Le riattivazioni da HBV

Le riacutizzazioni da virus B
Vicenza, 18 Maggio 2010
Paolo Fabris
Divisione di Malattie Infettive e Tropicali
Vicenza
Infezione da HBV
 Portatore inattivo di Virus B (HBsAg +)
 Portatore attivo di Virus B
(HBsAg +)
 Infezione occulta da Virus B (HBsAg -)
Portatore inattivo di HBV
(vecchia denominazioni: portatore sano o asintomatico)
HBsAg presente
anti-HBe presente
HBV-DNA < 2000 UI/ML
ALT persistentemente normali
Portatore inattivo di HBV
(Storia naturale)
• Prognosi buona
• Riattivazione spontanea nel 10-20% dei
casi nel corso della vita
(Portatore inattivo
Portatore attivo)
• Rischio di HCC molto basso
• Sieroconversione HBsAg
anti-HBs 0-2%
anno
Portarore attivo di HBV
 HBsAg presente
 Anti-HBe o HBeAg presenti
 HBV-DNA > 2000 UI/mL
 ALT alterate/normali (epatopatia)
 Rischio di evoluzione verso cirrosi ed HCC
Riattivazioni in pazienti HBsAg+
 Spontanee
 Secondarie ad immunosoppressione:
- immunosoppressione conseguente a malattie
- Immunosoppressione in seguito a terapie farmacologiche
Effetti della chemioterapia associata o
meno a farmaci biologici
Terapia immunosoppressiva
HBV
Sistema Immunitario
EFFETTI VIROLOGICI CONSEGUENTI ALLA
CHEMIOTERAPIA
Portatore Inattivo
Comparsa di viremia
significativa
Riattivazione
Portatore Attivo
Infezione Occulto
Persistenza
di viremia significativa
Riemergenza di HBsAg
Sieroreversione
Riattivazione di HBV in portatori attivi e/o
inattivi di HBsAg
 Ematologia
 Oncologia
 Trapiantati d’organo
 Patologie reumatologiche
 AIDS
 Dermatologia
 Malattie Infiammatorie croniche intestinali
In genarale tutte le condizioni che comportano grave
immunosoppressione determinano rischio di riattivazione del virus B
Natural history of HBV reactivation
during chemotherapy
Recovery of neutropaenia
steroid withdrawal
Chemotherapy
steroids
DEATH
Acute liver failure
Chronic
hepatitis
Cirrhosis
ALT
Acute
hepatitis
HBV DNA
RECOVERY
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
Weeks after exposure
52
100
Patogenesi della riattivazione dell’epatite
IMMUNOSOPRESSIONE
della normale risposta antivirale
DEPLEZIONE LINFOCITI T
Infezione cronica
da HBV
Chemioterapia
condizionamento al TMO
immunosoppressori post TMO
Aumenta
la replicazione virale
IMMUNORICOSTITUZIONE
I linfociti T
distruggono gli
epatociti infetti
 ALT,  HBV-DNA
ittero
progressione del danno epatico
epatite fulminante
Dimensioni del problema
Specialità
Prevalenza
HBsAg+
Oncologia
Europa 5,3
Asia 12
Prevalenza
HBcAb+ e/o
HBsAg+
% riattivaz.
%
mortalità
20-56
5-40
21-67
20
20-40
Ematologia
Grecia 12,2
Italia 8,8
A. Marzano et al., Digestive and Liver Disease, 2007
Dimensioni del problema
629 pazienti con neoplasie ematologiche e non
sottoposti a chemioterapia
78 paz. (12.5%) sono HBsAg+
34/78 ALT
15/34 (44%)
riattivazione
di epatite B
1/34 (3%)
epatite B
cronica attiva
1/34 (3%)
epatite C
2/34 (6%)
metastasi
epatiche
3/15 (20%) scompenso epatico
Yeo W. et al., J.Med.Vir., 2000, 62:299
11/34 (32%)
epatite da
farmaci
Dimensioni del problema
Tutti i pazienti con linfoma non Hodgkin trattati
tra Agosto 97 e Aprile 99
7 paz. HBsAg+
49 paz. HBsAg -
RIATTIVAZIONE di EPATITE
3/7 (43%) HbsAg+
0/49 HbsAg-
Rossi G. et al., Blood., 2000, 96:23a
Dimensioni del problema
Elevata mortalità 30-60%
•
In paz. con linfoma HBsAg+
•
44% dei paz HBsAg+ sottoposti
a chemioterapia per varie
neoplasie solide ed
ematologiche sviluppa una
esacerbazione di epatite B
•
Il 20% di questi ha una forma
severa
il 38-67% sviluppa una
epatite
•
Il 5-41% è fulminante
In Europa il 3.5% dei pazienti sottoposti a trapianto di
midollo osseo è HBsAg+
l'incidenza di epatite è del 75% vs. 17% in HBsAg-
Predictors of HBV reactivation
• HBV status
– HBsAg status [HBcAb+]
– HBV DNA level
– liver function tests
• Level of immunosuppression
– corticosteroids
– cytotoxic chemotherapy
– rituximab
• Immune reconstitution
– steroid withdrawal
– recovery of neutropaenia
Predictors of HBV reactivation
Type of malignancy
Reactivation = HBV DNA > 106 c/ml and  ALT
45
40
6/15
35
% of HBsAg+ve 30
patients with 25
HBV
20
reactivation
15
3/15
40
2/15
2/15
20
10
5
2/15
13
13
13
0
Lymphoma GI cancer
Breast
Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: 299–307.
