Sorgente Genetica Via A. Bono Cairoli, 30 20127 Milano Cari Genitori, Grazie per avere scelto la qualità di Sorgente Genetica. Vi presentiamo i risultati del test screening neonatale, ottenuti con le più sofisticate tecniche di analisi genetica e di interpretazione dei dati. Essere consapevoli di come le predisposizioni genetiche del vostro bambino possono influenzare la sua salute vi consentirà di adottare efficaci azioni di prevenzione. Vi raccomandiamo di non intraprendere alcuna azione senza aver prima condiviso i risultati del test con il medico curante e il pediatra che seguono il vostro bambino nei suoi primi passi: solo loro sapranno darvi le giuste indicazioni. Sorgente offre anche la possibilità di mettervi in contatto con i migliori specialisti (genetisti, gastroenterologi, …) in grado di rispondere ad ogni vostra domanda e darvi tutte le informazioni sulle più appropriate misure preventive ed eventuali terapie. La ricerca sulla genetica personale corre veloce: visitate spesso la vostra sezione “MySorgente” dove troverete tutte le novità scientifiche e referti sempre aggiornati. Sorgente Genetica garantisce il massimo livello di riservatezza dei dati, in conformità alle leggi vigenti e utilizzando le più moderne tecnologie di protezione delle informazioni. Buona lettura! Il Direttore Scientifico di Sorgente Genetica Keith Grimaldi Nome del paziente Data di nascita Sesso Codice Tampone Tipo di campione Sherlock Jr 01/03/2012 M SG21bsw1 Tampone buccale I Indice INTRODUZIONE ....................................................................................................................................... 1 RIASSUNTO DEI RISULTATI DEI TEST ....................................................................................................... 2 SORDITÀ INDOTTA DA FARMACI............................................................................................................. 3 Introduzione........................................................................................................................................ 3 Metodo analitico ................................................................................................................................. 3 Risultati del test .................................................................................................................................. 3 Spiegazione dei risultati del test ......................................................................................................... 3 Cosa fare ............................................................................................................................................. 3 INTOLLERANZA AL LATTOSIO .................................................................................................................. 5 Introduzione........................................................................................................................................ 5 Metodo analitico ................................................................................................................................. 5 Risultati del test .................................................................................................................................. 5 Spiegazione dei risultati del test ......................................................................................................... 5 Cosa fare ............................................................................................................................................. 6 CELIACHIA ............................................................................................................................................... 7 Metodo analitico ................................................................................................................................. 8 Risultati del test .................................................................................................................................. 8 Spiegazione dei risultati del test ......................................................................................................... 8 Cosa fare ............................................................................................................................................. 8 EMOCROMATOSI TIPO 1 ......................................................................................................................... 