SI NO - Unimol
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SENSIBILITA’ AI METALLI DIPARTIMENTO DI ORTOPEDIA DELL’ DELL’UNIVERSITÀ UNIVERSITÀ DI FIRENZE Direttore : Prof. Massimo Innocenti Normalmente l’organismo reagisce all’impianto sviluppando una risposta infiammatoria seguita da un processo di riparazione, con richiamo di elementi cellulari (fibroblasti, cellule endoteliali, linfociti, precursori degli osteoblasti) che danno luogo a un processo di differenziazione e provvedono alla produzione di matrice extracellulare che va a popolare gli spazi fra osso e impianto Osteointegrazione all’interfaccia Stabilizzazione a livello periprotesico Le reazioni cellulari sono mediate da diverse popolazioni di citochine L’impianto nel corpo umano di materiale metallico, specie se caratterizzato da superfici che si articolano fra loro, può determinare due tipi di problemi: rilascio di ioni metallici che possono causare fenomeni di tossicità locali o sistemiche (vedi il problema del cobalto nelle protesi di anca metallo-metallo) reazione infiammatoria anomala per ipersensibilità individuale, con richiamo di popolazioni cellulari nello spazio periprotesico e comparsa di attività enzimatiche in grado di innescare processi di riassorbimento osseo, di tipo torpido che determinano la protesi dolorosa o di tipo florido in grado di produrre una osteolisi fino ad una mobilizzazione dell’impianto Tutti i metalli a contatto con i sistemi biologici vanno incontro a corrosione in un processo elettrochimico che determina formazione di ioni capaci di attivare il sistema immunitario formando complessi con proteine endogene. Abitualmente : Nickel, Cobalto, Cromo Eccezionalmente : Tantalio, Titanio e Vanadio (Cemento ? ) Reattivit Reattivitàà crociata fra Nickel e Cobalto Iperreattivit à = paziente allergico Iperreattività Tipo I Ipersensibilità Ipersensibilità Immediata o Anafilassi Tipo II Ipersensibilità Ipersensibilità mediata da anticorpi citotossici mediate da anticorpi Tipo III Ipersensibilità Ipersensibilità mediata da ImmunoImmunocomplessi Tipo IV Ipersensibilità Ipersensibilità ritardata o cellulocellulomediata mediata da cellule T Reattività ai metalli - reazione di ipersensibilità ritardata (di tipo IV), - si verifica a distanza di 24-72 ore dal contatto con l'antigene - mediata da linfociti T Riconoscimento dell’antigene Produzione di citochine citochine Richiamo di macrofagi Produzione di altre citochine ... il metallo da solo non è un antigene... ... viene riconosciuto come tale perché è in grado di adsorbire superficialmente proteine che derivano dal siero (immunoglobuline, frammenti del complemento attivato) che mediano la fase di adesione e di attivazione dei macrofagi Particella coperta da proteine del siero Vacuolo di fagocitosi Particella coperta da proteine del siero Recettori degli anticorpi Protesi primaria : prevenzione dell’insucesso nel paziente allergico diagnosi di allergia ai metalli anamnesi test di laboratorio provvedimenti adeguati ad evitare l’insuccesso protesi dolorosa / osteolisi protesi priva del metallo allergizzante (Nickel) Revisione : interpretazione del fallimento direttamente collegato all’allergia (l’allergia ha determinato il fallimento) relazione inversa l’insuccesso, di altra natura, ha determinato o accentuato la liberazione di ioni che hanno sensibilizzato il soggetto Scegliere un impianto di revisione che eviti o limiti gli effetti di una eventuale sensibilizzazione e delle sue conseguenze “ Dilemma “ Il paziente allergico lo era prima dell’impianto e ciò ha determinato il fallimento Il paziente si è sensibilizzato a causa dell’applicazione della protesi Vi sono evidenze recentemente sempre più convincenti che alcuni soggetti possano presentare problemi fin al vero insuccesso a causa di una reazione allergica legata alla ipersensibilità verso i metalli impiantati Protesi dolorosa Laskin Osteolisi Hallab Dolore non interpretabile : Dovremmo escludere l’ infezione SCINTIGRAFIA valore predittivo negativo: 51% valore predittivo positivo: 95% Scher 2000 AGOASPIRATO AGOASPIRATO valore predittivo negativo : 54% valore predittivo positivo: 96% Barrack Barrack 1997 1997 Journ JournofofArthropl, Arthropl,2009 2009 Osteolisi à Osteolisi da da ipersensibilit ipersensibilità ruolo ’ipersensibilità nella ruolo dell dell’ipersensibilità nella perdita perdita della à dell ’impianto della stabilit stabilità dell’impianto è lalaproduzione resente negli bench benchè produzionedididetriti detritisia siauniversalmente universalmenteeeinevitabilmente inevitabilmenteppresente negli impianti osteolisi può impiantiprotesici, protesici,l’l’osteolisi puòmanifestarsi manifestarsiininmaniera manieradiseguale disegualeininpazienti pazientiche che dimostrano dimostranoun untasso tassodidiusura usurasovrapponibile sovrapponibile ESISTONO À DI ESISTONODIVERSE DIVERSESPIEGAZIONI SPIEGAZIONIPER PERQUESTA QUESTAVARIABILIT VARIABILITÀ DI COMPORTAMENTO COMPORTAMENTO metabolismo ’osso metabolismodell dell’osso fissazione ’impianto fissazioneeeallineamento allineamentodell dell’impianto modalit à della modalità dellamigrazioni migrazionidei deidetriti detriti background à immunologica backgroundgenetico geneticodel delpaziente, paziente,compresa compresalalasua suareattivit reattività immunologica Elevata à metallo -specifica dei Elevatareattivit reattività metallo-specifica deilinfociti linfocitièècostantemente costantementedimostrabile dimostrabileinin pazienti steolisi (Hallab, pazienticon conosteolisi osteolisirispetto rispettoaapazienti pazientisenza senzaoocon conmodesta modestaoosteolisi (Hallab, 2005) 2005) Esistono Esistonoiipazienti pazientiallergici allergici?? Quanti Quantisono sono?? Come Comesisiriconoscono riconoscono ?? Quali allergia ?? Qualiconseguenze conseguenzeha hal’l’allergia quali qualisoluzioni soluzioni Quali Qualiimpianti impiantiusare usarenei neipazienti pazientiallergici allergici?? Quali Qualirapporti rapportiesistono esistonofra frasensibilizzazione sensibilizzazioneeerevisioni revisioni?? ESISTONO I PAZIENTI ALLERGICI ? Dati Dati di di letteratura letteratura Esperienze Esperienze personali personali ’s testimony Patient Patient’s testimony (Internet) (Internet) Internet Internet Patient ’s testimony Patient’s testimony –– Edna Edna Apostol Apostol Seventy Seventy six six year-old year-old Edna Edna Apostol Apostol found