Diapositiva 1

Epatite itterica in ospite
immunocompromesso
Nicola Coppola
Dipartimento di Medicina Pubblica,
Clinica e Preventiva
Seconda Università di Napoli
Uomo di 58 anni, tecnico agrario
7 maggio 2008: comparsa di ittero cutaneo, ipercromia
urinaria ed astenia dopo il terzo ciclo di chemioterapia
secondo schema r-CHOP (Rituximab-CiclofosfamideDoxorubicina-Vincristina-prednisone).
Anamnesi Patologica Prossima:
Dicembre 2007: diagnosi di linfoma non Hodgkin a piccole
cellule B al quarto stadio secondo la stadiazione di
Castswolds con sintomi sistemici e interessamento del
midollo osseo
Gennaio-aprile 2008: tre cicli di chemioterapia
secondo schema r-CHOP, con associati episodi di HVZ.
Anamnesi patologica remota:
• Donatore di sangue fino all’età di 27 anni,
venne escluso per il riscontro di un’ HBsAg positività;
definito portatore asintomatico del virus non si
sottopose ad alcuna successiva valutazione.
• Riferita TBC polmonare all’età di 30 anni trattata con
terapia specifica
• Episodi ricorrenti di Herpes Zoster dall’età di 31 anni.
Prima del terzo ciclo di CT ( aprile 2008) il riscontro di un modico rialzo della bilirubinemia
totale (bil.totale:2mg/dI) impose una riduzione della posologia dei farmaci al 30%.
Un ulteriore aumento della bilirubinemia totale (bil. totale:5mg/dl) associato ad un
rialzo delle transaminasi (ALT v.n. x 2) impose la sospensione del quarto ciclo di rCHOP. In tale occasione fu eseguito per la prima voltà l’HBsAg che risultò positivo
r-CHOP
nd
20
nd
nd
nd
nd
+
30
: ALT
: Bilirubina totale
25
15
20
10
15
10
5
5
0
2008
0
gennaio
feb
mar
Follow up
2 apr
23 apr
28 apr
Bilirubina totale, mg/dl
ALT, x valori normali
HBsAg:
Interruzione r-CHOP
7 maggio 2008
Segni e sintomi:
ittero sclero-cutaneo, ipercromia urinaria ed astenia
Esame obiettivo:
il paziente presentava fegato debordante 3 cm in
toto dall’arco costale di consistenza
parenchimatosa e milza debordante 7 cm di
consistenza aumentata con versamento ascitico
libero in addome.
RICOVERO
Esami di laboratorio
AST: v.n. x 6.1
ALT v.n. x 8.7
bilirubina totale: 27 mg/dl (diretta: 18mg/dl)
ALP v.n. x 2
pCHE: 3.247 UI/dl (v.n.: 4.000-12.600)
PT: 89%
Emocromo indifferente: 4.900 globuli bianchi (56%
neutrofili, 25% linfociti); PLT:138.000cellule/ml; nessun
parametro di alterazione della serie rossa
Linfociti CD4: 123 cellule/ml
r-CHOP
nd
ALT, x valori normali
20
nd
nd
nd
nd
+
+
30
: ALT
: Bilirubina totale
25
15
20
15
10
10
5
5
0
normal value
2008 gennaio
0
feb
mar
Follow up
2 apr
23 apr
28 apr
7 mag
Bilirubina totale, mg/dl
HBsAg:
Markers virologici
HBsAg: positivo
HBeAg: negativo
anti-HBe: positivo
HBV-DNA: 1.3x104 UI/ml
anti-delta: negativo
anti HCV/HCV-RNA: negativo
anti-HAV IgM: negativo
Ecografia addome superiore
evidenziava fegato megalico con margini regolari, un
normale calibro delle vene sovra-epatiche e vena porta
di 15mm di diametro. Colecisti alitiasica, vie biliari non
dilatate e marcata splenomegalia (diametro
longitudinale di 199mm). Versamento ascitico libero in
addome.