9 Introduzione........................................................................................................................................ 9 Metodo analitico ................................................................................................................................. 9 Risultati del test .................................................................................................................................. 9 Spiegazione dei risultati del test ....................................................................................................... 10 Cosa fare ........................................................................................................................................... 10 Carenza di AAT (carenza di Alfa-1 Antitripsina) .................................................................................... 11 II Introduzione...................................................................................................................................... 11 Metodo analitico ............................................................................................................................... 11 Risultati del test ................................................................................................................................ 12 Spiegazione dei risultati del test ....................................................................................................... 12 Cosa fare ........................................................................................................................................... 12 Bibliografia essenziale ........................................................................................................................... 13 III INTRODUZIONE Lo Screening Neonatale di Sorgente permette di individuare nel DNA del vostro bambino varianti genetiche che possono aumentare il rischio di malattie e intolleranze in 5 aree: sordità indotta dai farmaci, intolleranza al lattosio, celiachia (intolleranza al glutine), emocromatosi, carenza di AAT (Alfa1-Antitripsina). Per la maggior parte delle patologie, un determinato assetto genetico non implica che la malattia si manifesterà con certezza: soltanto in concomitanza con altri fattori genetici e ambientali, come alimentazione e stile di vita, si arriverà alla comparsa di quadri clinici. Conoscere la predisposizione genetica del neonato permette a voi genitori di adottare comportamenti che spesso evitano l’insorgere della malattia/intolleranza o ne riducono gli effetti, consentendo al vostro bambino di vivere una vita del tutto normale. Ogni cellula del nostro corpo, con l’eccezione dei globuli rossi, può contare su un preziosissimo manuale di istruzioni, dal quale dipendono molti tratti del nostro aspetto fisico: è il DNA, una molecola a forma di doppia elica costituita da tante piccole unità legate insieme come una lunga collana di perle. Ciascuna di queste unità è identificata da una lettera: A, C, G o T. La sequenza completa di queste lettere (il nostro genoma) rappresenta il manuale che le cellule hanno a disposizione per costruire e far funzionare il nostro organismo. Le singole istruzioni sono contenute nei geni, segmenti di DNA ben delimitati, che codificano le diverse proteine con funzione specifica. Nell’uomo, il DNA si presenta fisicamente sotto forma di 23 coppie di cromosomi. Poiché esistono due copie di ciascun cromosoma, una proveniente dal padre e l’altra dalla madre, una specifica variante può presentarsi su una sola o su entrambe le copie: se è presente in entrambi i cromosomi si indica come variante omozigote mentre se si presenta in un solo cromosoma si chiama variante eterozigote. In molti casi è sufficiente una variante eterozigote per modificare la funzionalità di un gene anche se la maggior parte degli effetti si manifestano quando si riscontra una variante omozigote. Lo Screening Neonatale di Sorgente non sostituisce le visite mediche di prevenzione per il vostro bambino ma fornisce al medico e al pediatra un ulteriore strumento di analisi. Nelle pagine seguenti troverete: • Una sezione iniziale riassuntiva con i risultati delle analisi e i primi accorgimenti da adottare; • Informazioni, risultati delle analisi e consigli specifici per ciascuna delle 5 aree analizzate. 