found out out the the hard hard way way that that five five decades decades of of working in a hospital radiology department-25 years as an X-ray technician not working in a hospital radiology department-25 years as an X-ray technician - not only only got got her her aa nice nice retirement retirement package, package, but but also also caused caused aa lot lot of of wear wear and and tear tear on on her her body. body. "Fifty "Fifty years years of of working working in in aa hospital, hospital, being being on on my my feet feet all all day day long, long, led led to to stiffness stiffness in in both both of of my my knees," knees," Apostol Apostol said. said. "My "My job job involved involved aa lot lot of of walking, walking, lifting lifting and and standing. standing. II was was in in so so much much pain." pain." Apostol Apostol received received aa cobalt cobalt chrome chrome prosthesis; prosthesis; the the end end result, result, unfortunately, unfortunately, was was disastrous. disastrous. The The problems problems started started with with pain and irritation in Apostol’s knee. pain and irritation in Apostol’s knee. "I"I was was in in and and out out of of the the emergency emergency room room with with hives hives and and breathing breathing problems," problems," Apostol Apostol remembers. remembers. "I"I couldn’t couldn’t talk…it talk…it was was very very severe severe Apostol’s Apostol’s doctor doctor performed performed aa needle needle biopsy biopsy of of the the synovial synovial fluid fluid to to rule rule out out any any infection. infection. Then Then metal metal disks disks were were applied to Apostol’s skin to test for any allergies. While Apostol had no reaction to the titanium disk, she had applied to Apostol’s skin to test for any allergies. While Apostol had no reaction to the titanium disk, she had aa dramatic dramatic reaction reaction to to the the disk disk which which contained contained cobalt cobalt chrome chrome and and nickel. nickel. Apostol Apostol says. says. "I"I have have idiopathic idiopathic allergies, allergies, which which means means itit takes takes awhile awhile for for my my body body to to react. react. After After the the first first exposure exposure to to cobalt cobalt chrome, chrome, nothing nothing happened. happened. But But after after joint joint replacements, replacements, II had had developed developed antibodies antibodies that that II had had reached reached the the limit limit and and my my immune immune system system began began to to fight." fight." "My "My illness illness was was purely purely an an allergic allergic reaction," reaction," Esperienze personali PAZ C - IL1B US CrCl3 0,01mM NiCl5 0,01mM Ni 0,1mM Ni 0,01mM Co 0,1mM U 0, S 0 C 1m r N 0,0 M iC l5 1m 0, M 01 N mM i0 N ,1m i0 M ,0 C 1m o 0 M C ,1m o 0, M 01 Ti mM 0 M ,1 m o 0 M M ,1 m o 0, M 01 m M PH A Co 0,01mM C rC l3 pg/ml Cr 0,01mM 35 30 25 20 15 10 5 0 STIMOLI Ti 0,1mM Mo 0,1mM Mo 0,01mM PHA EVIDENCE BASED MEDICINE La sensibilizzazione agli impianti ortopedici è da tempo oggetto di numerosi studi clinici La traumatologia ha offerto un modello semplificato per valutare la sensibilizzazione ai metalli TRAUMATOLOGIA 1. Applicazione del mezzo di sintesi 2. Rimozione del mezzo di sintesi Sviluppo della sensibilizzazione Scomparsa delle sintomatologia Merritt, 1985; Rostoker, 1987; Szliska, 1990; Panigutti, 1992; Merritt, 1996 3. Nuova applicazione del mds (anche solo esternamente) Nuova comparsa dei sintomi Hallab 2001 CHIRURGIA DI ELEZIONE Protesi d’anca metallo-metallo di 2a generazione modello di sovraesposizione agli ioni metallici “Immune responses correlate with serum-metal in metalon-metal hip arthroplasty” Hallab et al.: J Arthroplasty 2004 100 Controllo (n=12) OA (n=6) Indice di stimolazione Metal on poly THA (n=10) Metal on Metal (n=8) 10 Co Cr Ni Ti 1 0,1 Nei pazienti con protesi MoM vi era un netto incremento della reattività linfocitaria ai metalli Metal-on-metal Bearings and Hypersensitivity in Patients With Artificial Hip Joints: a Clinical and Histomorphological Study 19 revisioni di protesi metallo-metallo tutte fallite per dolore persistente 14 revisioni con metallo o ceramica -polietilene 5 revisioni con metallo-metallo In tutti i casi vi era un infiltrazione linfocitaria sia peri-tissutale che perivascolare 14 casi revisionati con metallo polietilene/ceramica furono seguiti da successo Nessuno dei 5 casi revisionati con un nuovo impianto metallo-metallo ebbe una risoluzione della sintomatologia Willert et al.: JBJS, 2005 Increased metal allergy in patients with failed metal-on-metal hip arthroplasty and peri-implant T-lymphocytic inflammation Thomas P, Braathen LR, Dörig M, Auböck J, Nestle F, Werfel T, Willert HG. Allergy Allergy 2009 2009 16 revisioni nelle quali l’infiltrato linfocitario periprotesico indicava una reazione da ipersensibilità (ALVAL) (aseptic lymphocyte dominated vasculitis associated lesion) 8 casi revisionati per dolore 4 casi revisionati per osteolisi 3 casi revisionati per instabilità 1 caso per allentamento franco In 13 su 16 pazienti (81%) è stata riscontrata una ipersensibilità ai metalli accertata con PT e/o LTT GINOCCHIO Sensitivity to implant materials in patients with total knee arthroplasties Donatella Granchi, Elisabetta Cenni, Domenico Tigani, Giovanni Trisolino, Nicola Baldini, and Armando Giunti Biomaterials. Biomaterials. 2008 2008 Studio retrospettivo su 94 pazienti Senza impianto 2. PTG stabile 3. PTG allentata (n=20) (n=27) (n=47) Risultati Patch test positivo nel 20% dei pazienti senza impianto e nel 55,4% dei pazienti con impianto (p< 0,005) 60% 50% 40% No Implant TKR stable TKR instabile 30% 20% 10% 0% Patch test Granchi D., Biomaterials. 2008 Risultati 60 No Implant TKA stable TKA instable Positività per 1 aptene: 50 - 15% della popolazione senza impianto - 44,4% popolazione con protesi stabile (p>0,05) 40 - 57,4 popolazione con protesi instabile (p>0,001) 30 20 10 0 1 Aptene Ni Cr Fe Mo Mg Ti Va Granchi D., Biomaterials. 2008 PTG stabili 60 Senza impianti PTG stabile con sintomi PTG stabile senza sintomi 50 I pazienti con PTG e sintomi clinici hanno una maggior incidenza di sensibilizzazione ai metalli rispetto ai pazienti con PTG e senza sintomi e rispetto al gruppo di controllo 40 30 20 10 0 1 Aptene Ni Cr Fe Mg Va Granchi D., Biomaterials. 