Lung
Miscellaneous
Fattori di rischio
•
Sesso maschile
•
Linfomi
•
Pz. HBsAg e HBeAg positivi
•
Elevata carica virale
•
Mutanti pre-core
 Farmaci
- Farmaci biologici
- anti-CD20, ani-CD52, anti-TNF
- Somministrazione di antracicline e alcaloidi della vinca
- Somministrazione di steroidi, anche come parte del regime
antiemetico o per prevenire reazioni di ipersensibilità
Hepatitis B reactivation in
chemotherapy patients
%
80
71.4
70
60
48
52.7
50
37.5
40
30
20
3.7
10
0
HBV Reactivation
Mortality
Lok ASF et al. Gastroenterology 1991; 100: 182-8.
Nakamura et al. Cancer 1996; 78: 2210-5.
Markovic S et al. Hepato Gastroenterol 1999; 46: 2925-30.
Lim LL et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1-6.
Profilassi o Terapia?
Studio retrospettivo
Pazienti HBsAg+ trattati con chemioterapia per neoplasie o
immunosoppressori per trapianto renale
45 pazienti valutabili
16 pz profilassi con lamivudina
prima della CT
8 pz neoplasie ematologiche
8 pz tumori solidi
29 pz NO profilassi
4 pz neoplasie ematologiche
15 pz tumori solidi
10 trapianto rene
Lim LL, et al. Hepatology, 2000, 32 (4 part2):455A
Profilassi o terapia?
Risultati
pazienti con riattivazione di epatite B
9/29 pz
31%
0 pz
profilassi
p=0.017
no profilassi
8/9 pz con riattivazione trattati con lamivudina
6/9 deceduti
Lim LL, et al. Hepatology, 2000, 32 (4 part2):455A
Prophylaxis vs. deferred treatment
258 HBsAg+ve patients on chemo at Prince of Wales Hospital, UK
– NHL 45; breast 81; colonic 67; gynaecological 25; lung 13
– 65 received lamivudine prophylaxis, 193 controls
30%
25%
Control
20%
Prophylaxis
15%
10%
4%
0%
HBV-related ALT flare
3%
0%
HBV-related death
Yeo W et al. J Clin Oncol 2004; 22: 927–34.
0%
STOP chemo
A meta-analysis of Lamivudine in
HBsAg+ve subjects receiving
chemotherapy
• 21 studies met predefined criteria (2 RCT,
14 prospective, 5 retrospective cohort studies)
• 17 studies conducted in East Asia,
2 in Turkey, 1 in Israel, 1 in Italy
• 313 patients received pre-emptive LAM
• 532 patients were controls (deferred LAM in
7 studies, no LAM in 14 studies)
Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102
A meta-analysis of Lamivudine in
HBsAg+ve subjects receiving
chemotherapy
No
prophylaxis
Lamivudine
prophylaxis
RR
reduction
95% CI
P<
HBV
reactivation
41-100%
0-40%
96%
86-99%
0.0001
Liver failure
24-100%
0-28%
91%
85-95%
0.0001
Liver-related
Mortality
0-50%
0%
80%
55-91%
0.0001
Chemotherapy
withdrawal
11-20%
2-6%
79%
60-90%
0.0001
All Mortality
6-100%
0-35%
61%
38-76% 0.0001
Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102
Infezione occulta da HBV (OBI)

Definizione:
L’infezione occulta da HBV è una
infezione da virus B in pazienti che
risultano HBsAg negativi, ed è
diagnosticata dal riscontro di HBVDNA nel fegato o siero.