Paracentesi esplorativa
trasudato con rari neutrofili ed assenza di linfociti.
Ipotesi diagnositche
1.Riattivazione di infezione da HBV in soggetto
con immunodepressione farmaco-correlata
2.Virus epatitici minori (EBV, CMV, VZV, etc)
3.Tossicità farmacologica
4.Infiltrazione epatica da LNH
Prima Ipotesi: Riattivazione di infezione da HBV in
soggetto con immunodepressione
HBV E IMMUNODEPRESSIONE
Il meccanismo che sta alla base della prima ipotesi diagnostica è legato al decremento
del riconoscimento degli epatociti infettati dall’HBV da parte del sistema immunitario
in conseguenza dell’immunodepressione indotta dalla chemioterapia
Si ha dunque un incremento della replicazione virale testimoniato dall’aumento dell’HBV
DNA. A questo punto due sono le possibilità con cui il danno epatico si può manfestare:
Danno virus mediato con
epatite fibrosante colostatica che
si manifesta in corso di immunodepressione e
ha prognosi infausta in poche settimane
Danno immuno-mediato che si
realizza con un’epatite lobulare
in seguito all’immunoricostituzione
al termine della chemioterapia durante la
quale c’è stato un aumento del numero
di epatociti infettati che rappresentano
un grosso stimolo antigenico. Tale danno è
dunque più tardivo e ha una prognosi legata
alla funzione epatica di partenza
Prima Ipotesi: Riattivazione di infezione da HBV in
soggetto con immunodepressione
• La patologia di cui soffre il nostro paziente (Linfoma Non
Hodgkin) è considerato tra i disordini oncoematologici
maggiormente associati a riattivazione B
• Ben quattro dei farmaci dello schema r-CHOP cui si stava
sottoponendo il paziente (ciclofosfamide, Rituximab,
Prednisone, Vincristina) sono associati a riattivazione B
• Pur essendo HBsAg positivo non aveva
profilassi
Yeo, Hepatology 06
Lalazar, Br J Haematol 07
effettuato
Martyak LA, Liver International 2008
The prophylactic use of lamivudine in HBsAg positive patients determined:
• Reduction in treatment delays and premature termination of chemiotherapy
(RR 0.41, IC 95%: 0.27-0-63)
• Reduction in HBV reactivation (RR: 0.13; IC 95%: 0.07-0.24)
• reduction in overall mortality (RR: 0.30; IC 95%: 0.1-0.94)
Hepatology 2007
The incremental cost-effectiveness ratio of using lamivudine
prophylaxis was $33,514 per life year saved.
HBV prophylaxis in
immunocompromised patients
HBsAg chronic carriers with active replication
THERAPY
Inactive HBsAg chronic carriers
PROPHYLAXIS
Yeo W, Hepatology 2006
Lalazar G, Br J Haematol 2007
Marzano A, Dig Liv Dis 2007
Barclay S, J Clin Virol 2008
Carosi G, Dig Liv Dis 2008
In HBsAg-negative anti-HBc positive patients PROPHYLAXIS
when an haematological disease, undergoing treatment associated with
reactivation such as: fludarabine, dose-sense regimens, autologous or allogenic
bone marrow transplant, treatment with monoclonal antibodies (anti-CD-20 and
anti-CD52)
Marzano A, Dig Liv Dis 2007
Barclay S, J Clin Virol 2008
Carosi G, Dig Liv Dis 2008
Prima ipotesi diagnostica
Nell’ipotesi di una riattivazione di infezione
cronica B in soggetto con immunodepressione
farmaco-correlata, fu iniziata terapia con
Telbivudina 600 mg/die
Seconda ipotesi: Epatite da Virus epatitici minori
Nel sospetto di un’epatite da virus epatitici minori vennero effettuati i seguenti
esami di laboratorio che evidenziarono al terzo giorno di ricovero:
09/05/2008
•
•
•
•
EBV-DNA:
negativo
VZV-DNA:
negativo
CMV-DNA:
8.0x102 copie/ml
pp65 CMV-Ag:negativo
In ottemperanza alle evidenze di letteratura che considerano viremia con
significato clinico viremie di CMV superiori a 5.000-20.000 copie/ml, dopo una
settimana venne rideterminata la viremia del citomegalovirus che risultò in una
grey zone con un’antigenemia nuovamente negativa.