2008 Sopravvivenza a 5 anni PT + / Anamnesi + PT + / Anamnesi PT - / Anamnesi - 50% I pazienti che presentano un Patch Test + e una storia di sensibilizzazione ai metalli hanno una sopravvivenza inferiore p< 0.02 40% 30% 20% 10% 0% Sopravvivenza Granchi D., Biomaterials. 2008 Storia clinica negativa e patch test indifferentemente positivo o negatico: curva di sopravvivenza sovrapponibile Storia clinica positiva associata a patch test positivo : condiziona negativamente in maniera significativa la sopravvivenza a distanza dell’impianto Il solo fattore di rischio per la sopravvivenza delle protesi è la storia clinica di ipersensibilità ai metalli che aumenta di quattro volte il rischio di allentamento asettico Queste dimostrazioni non ci permettono di stabilire quale sia la gerarchia nel rapporto causa-effetto tra sensibilizzazione e fallimento Tuttavia la reattività linfocitaria indotta dai metalli non può che attivare una cascata che porta alla produzione di citochine quali IL-2 IFN –γ RANKL: Promuovere l’attività osteoclastica Inibire l’attività osteoblastica Osteolisi Hallab et al.: J arthroplasty 2004 Esistono pazienti allergici ? La risposta è : SI quanti quanti sono sono ?? Vi sono numerosi numerosi studi coorte per valutare la rilevanza della sensibilità ai metalli in una popolazione generale e quale fosse il suo impatto nelle artroprotesi Merritt, 1985; Rostoker, 1987; Szliska, 1990; Merritt, 1996: Hallab 2001. SENSIBILITA’ AL NICKEL CASISTICA CASISTICAPERSONALE PERSONALE ricerca ricercasistematica sistematicadella dellasensibilità sensibilitàaiaimetalli metallimediante mediantesomministrazione somministrazionedi di scheda schedaanamnestica anamnesticaaatutti tuttiiipazienti pazientioperandi operandidi diartroprotesi artroprotesidi diginocchio ginocchio 44% % :: Nickel Nickel 0.5% 0.5%:: Cromo Cromo 200 200impianti impiantidi diprotesi protesitotale totaledi diginocchio ginocchio 88pazienti pazienticon conallergia allergiadocumentata documentataalalNickel Nickel COME COME SI SI RICONOSCONO RICONOSCONO II PAZIENTI PAZIENTI ALLERGICI? ALLERGICI? Occorre Occorre stabilire stabilire un un razionale razionale diagnostico diagnostico ee introdurre introdurre nel nel consenso consenso informato informato la la problematica problematica della della sensibilizzazione sensibilizzazione Diagnosi Diagnosi Anamnesi Anamnesi Patch Patchtest test Test Testdi divalutazione valutazionedella dellaattivit attivitlnfocitaria lnfocitaria Rilevazione Rilevazionedelle dellecitochine citochine Esame Esamemorfologico morfologicodelle dellepopolazioni popolazionicellulari cellulari ANAMNESI DERMATITE Protesi dolorosa ORTICARIA CLINICA DELLA SENSIBILIZZAZIONE A SOSTANZE METALLICHE REAZIONE LOCALE Osteolisi VASCULITE QUESTIONARIO QUESTIONARIO ALLERGIE ALLERGIE Informazioni Informazioni anagrafiche anagrafiche Data: Data: ........................................................ ........................................................ Motivo Motivodel delricovero ricovero ................................................................ ............................................................. ............................................................................................................................. .. Nome:........................................................... ...................... Data Nome:................................................................................. Datadidi nascita:...................................... nascita:...................................... Indirizzo:...................................................... ...................................................... Indirizzo:............................................................................................................ ..................................... ..................................... Telefono:....................................................... ................. Titolo Telefono:........................................................................ Titolodidi studio............................................. studio............................................. Professione Professione .................................................. .................................................. Attivit à fisica SI Attività fisica SI Che Chetipo? tipo? NO NO ................................................................ ............................................................. ............................................................................................................................. ................ ................ Tipologia Sedentario Tipologiadidilavoro lavoro Sedentario Dinamico Dinamico Lavora: Modesto Lavora: Prevalentemente Prevalentementeininpiedi piedi Modestoimpegno impegnofisico fisico Pesante impegno fisico Pesante impegno fisico Anamnesi Anamnesi patologica patologica Le Leèèstata statadiagnosticata diagnosticataqualche qualchemalattia? malattia? NO NO Quale? Quale? ................................ ................................ SI SI Quanto Quantotempo tempofa? fa? ........ ........................... ................................... EE’ ’ stata statasottoposta sottopostaad adaltri altriinterventi interventichirurgici? chirurgici? SI SI NO NO Quali? Quanto Quali? Quantotempo tempofa? fa? .................................... .................................... Ha Hafatto fattotrasfusioni trasfusionididisangue? sangue? Quanto tempo fa? Quanto tempo fa? ........................................... ..................................... SI SI NO NO ................................................................ ............................................................. ............................................................................................................................. ..... ..... Ha -influenzale? SI NO Hafatto fattolalavaccinazione vaccinazioneanti anti-influenzale? SI NO Quanto Quantotempo tempofa? fa? ................................................................ ............................................................. ............................................................................................................................. ..... ..... Anamnesi Anamnesi farmacologica farmacologica ee familiare familiare Fa NO Fauso usofrequente frequentedidiantinfiammatori antinfiammatorie/o e/oantidolorifici? antidolorifici? SI SI NO Assume SI Assumeregolarmente regolarmentealtri altrifarmaci? farmaci? SI NO NO Quali? Da Quali? Daquanto quantotempo? tempo? ............................... ............................... . ............................... ................................ Nella Nellasua suafamiglia famigliaqualcuno qualcunosoffre soffreooha hasofferto soffertodelle delleseguenti seguenti malattie? SI NO malattie? SI NO ((genitori, genitori,figli, figli,fratelli, fratelli,nonni, nonni,zii) zii) Malattia: Malattia: Persona Persona Allergie: ....................... ...................... Allergie: ............................................. ................................................................ . ................................................................. Malattie .......... Malattieautoimmunitarie: autoimmunitarie: ................................... ............................................. ................................................................ . ................................................................. Malattie ............................................. Malattiedella dellapelle: pelle: ............................................. ................................................................ . ................................................................. Diabete: ................... .......................... Diabete: ............................................. ................................................................ . ................................................................. Anamnesi Anamnesi allergologica allergologica Sa Sadidiessere essereallergico allergicoaaqualcuno qualcunodei deiprodotti prodottisottoelencati sottoelencati?? Nichel:......................................................... ................................................. Nichel:.......................................................................................................... ...... ...... Oro:............................................................ .................................................. Oro:.............................................................................................................. ...... ...... Argento:........................................................ ............................................... Argento:....................................................................................................... ....... ....... Altri Altrimetalli metallinon non preziosi:....................................................... ............................ preziosi:................................................................................... Altri Altri materiali:...................................................... .............................................. materiali:.................................................................................................... Ha SI Hamai maieseguito eseguitoun unpatch patchtest? test? SI NO NO Clinica: Clinica: ................................................................ ...................................................... ...................................................................................................................... .......................... .......................... Risultato Risultatodel deltest: test: ................................................................ ...................................................... ...................................................................................................................... ........... ........... Ha Haavuto avutosintomi sintomisuccessivamente? successivamente? ................................................................ ...................................... ...................................................................................................... Anamnesi Anamnesi allergologica allergologica EE’ ’ allergico allergicoaapenicillina penicillinaooad adaltre altremedicine? medicine? Se Sesi, si,aaquali? quali? SI SI NO NO ................................................................ ............................................................. ............................................................................................................................. ........... ........... Ha Hamai mairicevuto ricevutoGammaglobuline Gammaglobulineooaltri altrivaccini vaccinicome comeprofilassi profilassioo trattamento? trattamento? SI SI NO NO Se si, quali? Se si, quali? ................................................................ ............................................................. ............................................................................................................................. .............. .............. Prende SI NO Prendevitamine, vitamine,minerali mineralie/o e/ointegratori integratorialimentari? alimentari? SI NO Quali?.......................................................... ........................................................ Quali?.................................................................................................................. ................................... ................................... Ha SI NO Haqualche qualcheallergia allergiaalimentare? alimentare? SI NO Che alimento/i? Che alimento/i? ..............................:................................. ............................................................. ..............................:.............................................................................................. ..... ..... Con Conquali qualisintomi? sintomi? ..............................:................................. ............................................................. ..............................:.............................................................................................. .... Da Daquanto quantotempo? tempo? ................................................................ ............................................................. ............................................................................................................................. .... .... Ha Haaltri altritipi tipididiallergie? allergie? Quali?: Quali?: SI SI NO NO Anamnesi Anamnesi allergologica allergologica Usa Usaooha hamai maiusato usatolenti lentiaacontatto contattooogocce gocceper pergli gliocchi? occhi? SI NO SI NO Quali Qualisoluzioni soluzioniper perlenti lentiha hausato? usato? ................................................................ ....................................... ....................................................................................................... Ha SI Ha allergie allergieaacosmetici? cosmetici? SI NO NO Se si, quali Se si, quali ................................................................ ............................................. ............................................................................................................. Usa SI Usatinture tintureper percapelli? capelli? SI NO NO Con che frequenza Con che frequenzaeeda daquanto quantotempo? tempo? ................................................................ ................................ ................................................................................................ Ha Hatatuaggi? tatuaggi? SI NO SI NO Se si, quanti e quando li ha fatti? Se si, quanti e quando li ha fatti? ................................................................ ........................................... ........................................................................................................... Porta Portaorecchini? orecchini? SI NO SI NO Ne ha mai portati in passato? Ne ha mai portati in passato? SI NO SI NO Se SI Sesi, si,èèmai maistato statodisturbato disturbatoda daessi? essi? SI NO NO Ha irritazioni Ha irritazionidella dellapelle pelleper perililcontatto contattocon conbottoni bottonididijeans, jeans,orologi orologida dapolso, polso, anelli, gioielli o altri materiali? anelli, gioielli o altri materiali? SI NO SI NO Anamnesi Anamnesi per per impianti impianti (ortopedici (ortopedici ed ed odontoiatrici) odontoiatrici) Ha Haprotesi protesiarticolari articolariooaltri altriimpianti impiantiortopedici ortopedici?? SI SI Quali? Quali? Ha Haprotesi protesidentarie dentarieooimpianti? impianti? SI SI NO NO NO NO Da Daquanto quantotempo? tempo? Quali? Da Quali? Daquanto quanto tempo?......................... tempo?......................... Al ? SI NO Almomento momentosta staeffettuando effettuandotrattamenti trattamentidentali dentali? SI NO Se si, da quando Ha otturazioni dentali? SI Se si, da quandoHa otturazioni dentali? SI NO Quante?. NO Quante?. Da Daquanto quantotempo tempo Meno ù didi Menodidiun unanno anno.... .... Da Da11aa33anni.... anni.... Da Da33aa66anni anni.... .... Pi Più 66anni anni.... .... Materiale: Materiale: Amalgama Amalgama ........................... ........................... Oro ........................... .. Oro ........................... Plastiche ........................... Plastiche ........................... Ceramica ........................... Ceramica ........................... Altro ........................... Altro ........................... Non ........................... Nonso so ........................... Anamnesi Anamnesi per per interventi interventi in in ambito ambito odontoiatrico odontoiatrico Ha Hanotato notatolalacomparsa comparsadidisintomi sintomiche chepotrebbero potrebberoessere essere collegati collegatialla allapresenza presenzadidiotturazioni? otturazioni? Se Sesi, si,quali qualisintomi? sintomi? ................................................................ .................................... .................................................................................................... .......................... .......................... Per Perquanto quantotempo temposono sonodurati? durati? ................................................................ .................................... .................................................................................................... ........ ........ Ha Hagengive gengiveinfiammate infiammatee/o e/osanguinanti? sanguinanti? SI NO SI NO Se Sesi, si,da daquando? quando? ................................................................ .................................... .................................................................................................... .............................. .............................. Anamnesi Anamnesi su su esposizioni esposizioni lavorative lavorative ee tabagismo tabagismo EE’ ’ stato statoesposto espostoaametalli metallinel nelluogo luogodidilavoro? lavoro? SI SI NO NO Se Sesi, si,aaquali qualimetalli? metalli? ................................................................ ............................................... ............................................................................................................... ........... ........... Occupazione/i Occupazione/ialalpresente presenteeein inpassato passato ................................................................ ............................. ............................................................................................. Fuma? Fuma? SI NO SI NO Se si, quanto?............ Se si, quanto?............ Da ........................ Daquando?...................................................... quando?.............................................................................. In Inpassato? passato? ................................................................ ............................................... ............................................................................................................... .............. .............. Altre Altreinformazioni: informazioni: ......................................................... ..................................................... .............................................................................................................. Consenso Consensoalaltrattamento trattamentodei deidati datipersonali: personali: Queste Questeinformazioni informazioniverranno verrannotrattate trattatecon conestrema estremariservatezza. riservatezza. La raccolta ed il trattamento dei dati si svolge nel lle norme La raccolta ed il trattamento dei dati si svolge nelrispetto rispettode delle norme sulla sullaprivacy. privacy. Le informazioni e per Le informazionida dalei leifornite forniteverranno verrannoutilizzate utilizzateesclusivament esclusivamente per finalit à scientifiche. finalità scientifiche. IIdati à oopersone. datiraccolti raccoltinon nonsaranno