1 RIASSUNTO DEI RISULTATI DEI TEST Sordità indotta da farmaci Intolleranza al lattosio (incapacità di digerire lo zucchero del latte). Celiachia (intolleranza al glutine) Emocromatosi tipo 1 (malattia da accumulo di ferro). Carenza di AAT (carenza di Alfa-1 Antitripsina) Rischio estremamente basso Rischio aumentato Rischio molto alto (DQ2.5/DQ2.5). Rischio estremamente basso Rischio molto alto. 2 SORDITÀ INDOTTA DA FARMACI Introduzione La sordità indotta da farmaci è legata alla tossicità degli antibiotici aminoglicosidici: Streptomicina, Kanamicina, Neomicina, Amikacina, Gentamicina, Netilmicina, Tobramicina, Sisomicina etc. L’assunzione di questi antibiotici può provocare gravi danni all’udito (ototossicità) in bambini geneticamente predisposti. Gli antibiotici aminoglicosidici, somministrati principalmente per combattere alcuni tipi di infezioni anche in epoca neonatale, bloccano la sintesi delle proteine batteriche con conseguente morte dei microrganismi. In presenza di particolari mutazioni nel gene MTRNR1, codificante per l’RNA ribosomale 12S, questi antibiotici possono danneggiare anche il macchinario umano di sintesi proteica. Poiché gli aminoglicosidi si accumulano soprattutto nelle cellule sensoriali dell’orecchio interno, possono provocarne la distruzione e causare, anche con un singolo dosaggio normale, gravi danni all’udito e nei casi più gravi sordità bilaterale irreversibile. La mutazione A1555G in MTRNR1 è la causa principale di sordità indotta da antibiotici aminoglicosidici. Il gene non si trova sui cromosomi ma è contenuto nel DNA dei mitocondri, piccoli organuli presenti a centinaia in ogni cellula. La mutazione è relativamente frequente ed è solitamente riscontrata in tutti i mitocondri di una cellula (omoplasia). I bambini che presentano la mutazione A1555G non devono essere curati con antibiotici aminoglicosidici: il medico può prescrivere antibiotici alternativi non appartenenti alla famiglia degli aminoglicosidi. Metodo analitico Analisi della variazione A1555G del gene mitocondriale MTRNR1 mediante il sistema di amplificazione competitiva allele-specifica (KASP). Risultati del test DNA mitocondriale, Gene MTRNR1 Pos. m.1555 A>G assenza della mutazione A1555G Spiegazione dei risultati del test Rischio estremamente basso. Cosa fare L’analisi genetica è risultata negativa per la mutazione A1555G del gene MTRNR1; il vostro bambino ha un rischio molto basso di sordità indotta da farmaci che non deve costituire motivo di preoccupazione significativa per la coppia. Un trattamento con antibiotici aminoglicosidici può verosimilmente essere preso in considerazione.. 3 Condividete i risultati delle analisi con medico curante e pediatra. Se lo desiderate, Sorgente può aiutarvi a mettervi in contatto con uno specialista in grado di rispondere ad ogni vostra domanda e darvi le giuste indicazioni. 4 INTOLLERANZA AL LATTOSIO Introduzione Il lattosio lo zucchero contenuto nel latte e nei suoi derivati, deve essere separato in glucosio e galattosio dall’enzima lattasi presente sui villi dell’intestino tenue per poter essere digerito dall’organismo. Se la lattasi non compie la sua funzione, il lattosio finisce nell’intestino crasso con conseguente richiamo di acqua e fermentazione da parte dei batteri intestinali i quali producono gas e acidi organici. I sintomi più frequenti sono: diarrea, gonfiore, flatulenza, coliche gastriche e manifestazioni cutanee. L’intolleranza al lattosio viene definita primaria quando è geneticamente determinata: la forma congenita, cioè presente alla nascita, è piuttosto rara mentre la forma ad insorgenza tardiva (ipolactasia dell’adulto) è molto comune; l’intolleranza al lattosio secondaria o acquisita è dovuta, invece, ad un deficit di lattasi che si manifesta in conseguenza di altre patologie gastrointestinali o si verifica temporaneamente a seguito di infezioni intestinali. La maggior parte della popolazione mondiale non riesce ad assorbire completamente il lattosio dopo l’età dell’allattamento. In Italia soffre di intolleranza al lattosio più di 1 persona su 2. La forma più comune di intolleranza al lattosio è dovuta ad un deficit progressivo di lattasi ed è associata alla variante -13910C>T, a monte del gene LCT, che influenza la quantità/attività dell’enzima prodotto. I bambini con la forma ereditaria, che generalmente presentano un assetto genetico C/C in posizione -13910, producono inizialmente una quantità sufficiente di lattasi e possono pertanto essere allattati normalmente al seno o con latte artificiale. Tuttavia, l’attività enzimatica diminuisce progressivamente dopo lo svezzamento fino a ridursi nell’adulto ad un decimo del