16/05/2008
• CMV-DNA:
grey zone
• pp65 CMV-Ag : negativo
Terza ipotesi: Tossicità farmacologica
Quarta Ipotesi: Infiltrazione neoplastica
La biopsia epatica sarebbe stata sicuramente
dirimente per la risoluzione del dubbio
diagnostico, ma la presenza dell’ascite non ne ha
reso possibile l’esecuzione.
Follow-up
Dopo 18 giorni dall’inizio della terapia antivirale (Telbivudina 600 mg/die) si evidenziò una netta riduzione
dell’ ittero, la risoluzione dell’ascite e la regressione del flare epatitico. Parallelamente la viremia ha
mostrato una discesa di circa 1 logaritmo ogni otto giorni fino alla sua negativizzazione in 24esima
giornata.
r-CHOP
30
nd
nd
nd
+
+
+
+
+
25
+
6
: ALT
: Bilirubina totale
: HBV-DNA
5
0
0
22
-
m
15
7
ap
ap
28
2
23
Follow up
m
ag
29
m
g
25
-g
iu
1
ag
5
m
ag
2
r
10
r
3
ap
r
15
m
ar
4
fe
b
20
ge
nn
ai
2008
nd
HBV-DNA, log UI/ml
nd
o
Bilirubina totale, mg/dl
ALT, x valori normali
HBsAg:
Telbivudina
Fine agosto 2008: Circa 2 mesi dopo la risoluzione del flare
epatitico il paziente presentava
1.Esoftalmo occhio dx
2.↑ volume addome
Tac encefalo: evidenziava
un’area ovalare nel distretto
supero-mediale della cavità
orbitaria
• Paracentesi esplorativa:
ascite chilosa con linfociti
atipici
• Tc addome: “…linfonodi
lombo-aortici…”
Si trattava sicuramente di una “riattivazione
LNH”
Follow-up
Data la riattivazione LNH e considerata la situazione virologica stazionaria accanto ad una
discreta funzionalità epatica (transaminasi normali e bilirubina 2mg/dl) si decise per una
ripresa della chemioterapia con solo rituximab.
Telbivudina
r-CHOP
+
+
+
+
: ALT
: Bilirubina totale
: HBV-DNA
6
5
4
ot
st
o
ag
o
gi
u
to
br
e
di
ce
m
br
e
Follow up
25
-
m
ag
22
-
m
ag
7
23
ap
r
3
2
1
0
m
ar
15
10
5
0
+
HBV-DNA, log UI/ml
nd nd + +
30
25
20
ge
nn
ai
2008
nd nd
o
Bilirubina totale, mg/dl
ALT, x valori normali
HBsAg:
rituximab
Ipotesi diagnostiche iniziali
• Riattivazione di infezione da HBV in soggetto
con immunodepressione farmaco-correlata
• Tossicità farmacologica
• Infiltrazione epatica da LNH
• Virus epatitici minori (EBV, CMV, VZV, etc)
Gennaio 2009
• Infezione da HBV: replicazione virologica stabilmente controllata
• Funzionalità epatica discreta
(AST/ALT nella norma; Bilirubina totale: 1.8 mg/dl)
• Linfoma non-Hodgkin: terapia di mantenimento con Rituximab
con parziale controllo della patologia ematologica; prognosi
infausta a breve termine
Conclusioni
 Gestione complessa del paziente con flare epatitico in
corso di terapia immunosoppressiva
 Spesso severa
 Interruzione/ritardo chemioterapia
 Necessaria maggiore consapevolezza del rischio HBV
riattivazione tra i clinici che trattano pazienti con terapie
immunosoppressive → profilassi
 Possibile risoluzione del flare epatitico in caso di rapido
controllo della replicazione virale