sarannoceduti cedutiad adaltre altresociet società persone. Firma Firma PATCH PATCH TEST TEST Molti pazienti con impianti metallici e patch test positivo sono completamente asintomatici (Brown, 1977) i siti antigenici localizzati nella cute possono essere diversi da quelli caratteristici delle cellule immunologiche sistemiche (Carlsson, 1989). Deduzioni basate sul patch test devono essere fatte con cautela e assunte come valide solo se il contesto clinico supporta l’ipotesi di allergia al metallo TEST DI LABORATORIO LTT (Linfocite transformation test) MIF (Migration inibition factor) Rilevazione delle citokine (metodo Elisa) A triple assay technique for the evaluation of metal-induced, delayed-type hypersensitivity responses in patients with or receiving total joint artroplasty Hallab NJ, Mikecz K, Jacobs JJ. J Biomed Mater Res. 2000 Sep;53(5):480Sep;53(5):480-9. LTT test di proliferazione linfocitaria un marker radioattivo (Timidina) viene aggiunto ai linfociti assieme all’antigene metallico la sua incorporazione nel DNA cellulare permette di quantificarne la risposta proliferativa e questa correla con la sensibilizzazione (Svejgaard, 1976; Secher, 1977; Veien, 1978; Svejgaard, 1978; Veien, 1979; Everness, 1990). MIF test di inibizione della migrazione linfocitaria Il si basa sulla capacità di un antigene di impedire ai linfociti di migrare da un sito ove l’antigene sia presente Il test è positivo se i linfociti sono trattenuti, negativo se migrano; il test correla con la clinica (Merritt, 1996). Dosaggio Dosaggio delle delle citochine: citochine: Elispot Elispot Luminex Luminex -time PCR PCR quantitativa quantitativa real real-time TEST DI LABORATORIO Rilevazione citokine metodo Elisa Rilevazione citokine metodo Luminex LTT (Linfocite transform test) LTT (incorporazione Timidina) MIF (Migration inibition factor) Analisi cellulare in miscroscopia confocale A triple assay technique for the evaluation of metal-induced hypersensitivity r in patients with or receiving total joint artroplasty Hallab NJ, Mikecz K, Jacobs JJ. J Biomed Mater Res. 2000 Sep;53(5):480-9. Clinica Ortopedica dell’Università di Firenze Direttore : Prof. Massimo Innocenti SOD Metabolismo Osseo AOU Careggi Direttore : Prof. Maria Luisa Brandi DOSAGGIO DOSAGGIO DELLE DELLE CITOCHINE CITOCHINE Luminex Luminex LabMAP LabMAP(Laboratory (LaboratoryMulti MultiAnalyte AnalyteProfiling) Profiling) 100 distinti “codici colore”: ogni microsfera è caratterizzata da una specifica combinazione di due fluorofori differenti, in concentrazioni definite le microsfere sono rivestite sulla superficie esterna da un anticorpo specifico diretto contro l’analita che deve essere misurato Misurazioni multiple con la separazione dei colori: Grazie ai diversi rapporti di colore, è possibile eseguire saggi multiplex in un'unica reazione per effettuare il test è necessario far reagire le specifiche microsfere con il campione e con l’anticorpo secondario. sistema per analisi che sfrutta il principio della citofluorimetria a flusso e la tecnologia doppio laser Luminex Luminex LabMAP LabMAP (Laboratory (LaboratoryMulti MultiAnalyte AnalyteProfiling) Profiling) L'ampiezza della reazione molecolare è misurata usando una seconda molecola detta reporter (anticorpo biotinilato) che si lega alle molecole sulle microsfere. Ogni microsfera viene colpita da due laser: il 1° riconosce l’interno della microsfera, e identifica il relativo analita, il 2°lo quantifica perché riconosce il fluoroforo legato sull'anticorpo secondario. elevata specificità e sensibilità di rilevazione volumi molto ridotti di campioni biologici il saggio può essere eseguito su supernatanti di culture cellulari e tessutali, US PAZ C - biologici IL1B PAZ C - MIP1A plasma, siero, e fluidi CrCl3 0,01mM STIMOLI Ti 0,1mM Mo 0,1mM Mo 0,01mM PHA Ni 0,01mM STIMOLI Mo 0,1mM U 0, S C 0 1m r N 0,0 M iC l 5 1m 0, M 01 N mM i0 N ,1m i0 M ,0 C 1m o 0 M C ,1m o 0, M 01 Ti mM 0, M 1m o 0 M M ,1 m o 0, M 01 m M PH A Co 0,01mM Ni 0,1mM Co 0,1mM Co 0,1mM NiCl5 0,01mM Ni 0,1mM Ni 0,01mM pg/ml Ni 0,1mM CrCl3 0,1mM CrCl3 0,01mM 1200 1000 800 600 400 200 0 CrCl3 0,01mM NiCl5 0,01mM US 35 30 25 20 15 10 5 0 C rC l3 pg/ml Cr 0,01mM US Co 0,1mM Co 0,01mM Mo 0,1mM PHA Test di proliferazione: Lymphocyte Transformation Test (LTT) Misura l’incorporazione di timidina radioattiva nel DNA cellulare: aumento della risposta proliferativa evidenzia una specifica sensibilizzazione dei linfociti T Controllo 1 100,00 Indice di Stimolazione(SI) Indice di Stimolazione (SI) Paziente F 10,00 1,00 0,10 PHA CrCl3 Cr NiCl2 Ni Co Ti Mo 1mM 0,00 0,99 1,27 0,28 1,52 0,33 1,35 0,98 0.1mM 0,00 1,18 0,96 7,45 3,30 0,30 0,94 1,15 0.01mM 23,76 1,39 0,93 2,73 1,41 0,84 1,02 1,43 100,00 10,00 1,00 0,10 PHA CrCl3 Cr NiCl2 Ni Co Ti Mo 1mM 0,00 0,96 0,61 0,10 0,39 0,10 0,78 0,66 0.1mM 0,00 0,60 0,79 0,73 0,82 0,09 0,67 1,21 0.01mM 8,84 0,24 0,70 1,01 0,79 0,21 0,76 0,93 Paziente positivo all’anamnesi e al Patch test Soggetto di controllo Risultati del test di proliferazione eseguito su linfociti isolati e coltivati “in vitro” per 5 gg. in presenza ed in assenza di metalli, alle concentrazioni di 1mM, 0,1mM, 0,01mM. PHA (Fitoemagglutinina: mitogeno policlonale) - riferimento Indice di Stimolazione(SI): trattato/controllo Bassa reattività = 2-4 volte valore base Media reattività = 5-10 volte valore base Elevata reattività = > 10 volte valore base Microscopia Confocale a Scansione Il microscopio confocale a scansione laser ha la possibilità di produrre sezioni ottiche dello spessore di 0.5 nm e di acquisirle direttamente. Tramite l’analisi di immagine computerizzata è possibile ottenere una rappresentazione tridimensionale delle cellule. I dati acquisiti possono poi essere analizzati per determinare il volume, l'area e TC con ricostruzione tridimensionale della cellula. la morfologia del preparato. L’osservazione in microscopia confocale Non stimolato Nichel ROSSO = ACTINA BLU = NUCLEI Cellule mononucleate da sangue periferico ROSSO = ACTINA BLU = NUCLEI Non stimolato rispetto al “non stimolato”, le cellule trattate con Ni mostrano un citoscheletro disorganizzato e disgregato, con nuclei periferici, sintomo di sofferenza cellulare. rispetto al “non stimolato”, le cellule trattate con Cr mostrano un citoscheletro meno organizzato. Il citoplasma mostra la presenza di vacuoli di fagocitosi (frecce gialle) e nuclei