Cacciola I et al. N. Engl J Med 1999;341:22-26
HBeAg
anti-HBe/anti-HBc
HBsAg
anti-HBs
anti-HBs
Chronic hepatitis
Healthy carriers
HBV-DNA
Occult hepatitis B
Recovery
Weak
Strong
Immune response
Toberson M. Lancet Infect Dis 2002,2;479-
HBV occulto: equilibrio tra risposta immunomediata e replicazione virale
Controllo parziale
della replicazione
T cell
T cell
IFN-Y
HBV
NK
Ab
B cell
IL
TNF
Infezione occulta da virus B
(Pazienti HBsAg negativi)
 HBV-DNA in circolo spesso assente; se presente < 200
UI/mL
 HBV-DNA presente nel fegato e determinabile su biopsia
mediante PCR (indagine laboriosa e non standardizzata)
 MarKers sierologici surrogati: anti-HBc+ o antiHBs+/anti-HBc+ (pregressa esposizione naturale al virus
B)
(La presenza di Virus B oculto importante per trafusioni)
OBI (occult B infecion)
HBV-DNA Levels
<200 UI/ml
Seropositive
Seronegative
HBsAg lost
during AI
HBsAg lost
during CH
Primary occult
Progressive antibody
disappearnce
EASL expert statements, Taormina 2008
False OBI (occult B infection)
Infection with
S gene escape
mutants
HBV-DNA levels
compared to overt
infection
Siero-reversione
“ de novo hepatitis”
Pazienti anti-HBc + e in minor misura antiHBs+/anti-HBc+
immunosoppressione
HBsAg Neg
(anti-HBs+, antiHBc+)
HBsAg+,HBV-DNA +
(anti-HBs-, antiHBc+)
Sieroreversione di HBV occulto in pazienti con
anti-HBc isolato o antiHBc/antiHBs
 Ematologia
 Oncologia
 Trapiantati d’organo
 Patologie reumatologiche
 AIDS
 Dermatologia
 Malattie Infiammatorie croniche intestinali
In genarale tutte le condizioni che comportano grave
immunosoppressione determinano rischio di siero-reversione di
HBV occulto
Trapianto di midollo e
sieroreversione di HBV occulto
Autore
Anno HBV status del
ricevente
Incidenza
%
Seth P.et al
2002
anti-HBc+
6/42
14.2
Dhedin N et al.
1998
anti-HBs+,
anti-HBc+
4/37
10.8
Onozawa M et
al.
2005
anti-HBc+
7/14
50.0
Kempiska et al CID 2005,41:1277-82
Rituximab* may cause HBV sieroreversion
in HBsAg(-)/anti-HBc(+)
• 244 HBsAg(-) / anti-HBc(+) patients with
non-Hodgkins lymphoma at Queen Mary, HK
• 88 (36%) received rituximab
• Followed up for 13 months (1-65)
Baseline serum HBV DNA level
Monthly monitoring
• HBsAg, HBV DNA, ALT
* Mabthera (Roche)
Hui, JGH, 2006
Rituximab may cause HBV sieroreversion in
HBsAg(-) / anti-HBc(+)
20%
15%
10%
• Rituximab + steroids were the independent predictor
of HBV
sero-reversion
liver failure
Rituximab
(n=88) and acute
No rituximab
(n=156)
• Baseline HBV DNA was not predictor
8%
p = 0.008
7%
p < 0.0001
5%
0%
0%
0%
Acute hepatitis B
Hui, JGH, 2006
Acute liver failure
Rischio di siero-reversione (de novo hepatitis) in pazienti
HBsAg negativi con linfoma trattati con chemioterapia
244 pz con linfoma trattati con chemioterapia (62.3% anti-HBc+)

Sieroreversione 8/244 (3%)
virus B
3/8 epatite fulminante da
 Aumento livelli sierici di HBV-DNA >100 volte rispetto ai valori
pre-chemioterapia è predittivo di siero-reversione.
 La sieroreversione (ricomparsa HBsAg) è avvenuta tra 8-24
settimane dopo sospensione chemioterapia
Hui CK. Gastroenterology 2006;131:59-68
Siero-reversione HBV IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA
Paziente con anti-HBc isolato
ALT
HBV
DNA
0
20
Farmaci biologiiìci
40
60
80
giorni
Occult HBV and liver transplantation
Donor
Anti-HBc+
HBsAg-
Recipient
Va
cc
ina
zio
ne
HBIg
Nuc
Douglas DD et al. Liver Transpl Surgery 1997;3:105-111
Wachs ME et al. Transplantation 1995;59:230-234
Dodson SFet al. Transplantation 1997;64:1668-1674
Risk of HBV transmission
33-78%
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol 2009 (in press)
Hepatitis B seroreversion in HIV-positive patients: cases
series and review of the literature
 24 casi descritti in letteratura (tutti maschi): 2 (8%) deceduti per
epatite B
fulminante
Fattori associati:
45% declino CD4+
30% CD4+ invariati
25% CD4+ aumentati
Sospensione Tenofovir 1 caso
Sospensione Lamivudina 1 caso
Emergenza di Lamivudina resistenza 1 caso
Trattamento con steroidi 1 caso
6
casi in un singolo centro (HIV Atlanta Veterans’ Affair
Cohort Study)
Incidenza siero-reversione: 0.0019 casi 100 persone/anno
Nadine G et al. AIDS 2007;21:771-773
Screening
1° livello: HBsAg/anti-HBs/anti-HBc
HBsAg+
antiHBsanti-HBc+
HBsAgantiHBs +
anti-HBc+
HbsAganti-HBsanti-HBc+
Invio centro clinico se candidati
a grave immunosoppressione
Esami 2 livello
HBeAg/anti-Hbe
anti-HBc-IgM
HBV-DNA
Centro clinico
HbsAganti-HBs+
anti-HBc-
HbsAganti-HBsanti-HBc-
STOP
STOP
Profilassi o
terapia
Huang Ti,Emperor (2698-2599 b.Ch.),
author of Nei Ching
Lower doctor cures manifest diseases
Medium doctor cures impending diseases
Superior doctor …..prevent them!