA
- Inattivate da inibitori specifici plasmatici e tissutali
- Interazioni integrina-ligando attivano la trascrizione di geni per MMP
Inibitori delle collagenasi:
TIMP (tissue inhibitors of metalloproteases)
Conversione da fenotipo residente a fenotipo mobile
Chemiotassi e motilità
- Cellula invasiva produce un fattore autocrino di motilità (AMF)
- Prodotti di degradazione della matrice (Macricriptine di fibronectina e
laminina) assumono ruolo di fattori chemiotattici (Chemochine)
- Capacità di crescita diventa indipendente dall’ancoraggio (modificazione
di recettori di adesione)
- Perdita del processo dell’anoikis (apoptosi indotta dalla perdita di
adesione)
- Modificazione del citoscheletro con formazione della placca di adesione
focale struttura alla base del podosoma che media un movimento
direzionale ameboide
placca di adesione focale
proteina di matrice extracellulare – integrina – actinina – actina mediatori intracitoplasmatici della via MAPkinasi (SRC-FAK-ILK)
METASTASI MULTIFASICA
Attraversamento del circolo e arresto in nuova sede
• La metastasi è un processo inefficente con efficienza < 10-7
• Penetrazione in un capillare del microcircolo
• Superamento della risposta immunitaria anti-neoplastica →
cellule NK/citolisi complemento mediata
• Resistenza fisica al flusso circolatorio e formazione di emboli metastatici
• Attivazione di geni ad attività pro-coagulante nella cellula tumorale con
coagulazione di fibrina attorno alla cellula e adesione specifica viaintegrine con piastrine
• Passaggio attraverso cuore e compressione
• Passaggio negli alveoli polmonari con esposizione a concentrazioni
tossiche di O2
• Marginazione nei vasi del microcircolo e formazione trombo con
piastrine/fibrina
• Proliferazione e fibrinolisi → nodulo metastatico
• Organizzazione tissutale della massa metastatica tramite neoangiogenesi e produzione di un proprio stroma
SELETTIVITA’ ORGANO-SPECIFICA
DELLA METASTASI
- Disseminazione via sistema portale → fegato
- Disseminazione via vena cava → polmone
- Osso
- Cervello
Ipotesi di selettività
1. base anatomica emodinamica: organo drenante
2. richiesta di specifici fattori trofici/chemiotattici
3. presenza di specifici recettori per molecole adesive
4. composizione della matrice extracellulare nel tessuto
ASPETTI CLINICI DELLE METASTASI
• Determinano compressione → occlusione-rottura vasi-ischemiaablazione endocrina-effetti neurologici
• Infarto d’organo → insufficenza d’organo
• Reattività tessuto osseo di tipo osteolitico-osteoblastico e fratture
• Istologia e citologia riflettono il tumore primario ma con maggiore indice
mitotico e minor grado differenziativo (anaplasia frequente)
• Micrometastasi locali – metastasi linfonodali latenti
• Metastasi silenti – latenza dovuta a blocco dell’angiogenesi
• Versamenti pleurici/peritoneali
• Squilibri metabolici (metastasi epatiche)
• Squilibri endocrini → sindrome paraneoplastica sistemica-insufficenza
respiratoria-aritmie cardiache