integri. rispetto al trattamento con altri metalli, le cellule trattate con Ti mostrano una minore sofferenza cellulare ed un aspetto più simile al “non stimolato”. Paziente con PT ed anamnesi positiva … 3) Anomalie cellulari alla microscopia confocale 1) Dosaggio delle citochine US PAZ C - IL1B CrCl3 0,01mM NiCl5 0,01mM Ni 0,1mM Ni 0,01mM Co 0,1mM Co 0,01mM U 0, S C 0 1m r0 M N iC ,01 l5 m M 0, 01 N mM i0 N ,1m i0 M ,0 C 1m o 0 M C ,1m o 0, M 01 Ti mM 0 M ,1 m o 0, M M o 1m 0, M 01 m M PH A pg/ml Cr 0,01mM 35 30 25 20 15 10 5 0 Ti 0,1mM C rC l3 Mo 0,1mM Mo 0,01mM PHA STIMOLI 2) Attivazione linfocitaria Indice di Stimolazione (SI) Paziente F … la combinazione dei tre test documenta la probabilità di sviluppare una reazione da ipersensibilità a metallo 100,00 10,00 1,00 0,10 PHA CrCl3 Cr NiCl2 Ni Co Ti Mo 0,00 0,99 1,27 0,28 1,52 0,33 1,35 0,98 0.1mM 0,00 1,18 0,96 7,45 3,30 0,30 0,94 1,15 0.01mM 23,76 1,39 0,93 2,73 1,41 0,84 1,02 1,43 1mM QUALI QUALI SOLUZIONI SOLUZIONI PER PER II PAZIENTI PAZIENTI ALLERGICI ALLERGICI ?? cosa cosa fare fare quando quando essa essa èè documentata documentata oo altamente altamente probabile probabile ??? ??? PAZ C - IL1B US CrCl3 0,01mM NiCl5 0,01mM Ni 0,1mM Ni 0,01mM Co 0,1mM Co 0,01mM C rC l3 U 0, S 0 C 1m r N 0,0 M iC l5 1m 0, M 01 N mM i0 N ,1m i0 M ,0 C 1m o 0 M C ,1m o 0, M 01 Ti mM 0 M ,1 m o 0 M M ,1 m o 0, M 01 m M PH A pg/ml Cr 0,01mM 35 30 25 20 15 10 5 0 STIMOLI Paziente con anamnesi positiva per dermatite da contatto, patch test positivo, test sierologici positivi Ti 0,1mM Mo 0,1mM Mo 0,01mM PHA IMPIANTI ‘USURA IMPIANTINATI NATIPER PERMIGLIORARE MIGLIORARELO LOSCORRIMENTO SCORRIMENTOEERIDURRE RIDURRELL‘USURA PRESENTANO ‘ EEPERTANTO PRESENTANOVANTAGGI VANTAGGIRELATIVI RELATIVIALLA ALLABIOCOMPATIBILITA BIOCOMPATIBILITA‘ PERTANTO HANNO HANNOINDICAZIONE INDICAZIONEELETTIVA ELETTIVANEI NEIPAZIENTI PAZIENTIALLERIGI ALLERIGI Zirconium Zirconiumalloys alloyswith withaathermal thermaloxidized oxidizedwear wearprotective protectivelayer layer (Oxinium Smith&Nephew) (Oxinium––Smith&Nephew) Monolayer Monolayercoatings: coatings: PVD -coatings of PVD-coatings of TiN, TiN,TiNbN TiNbNon onTitanium Titaniumand andCobalt CobaltChromium Chromium alloys alloys(Zimmer, (Zimmer,Corin, Corin,Endoplus) Endoplus) Multilayer Multilayercoatings: coatings: PVD -Coatings of -CrCN (DePuy) PVD-Coatings ofCrN CrN-CrCN (DePuy) PVD -Coatings ZrN -CrN-CrCN-Zr (B.Braun PVD-Coatings ZrN-CrN-CrCN-Zr (B.BraunAesculap) Aesculap) Oxinium Zirconio ossidato in lega con Niobio Lo Zirconio è un elemento metallico appartenente alla stessa famiglia del titanio Zirconio Zargun” che significa Zirconio:: dal persiano ““Zargun” colorato dd’oro ’oro Lo Zirconio è un metallo che, quando ossidato, subisce una ceramizzazione della propria superficie. A AR R II A A Diffusione dell ’ossigeno dell’ossigeno Ceramica ossidata Metallo Metallo arricchito arricchito di di ossigeno ossigeno Substrato Substrato metallico metallico Zirconio Zirconio:: elemento elementometallico metallicodella dellastessa stessafamiglia famigliadel deltitanio titanio IV B 22 47.90 VB 23 50.94 Ti V Titanium 4.5 3130 1812 (Ar) 3d2 4s2 Vanadium 5.96 3530 1730 (Ar) 3d3 4s2 40 41 91.22 92.91 Zr Nb Zirconium 6.4 3580 1852 (Kr) 4d2 5s2 Niobium 8.4 3300 1950 (Kr) 4d4 5s Zirconio: uno dei 5 metalli più biocompatibili Zirconio, niobio, titanio, tantalio, platino Lega °C inin LegaZirconio Zirconio++Niobio Niobioriscaldata riscaldataaatemperatura temperaturadidi700 700°C presenza presenzadidiossigeno ossigenoforma formauno unostrato stratosuperficiale superficialedidiossidazione ossidazione didi5mm ; quindi 5mmsotto sottoforma formadidiZirconium ZirconiumDioxide Dioxide; quindiceramica ceramicaparte parte integrante integrantedella dellalega lega -- Durezza -cobalto-molibdeno Durezza 3x 3xrispetto rispettoaacromo cromo-cobalto-molibdeno -- Coefficiente Coefficientedidifrizione frizione50% 50%ininmeno meno -- Usura Usuradel delpolietilene polietilene::85% 85%ininmeno meno -- Resistenza ’abrasione 10.000x Resistenzaall all’abrasione 10.000x -- Misura Misuradei deidetriti detritididipolietilene polietileneuguale uguale per -Co-Mo perOx OxZr ZreeCr Cr-Co-Mo -- Assenza Assenzadidinickel nickel 88anni annididitest testbiomeccanici, biomeccanici, didibiocompatibilit à eeclinici biocompatibilità clinici approvazione approvazioneFDA FDAdal dal1996 1996 700oC Air Oxygen 600oC Diffusion Original Surface Ceramic Oxide Oxygen Enriched Metal Metal Substrate Oxinium: Zirconio ossidato Cosa sappiamo dal laboratorio? Due ù duro -Cr, con Due volte volte pi più duro del del Co Co-Cr, con maggiore maggiore resistenza resistenza allo allo scratching ’abrasione scratching ee all all’abrasione Minore Minore usura usura abrasiva abrasiva Oxinium Cromo Cobalto Wear Tracks PMMA Pin PMMA Pin Spector et al.: JBJS, 83-A, 2001. Test di simulazione dell ’usura dell’usura Oxinium vs Co -Cr Co-Cr 85% di riduzione dell ’usura dell’usura Spector et al.: JBJS, 83-A, 83-A, 2001. Test di simulazione dell’usura (lubrificanti differenti) Oxinium vs Co-Cr Usura del polietilene 140 120 42% di riduzione dell’usura 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 Milioni di cicli Ezzet et al. : Clin Orthop, (428) 2004 Ridotta Ridotta frizione frizione (50%) (50%) sul sul polietilene: polietilene: Minore Minore usura usura adesiva adesiva CoCr 0,08 Oxinium 0,04 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 Poggie et al., ASTM, 1992 E’ stato visto come, in alcuni pazienti portatori di PTG, il liquido sinoviale è poco lubrificante e questo espone la protesi ad un maggior rischio di usura LL’ ’ Oxinium Oxinium ha ha dimostrato dimostrato un un coefficiente coefficiente di di frizione frizione superiore superiore anche anche nelle nelle soluzioni soluzioni scarsamente scarsamente lubrificanti lubrificanti Mazzucco D. Spector M. “THE JOHN CHARNLEY AWARD 2004” Clin. Orthop., 2004 Ridotta frizione (30%) sulla cartilagine: Minore usura adesiva CoCr 0,021 Oxinium 0,014 0 0,01 0,02 0,03 Patel Patel and and Spector, Spector, Biomaterials Biomaterials 1997 1997 53.1% 46.9% Contenuto in Nickel dell’ Oxinium non rintracciabile: Riduzione del potenziale di sensibilizzazione al Nickel Oxinium contenuto in Nickel non rintracciabile Titanium 0,10% CoCr 0,0% 1,00% 0,2% 0,4% 0,6% % % di di contenuto contenuto di di nickel nickel nella nella lega lega 