suo valore, con soglie di sensibilità al lattosio che variano da soggetto a soggetto. Per questo motivo, in presenza di sintomi clinici (diarrea, frequenti mal di pancia, flatulenza), si dovrebbe seguire una dieta a ridotto contenuto di lattosio. Sebbene non curabile, gli effetti possono essere ridotti con un’alimentazione povera di latte e derivati. In presenza di un’intolleranza al lattosio è possibile comunque assumere e digerire, nella maggior parte dei casi e senza problemi, modiche quantità di lattosio (6-12 grammi al giorno). Metodo analitico Analisi delle varianti -13910T>C e -22018A>G a monte del gene LCT mediante il sistema di amplificazione competitiva allele-specifica (KASP). Risultati del test Cromosoma 2q21, Gene LCT Pos. -13910 C>T (rs4988235) C/C Spiegazione dei risultati del test Rischio aumentato. 5 Cosa fare Il test ha rilevato un assetto genetico che determina un deficit progressivo di lattasi. Nella maggior parte dei casi il bambino può essere allattato normalmente ma in seguito dovrà seguire una dieta povera di lattosio. Poiché il latte e i suoi derivati contengono anche grandi quantità di calcio, è consigliabile una integrazione di questo nutriente per un corretto sviluppo osseo. Vi preghiamo di condividere il referto con il vostro pediatra per ricevere ulteriore assistenza. Se lo desiderate, Sorgente può aiutarvi a mettervi in contatto con uno specialista in grado di rispondere ad ogni vostra domanda e darvi le giuste indicazioni. 6 CELIACHIA Il glutine è una proteina complessa presente nella pula di molti cereali, come frumento, orzo, farro, avena, segale e kamut. La celiachia è un’intolleranza permanente al glutine che si manifesta in individui con un determinato assetto genetico. Sempre più persone ne sono affette: molti studi hanno dimostrato che negli ultimi cinquant’anni i casi di malattia sono aumentati di circa 4 volte. Secondo alcune stime, l’1% degli europei è celiaco anche se la patologia rimane in larga misura ancora sotto-diagnosticata: in Italia circa 600.000 persone sarebbero intolleranti al glutine ma le diagnosi accertate sono solo 100.000 (fonte AIC). La frequenza della malattia aumenta tra i genitori e i fratelli di un celiaco, raggiungendo valori del 6-12%. In presenza di un’intolleranza al glutine si ha una risposta eccessiva del sistema immunitario e di conseguenza un’infiammazione cronica dell’intestino tenue con appiattimento della mucosa e accorciamento dei villi che contengono gli enzimi necessari per l’assorbimento delle sostanze nutritive. Nei bambini, mal di pancia, diarrea, vomito, inappetenza e scarso accrescimento sono sintomi frequenti che possono manifestarsi poco dopo la prima nutrizione con alimenti contenenti glutine (per es. farine lattee). Nella forma ad esordio precoce, i sintomi della malattia compaiono in un’età compresa tra 6 mesi e 2 anni: il bambino celiaco appare spesso pallido, sofferente o irrequieto. Vari studi hanno evidenziato che il nutrimento del neonato nel primo anno di vita può influenzare il rischio di sviluppare celiachia, diabete di tipo 1 e allergia al grano. L’ESPGHAN (Società Europea per la Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione in Pediatria) raccomanda di allattare al seno almeno fino al sesto mese del bambino e di introdurre alimenti contenenti glutine in modo graduale quando ancora il neonato è nutrito con latte e, comunque, non prima dei 4 mesi né dopo i 7 mesi di vita. La diagnosi precoce della celiachia è di estrema importanza perché, al momento, l’unico modo per gestire la malattia è una dieta priva di glutine che deve essere seguita per tutta la vita. La principale predisposizione genetica alla malattia celiaca è rappresentata dai geni di classe II del sistema HLA sul cromosoma 6. La maggior parte dei soggetti celiaci presenta le molecole DQ2 codificate dagli alleli HLA-DQA1*05 e HLA-DQB1*02 che possono essere ereditati insieme sullo stesso cromosoma (aplotipo1 DQ2.5) o separatamente sui due cromosomi 6 (aplotipi DQ2.2/DQ7). Quasi tutti i pazienti DQ2-negativi, esprimono le molecole DQ8 codificate dagli alleli HLA-DQA1*03 e HLA-DQB1*03:02 (aplotipo DQ8); la malattia si sviluppa, sebbene meno frequentemente, anche in individui che presentano il cosiddetto “mezzo dimero DQ2” (aplotipo DQ2.2); molto raramente si riscontra in soggetti positivi per DQ7 o che non portano nessuna delle molecole sopra-elencate. Il test HLA per la celiachia è importante per discriminare soggetti geneticamente suscettibili o nonsuscettibili alla malattia, soprattutto in particolari gruppi a rischio quali: parenti di primo grado 1 Aplotipo: combinazione di particolari varianti dei geni HLA-DQA1 e HLA-DQB1 sullo stesso cromosoma. 