METASTASI NEOPLASTICA
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MALIGNITA’ TUMORALE Un tumore diventa maligno quando invade i tessuti circostanti e sopravvive in sede ectopica rispetto alla sede primitiva Invasione locale e metastasi sono le prerogative della malignità tumorale Il processo metastatico è multifasico ed è regolato delle interazioni tra tumore ed ospite Le cellule peri-tumorali normali possono subire un trans-differenzianento temporaneo indotto dal tumore e funzionale all’invasione neoplastica METASTASI Distacco di cellule neoplastiche dalla sede primitiva ed organizzazione di un nuovo tessuto tumorale in sedi più o meno distanti DISSEMINAZIONE EMATICA • invasione capillare di singole cellule • infiltrazione diretta della massa tumorale • caduta di cellule in lacune vascolari senza endotelio DISSEMINAZIONE LINFATICA • capillare linfatico afferente → assenza membrana basale • Linfonodo → istiocitosi dei seni linfatici DISSEMINAZIONE TRANSCELOMATICA • liquido pleurico • liquido peritoneale → versamento - ascite - sferoidi metastatici DISSEMINAZIONE PER CONTIGUITA’ METASTASI PER VIA EMATICA Processo multifasico • Invasione locale • Infiltrazione vascolare tramite superamento dell’endotelio • Disseminazione vascolare • Arresto nel microcircolo • Superamento dell’endotelio con fuoriuscita dal vaso • Sopravvivenza e proliferazione nel nuovo tessuto • Organizzazione tissutale con nuovo stroma • Neoangiogenesi INVASIVITA’ LOCALE • I fase: infiltrazione locale • II fase: distruzione e sostituzione del tessuto infiltrato • III fase: organizzazione tissutale della massa infiltrante – fase vascolare FENOTIPO INVASIVO • • • • Modificazione caratteristiche adesive Acquisizione motilità-chemiotassi Produzione enzimi litici Produzione di un proprio stoma e di vasi neoformati Il processo di invasione è controllato da 4 famiglie di molecole: CADERINE – INTEGRINE – IDROLASI – CHEMOCHINE Diminuzione dell’adesività cellulare Modifica di recettori nella membrana plasmatica Caderine e Catenine diminuiscono o scompaiono - Mediano l’adesione omotipica cellula-cellula e regolano il mantenimento della struttura tissutale (calcium-adherens proteins) - Formano alcune giunzioni intercellulari (adherens junctions) - Sono soppressori dell’ invasione cellulare - Inattivazione di e-caderina si descrive in carcinomi invasivi ed è mediata da meccanismi genetici e/o epi-genetici - Gene per e-caderina si può considerare un gene oncosoppressore Integrine aumentano - Mediano l’adesione cellula-matrice extracellulare (fibronectinalaminina) e l’adesione eterotipica cellula-cellula - Controllano la segnalazione intracellulare con attivazione di vie postrecettoriali e regolazione dell’espressione genica - Adesione di integrine con ligando specifico attiva ad esempio la produzione di enzimi litici Recettori di adesione neo-espressi - ICAM1 (adesione intercellulare) Neo-sintesi di enzimi idrolitici Modificazione nel microambiente tumorale dell’equilibrio tra attivatori ed inibitori dell’attività proteolitica Collagenasi specifche extracellulari: Metallo-proteasi – MMP (matrix metalloproteases) Attivatore plasminogeno - PA Catepsine - MMP prodotte in forma inattiva. Attivate da altri enzimi e da PA - Inattivate da inibitori specifici plasmatici e tissutali - Interazioni integrina-ligando attivano la trascrizione di geni per MMP Inibitori delle collagenasi: TIMP (tissue inhibitors of metalloproteases) Conversione da fenotipo residente a fenotipo mobile Chemiotassi e motilità - Cellula invasiva produce un fattore autocrino di motilità (AMF) - Prodotti di degradazione della matrice (Macricriptine di fibronectina e laminina) assumono ruolo di fattori chemiotattici (Chemochine) - Capacità di crescita diventa indipendente dall’ancoraggio (modificazione di recettori di adesione) - Perdita del processo dell’anoikis (apoptosi indotta dalla perdita di adesione) - Modificazione del citoscheletro con formazione della placca di adesione focale struttura alla base del podosoma che media un movimento direzionale ameboide placca di adesione focale proteina di matrice extracellulare – integrina – actinina – actina mediatori intracitoplasmatici della via MAPkinasi (SRC-FAK-ILK) METASTASI MULTIFASICA Attraversamento del circolo e arresto in nuova sede • La metastasi è un processo inefficente con efficienza < 10-7 • Penetrazione in un capillare del microcircolo • Superamento della risposta immunitaria anti-neoplastica → cellule NK/citolisi complemento mediata • Resistenza fisica al flusso circolatorio e formazione di emboli metastatici • Attivazione di geni ad attività pro-coagulante nella cellula tumorale con coagulazione di fibrina attorno alla cellula e adesione specifica viaintegrine con piastrine • Passaggio attraverso cuore e compressione • Passaggio negli alveoli polmonari con esposizione a concentrazioni tossiche di O2 • Marginazione nei vasi del microcircolo e formazione trombo con piastrine/fibrina • Proliferazione e fibrinolisi → nodulo metastatico • Organizzazione tissutale della massa metastatica tramite neoangiogenesi e produzione di un proprio stroma SELETTIVITA’ ORGANO-SPECIFICA DELLA METASTASI - Disseminazione via sistema portale → fegato - Disseminazione via vena cava → polmone - Osso - Cervello Ipotesi di selettività 1. base anatomica emodinamica: organo drenante 2. richiesta di specifici fattori trofici/chemiotattici 3. presenza di specifici recettori per molecole adesive 4. composizione della matrice extracellulare nel tessuto ASPETTI CLINICI DELLE METASTASI • Determinano compressione → occlusione-rottura vasi-ischemiaablazione endocrina-effetti neurologici • Infarto d’organo → insufficenza d’organo • Reattività tessuto osseo di tipo osteolitico-osteoblastico e fratture • Istologia e citologia riflettono il tumore primario ma con maggiore indice mitotico e minor grado differenziativo (anaplasia frequente) • Micrometastasi locali – metastasi linfonodali latenti • Metastasi silenti – latenza dovuta a blocco dell’angiogenesi • Versamenti pleurici/peritoneali • Squilibri metabolici (metastasi epatiche) • Squilibri endocrini → sindrome paraneoplastica sistemica-insufficenza respiratoria-aritmie cardiache