0,8% 1,0% Resistenza Resistenza Maintiene Maintieneelevata elevataresistenza resistenzaalla allafatica faticacome comeun unmetallo metallo Test Testdidifatica fatica:: 4.4 4.4kN kN(1000 (1000lbf) lbf)inin10 10Mcicli Mcicli Cede Cedeaa19.8 19.8kN kN(4500 (4500lbf) lbf)carico caricocostante costante *Tsai et al., SFB 2001 FEMORE OXINIUM E TIBIA ALL POLY 14 casi controllati (f.u. max 8 anni min 2 anni) Nessuna sintomatologia riferibile a reazione allergica Nessun fallimento meccanico Componente Componentefemorale femoraleininOxinium Oxinium::nessun nessunproblema problemameccanico, meccanico, incremento à tribologiche incrementodelle dellequalit qualità tribologiche Componente all poly ” ::riduzione Componentetibiale tibiale““all poly” riduzioneteorica teoricadella dellaresistenza resistenza dell ’inserto rispetto dell’inserto rispettoalalmetal metalback back COSA COSA COMPORTA COMPORTA RINUNCIARE RINUNCIARE AL AL METAL -BACK ?? METAL-BACK Mayo Clinic 11.606 PTG sopravvivenza a 10 anni - all poly 97% - non modular metal-backed 92% - modular metal-backed 90% Hanssen, 2006 aaos Meglio Meglio metal metal back back Columbus Columbus no no allergy allergy PVD-Coatings ZrN-CrN-CrCN-Zr Rivestimento multistrato PVD Physical Vapor Deposition La vaporizzazione del catodo avviene sotto vuoto grazie all’arco di corrente che richiede una tensione relativament bassa. (nitruro di zirconio) Substrat Schicht Depositio n Dampf Lichtboge n Verdampf er Ausgangsmateri al • Vantaggi rispetto ad un rivestimento liquido: la vaporizzazione di diversi materiali avviene contemporaneamente • più archi di corrente che agiscono contemporaneamente su catodi di diverso materiale realizzano un rivestimento composito Rivestimento Rivestimento Multilayer Multilayer PVD PVD Spessore m Spessorecomplessivo complessivotra tra3,5 3,5ee55µµm Costituzione Costituzionedel delrivestimento: rivestimento: Copertura Copertura ZrN ZrN~~2500 2500nm nm Strato Stratointermedio intermedio Gradiente GradienteCrN CrN––CrCN CrCNcostituito costituitoda da55strati strati singoli, singoli,~~2000 2000nm nm Strato Stratodidibarriera barrieraeedidisostegno sostegnomeccanico meccanico Nb -50 nm Nb30 30-50 nm Zr Zr~~100 100nm nm Rivestim ento Multilayer Impianto (CoCrMo) Sezione del rivestimento Profili à –– analisi Profili di di profondit profondità analisi degli degli elementi elementi 180 C*10 Si*30 160 Cr N*20 Ni*30 140 Mo*3 Co*3 120 N*20 Cr Intensit‘ [V] Zr*40 H*10 99,99 O*10 C*10 79,99 Co*3 Na*10 Zr*40 59,99 H*10 39,99 O*10 Mo*3 19,99 Na*10 -0,01 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 Profondità [µm] ZrN-CrN-CrCN-Zr Multilayer Impianto standard CoCrMo 7.0 Vantaggi Vantaggi di di una una soluzione soluzione di di rivestimento rivestimento IlIlrivestimento rivestimentopuò puòessere essereapplicato applicatoaatutti tuttiiicomponenti componenti IlIlrivestimento rivestimentoèèindipendente indipendentedal daldesign design IlIlrivestimento rivestimentoèèbiocompatibile biocompatibile IlIlrivestimento ‘usura rivestimentoèèresistente resistenteall all‘usura La Latecnica tecnicadi diimpianto impiantonon nonvaria varia IlIlvantaggio vantaggiofondamentale fondamentaleèèlalarealizzazione realizzazioneda daparte partedel del rivestimento rivestimentodi diuna unabarriera barriera COME GESTIRE RAZIONALMENTE IL RISCHIO DI ALLERGIA AL NICKEL O AL CROMO-COBALTO Anamnesi mirata (+ Patch test) POSITIVO NEGATIVO Test in vitro Protesi Informare il paziente Scelta materiali protesici alternativi Sensibilizzazione secondaria: - manifestazioni locali -manifestazioni sistemiche consenso informato Nessuna manifestazione REVISIONI E SENSIBILITA’ AI METALLI SISTEMA LEGION Il sistema Legion introduce ll’oxinium ’oxinium nelle revisioni di ginocchio Opzioni del vincolo (PS, PS High Flex, Constrained) Spessori tibiali Spessori femorali • Ricerca della maggiore copertura tibiale con sistema di off-set a 360 gradi Adattatori per ll’off-set ’off-set Adattatore piu corto e più vicino all’interlinea articolare Minor impingement con regione metafiso-diafisaria 40 ginocchia (38 pazienti) Follow up medio 3,5 anni 25 con off set 15 senza off set femorale posteriore femorale 1.Inclinazione dello stelo femorale rispetto alla corticale anteriore Miglior allineamento intramidollare dello stelo con l’uso degli off set posteriori 1° 4° OFF SET stem: 1,23° NO OFF SET stem: 2,99° Off set condilare posteriore Incremento dell’off set condilare posteriore nel gruppo con off set femorale 37% NO OFF SET stem: 39% 49.27% OFF SET stem: 47% 3.Interlinea articolare L’interlinea articolare desiderata o ottimale viene calcolata moltiplicando la larghezza del femore per un coefficiente di 0.27 secondo quando descritto da Servien et al. In media l’interlinea articolare è stata ripristinata a 1,2 mm dal punto desiderato (range, −2.5 +7.5 mm). In 24 (77,4%) casi è stata ripristinata entro 2 mm dal punto atteso, in 5 casi tra 2 e 4 mm e in 4 casi oltre 4 mm dal punto atteso. Joint line desiderata Joint line line misurata misurata Joint Scostamento dall’ideale OFF SET stem: 0,9 mm NO OFF SET stem: 3,4 mm Concentrazioni dei frammenti tolleranza dell' impianto modeste quantità di detriti corretta riparazione processo infiammatorio persistente elevate quantità di detriti interruzione meccanismi di riparazione attivazione dei linfociti produzione di citochine infiammatorie produzione di citochine osteolitiche alterazione della risposta immunitaria Conclusioni Conclusioni Esistono Esistonopazienti pazientiallergici allergiciaiaimetalli metalli Questi Questipazienti pazientivanno vannoriconosciuti riconosciutimediante mediantel‘l‘anamnesi anamnesi allergia va Successivamente Successivamentel‘l‘allergia vaconfermata confermatacon contest testdidilaboratorio laboratorio à occorre In Incaso casodididimostrazione dimostrazioneoodidielevato elevatosospetto sospettodidiipersensibilit ipersensibilità occorre impiegare impiegareun unimpianto impiantoprivo privodidinichel nichel Nei Neicasi casidubbi dubbipuntare puntaresul sulconsenso consensoinformato informato gica legata Nel Nelcaso casosisiritenga ritengache cheun uninsucceso insuccesoabbia abbiauna unacomponente componenteeziolo eziologica legataalla alla sensibilit à aiaimetalli sensibilità metalliusare usareun unimpianto impiantoda darevisione revisioneprivo privodidinichel nichel Grazie per ll’attenzione ’attenzione