7 (genitori e fratelli/sorelle) di un celiaco e individui con altre patologie (diabete, tiroidite, deficit di IgA, sindrome di Down, Turner o Williams). Metodo analitico Definizione degli aplotipi HLA-DQA1-HLA-DQB1 mediante l’analisi di varianti geniche strettamente associate (Tag-SNP) utilizzando il sistema di amplificazione competitiva allele-specifica (KASP). Risultati del test Aplotipo HLA-DQA1 - HLA-DQB1 DQ2.5 (*05:01 - *02:02) DQ8 (*03:01 - *03:02) presente in omozigosi rs2395182 rs7775228 rs4713586 DQ2.2 (*02:01 - *02:02) Assente rs4639334 DQ7 (*05:05 - *03:01) Assente Cromosoma 6p21.3 Tag-SNP rs2187668 rs7454108 Risultato Assente Spiegazione dei risultati del test Rischio molto alto (DQ2.5/DQ2.5). Cosa fare Il test genetico ha rilevato la presenza di due copie dell’aplotipo DQ2.5 che portano alla formazione delle molecole DQ2 frequentemente associate alla celiachia. È importante sottolineare che questo risultato indica soltanto che esiste una predisposizione genetica alla malattia e non implica un sicuro sviluppo dell’intolleranza al glutine: il 30% della popolazione generale porta, infatti, le molecole DQ2/DQ8 di rischio senza essere celiaco. Il vostro bambino potrà verosimilmente assumere alimenti contenenti glutine in assenza di una diagnosi accertata. Si suggerisce, comunque, di eseguire controlli sierologici specifici ogni 1-2 anni. Condividete i risultati delle analisi con medico curante, pediatra, gastroenterologo o genetista per ricevere ulteriore assistenza. Se lo desiderate, Sorgente può aiutarvi a mettervi in contatto con uno specialista in grado di rispondere ad ogni vostra domanda e darvi le giuste indicazioni. 8 EMOCROMATOSI TIPO 1 Introduzione L’emocromatosi tipo 1 è la malattia da accumulo di ferro più diffusa: ne soffre 1 persona su 300–400 tra gli individui di origine europea. L’emocromatosi è provocata da un aumentato riassorbimento di ferro sierico nel tratto superiore dell’intestino tenue. Poiché il corpo non ha la possibilità di espellere il ferro assorbito in eccesso, questo si accumula in determinati organi (pancreas, fegato, cuore) danneggiandoli. L’emocromatosi tipo 1 è causata da alterazioni nel gene HFE, localizzato sul cromosoma 6 e codificante per una proteina importante nella regolazione dell’assorbimento del ferro. Le mutazioni più frequentemente riscontrate sono C282Y, H63D e S65C. La maggior parte degli affetti presenta la mutazione C282Y in entrambe le copie del gene HFE (omozigoti C282Y/C282Y); alcuni pazienti portano su un cromosoma la variante C282Y e sull’altro la mutazione H63D (eterozigoti composti C282Y/H63D) o hanno ereditato da entrambi i genitori la mutazione H63D (omozigoti H63D/H63D). S65C è una variante più rara che causa emocromatosi se presente in associazione con altre mutazioni nel gene HFE, solitamente C282Y (eterozigoti composti C282Y/S65C). L’emocromatosi si manifesta raramente prima dei 30 anni ed è caratterizzata da una estrema eterogeneità del quadro clinico probabilmente causa l’interazione di altri fattori genetici e/o ambientali. Generalmente può manifestarsi con dolori articolari, stanchezza, pigmentazioni cutanee e disturbi ormonali; negli stadi successivi possono manifestarsi cirrosi epatica, insufficienza cardiaca, diabete mellito, artropatie, tumore al fegato. Una diagnosi precoce e l’avvio di una terapia appropriata prevengono lo sviluppo di complicanze e conferiscono al paziente aspettative di vita assolutamente normali. Metodo analitico Analisi delle mutazioni C282Y, H63D e S65C nel gene HFE mediante il sistema di amplificazione competitiva allele-specifica (KASP). Risultati del test Cromosoma 6p21.3, Gene HFE, Esone 4 C282Y pos. 845 G>A (rs1800562) G/G Cromosoma 6p21.3, Gene HFE, Esone 2 H63D pos. 187 C>G (rs1799945) C/C S65C pos. 193 A>T (rs1800730) A/A 9 Spiegazione dei risultati del test Rischio estremamente basso. Cosa fare L’analisi genetica è risultata negativa per le mutazioni C282Y, H63D e S65C del gene HFE; il vostro bambino ha un rischio residuo molto basso di emocromatosi tipo 1 che non deve costituire motivo di preoccupazione significativa per la coppia. Non sono necessari particolari accorgimenti nella dieta o misure preventive. Condividete i risultati delle analisi con medico curante e pediatra. Se lo desiderate, Sorgente può aiutarvi a mettervi in contatto con uno specialista in grado di rispondere ad ogni vostra domanda e darvi le giuste indicazioni. 10 Carenza di AAT (carenza di Alfa-1 Antitripsina) Introduzione L’Alfa-1 Antitripsina (AAT) è una proteina prodotta dal fegato e rilasciata nel circolo sanguigno con il compito di bloccare particolari enzimi del sistema immunitario soprattutto a livello polmonare. A causa di un determinato assetto genetico, si può avere una carenza di AAT nel siero e quindi un’iperattività delle elastasi rilasciate dai globuli bianchi con gravi danni a carico dei polmoni e del fegato: piccoli focolai di infiammazione, provocati per esempio da normali infezioni, possono causare ingenti danni ai tessuti. Circa 1 neonato su 2.500 presenta la forma più grave della malattia nell’Europa Occidentale. Gli affetti hanno valori molto bassi di AAT a causa di mutazioni nel gene SERPINA1: le più comuni sono chiamate S e Z mentre le “nulle” sono molto rare. La sequenza normale del gene è indicata con M. La maggior parte degli affetti presenta la variante Z in entrambe le copie del gene (omozigoti Z/Z); alcuni pazienti portano la forma S su un cromosoma e Z sull’altro (eterozigoti composti SZ). Il 10% dei neonati con carenza di AAT sviluppa sin dai primi mesi di vita un’epatite; altri bambini possono presentare sintomi causati dall’ittero neonatale (ittero prolungato) o può comparire cirrosi epatica giovanili giovanile; le manifestazioni a livello polmonare sono più comuni in età adulta: comprendono essenzialmente enfisema polmonare e malattia ostruttiva polmonare cronica con conseguente difficoltà respiratorie. La malattia può comportare gravi danni ai polmoni e al fegato se la diagnosi viene effettuata tardivamente. Per i bambini con una carenza congenita di AAT è quindi decisiva una diagnosi quanto più precoce possibile. In caso malattia polmonare, la somministrazione farmacologica di AAT è essenziale per compensarne la carenza. Ha, inoltre, enorme importanza far respirare al bambino aria pulita evitando il fumo di sigaretta e l’esposizione a sostanze irritanti. Come profilassi si dovrebbero eseguire vaccinazioni contro l’influenza, la polmonite e l’epatite A e B. È inoltre necessario sottoporsi a regolari visite mediche di controllo del distretto polmonare ed epatico (test di funzionalità respiratoria, radiografia toracica, valutazione degli indici ematochimici di funzionalità epatica, monitoraggio epatico ecografico). Un bambino affetto da carenza di AAT può condurre una vita del tutto normale rispettando le opportune misure di profilassi e visite di controllo. Metodo analitico Analisi delle varianti S e Z nel gene SERPINA1 mediante il sistema di amplificazione competitiva allele-specifica (KASP). 11 Risultati del test Cromosoma 14q32.1, Gene SERPINA1, Esone 3 variante S pos. 791 A>T (rs17580) A/A Cromosoma 14q32.1, Gene SERPINA1, Esone 5 variante Z pos. 1024 G>A (rs28929474) A/A Spiegazione dei risultati del test Rischio molto alto. Cosa fare L’analisi genetica ha rilevato la presenza della mutazione Z su entrambe le copie del gene SERPINA1 (omozigote Z/Z): questo assetto genetico è solitamente associato allo sviluppo di AAT. È importante valutare i livelli plasmatici di Alfa1-Antitripsina del vostro bambino. Si consiglia di seguire le opportune misure preventive. Vi preghiamo di condividere il referto con il vostro pediatra per ricevere ulteriore assistenza. Se lo desiderate, Sorgente può aiutarvi a mettervi in contatto con uno specialista in grado di rispondere ad ogni vostra domanda e darvi le giuste indicazioni. 12 Bibliografia essenziale Sordità indotta da farmaci Ballana E, Govea N, de Cid R, Garcia C, Arribas C, Rosell J, Estivill X. Detection of unrecognized lowlevel mtDNA heteroplasmy may explain the variable phenotypic expressivity of apparently homoplasmic mtDNA mutations. Hum Mutat. 2008 Feb;29(2):248-57. de Moraes VC, Alexandrino F, Andrade PB, Câmara MF, Sartorato EL. Study of modifiers factors associated to mitochondrial mutations in individuals with hearing impairment. Biochem Biophys Res Commun. 2009 Apr 3;381(2):210-3. Kokotas H, Petersen MB, Willems PJ. Mitochondrial deafness. Clin Genet 2007: 71: 379–391. Nivoloni Kde A, da Silva-Costa SM, Pomílio MC, Pereira T, Lopes Kde C, de Moraes VC, Alexandrino F, de Oliveira CA, Sartorato EL. Newborn hearing screening and genetic testing in 8974 Brazilian neonates. 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