I medicinali equivalenti

I medicinali equivalenti
L Cordella, N Realdon, F Schievenin e la Redazione di Dialogo sui Farmaci
novembre 2011 www.dialogosuifarmaci.it
I medicinali equivalenti
I medicinali equivalenti
L Cordella, N Realdon, F Schievenin e la Redazione di Dialogo sui Farmaci
Premessa …………………………………………………..……………………….………. 2
Il mercato dei medicinali
equivalenti in Italia e in Europa ……………………………………….…………….….. 3
La qualità dei farmaci equivalenti………………………………………….……….…… 4
La bioequivalenza ………………………………………………………..…………..……... 4
Controlli di qualità……………………………………………………………..……………... 5
Materie prime……………………………………………………………………..…………... 5
Prodotti finiti………………….……………………………………………..…………….…... 6
Controlli post marketing ……………………………………………………..………...……. 7
La lista di trasparenza……………………………………………………………….…….. 7
L’utilizzo degli equivalenti ……………...………………………….………………...……… 7
Limiti all’utilizzo dei medicinali equivalenti………………….……………..………….. 8
La sostituibilità…………………………………………………….……………...………….. 8
Il Decreto extrasconti ………………………………………………………..……………… 9
Le indicazioni terapeutiche …………………………………………………....…….….…. 10
Alcune strategie limitanti l’uso dei generici ………………………...……………………. 11
Come incentivare l’impiego dei medicinali generici ………………………...………...… 11
La strategia americana : l’Orange Book …………………...…………………………….. 12
I medicinali biosimilari…………………………………………………………...……….. 12
Bibliografia …………...………………………………………………….……………..….. 14
Realizzato il 14 novembre 2011 da Dialogo sui Farmaci, www.dialogosuifarmaci.it
1/16
I medicinali equivalenti
2/16
3/16
I medicinali equivalenti
I medicinali equivalenti
box 1
Premessa
Glossario
I medicinali generici (o equivalenti) sono stati
introdotti in Italia con la Legge Finanziaria del
1
1996 ; in seguito, la Legge 425/1996 ha ampliato e
rielaborato il concetto di ‘generico’ pervenendo alla
definizione: “medicinale a base di uno o più principi
attivi, prodotti industrialmente, non protetti da
brevetto o dal certificato protettivo complementare
identificati
dalla
denominazione
comune
internazionale (DCI) del principio attivo o, in
mancanza di questa, dalla denominazione
scientifica del medicinale, seguita dal nome del
titolare
dell'autorizzazione
all'immissione
in
commercio, che siano bioequivalenti rispetto a una
specialità medicinale già autorizzata con la stessa
composizione quali-quantitativa in principi attivi, la
stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni
2
terapeutiche” .
La rimborsabilità dei medicinali equivalenti da parte
del SSN sulla base di un prezzo di riferimento
(come prezzo massimo di rimborso)è stata sancita
dalla Legge Finanziaria del 2001 nella quale viene
definito che “i medicinali non coperti da brevetto
aventi uguale composizione in principi attivi,
nonché
forma
farmaceutica,
via
di
somministrazione, modalità di rilascio, numero di
unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono
rimborsati al farmacista dal Servizio Sanitario
Nazionale fino a concorrenza del prezzo medio
ponderato dei medicinali aventi prezzo non
superiore a quello massimo attribuibile al generico
3
secondo la legislazione vigente” .
Successivamente, la Legge 405/2001 ha ridefinito
il prezzo di riferimento sottolineando che “i
medicinali non coperti da brevetto […] sono
rimborsati al farmacista dal Servizio Sanitario
Nazionale fino alla concorrenza del prezzo più
basso del corrispondente medicinale generico
disponibile nel normale ciclo distributivo regionale,
sulla base di apposite direttive definite dalla
4
Regione” .
Tale legge è stata poi modificata dalla Legge
178/2002 che ha esteso a tutti i farmaci non coperti
da brevetto, sia di marca che non, il prezzo di
5
riferimento a quello più basso . Da allora l’AIFA
pubblica mensilmente la lista di trasparenza
Medicinale originatore: medicinale al quale si fa
riferimento per lo sviluppo di un medicinale
generico; in linea di principio (ma non
necessariamente), quello che per primo ha ottenuto
il brevetto. È caratterizzato da un nome di fantasia
appartenente quindi ai medicinali anche definiti
come branded.
Medicinale generico: medicinale identificato dalla
denominazione comune internazionale (DCI) del
principio attivo seguita dal nome del titolare
dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio
(AIC) bioequivalente a un medicinale già
autorizzato con la stessa composizione qualiquantitativa in principi attivi, la stessa forma
farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.
Sono anche definiti puri o unbranded.
Medicinale equivalente: è un medicinale non più
coperto da brevetto o da certificato protettivo
supplementare
(SPC)
(off-patent),
indipendentemente dal fatto che sia originatore,
copia autorizzata ante 1996 o generico. Tra questi
si trovano sia medicinali branded che unbranded.
Equivalenza
farmaceutica:
due
prodotti
medicinali sono farmaceuticamente equivalenti se
contengono la stessa quantità dello stesso principio
attivo nel medesimo dosaggio. Due equivalenti
farmaceutici non sono necessariamente equivalenti
dal punto di vista terapeutico.
Equivalenza terapeutica: un prodotto medicinale
è terapeuticamente equivalente ad un altro se
contiene lo stesso principio attivo e mostra la
stessa efficacia e sicurezza d’impiego di quel
prodotto, la cui efficacia e sicurezza sono già state
dimostrate.
Biodisponibilità: con tale termine si intende
l’entità e la velocità con le quali il principio attivo è
rilasciato da una forma farmaceutica ed è reso
disponibile nella circolazione sistemica.
Bioequivalenza:
è
l’equivalenza
della
biodisponibilità del principio attivo da due
formulazioni.
4/16
I medicinali equivalenti
aggiornata dei medicinali inseriti nell'elenco dei
farmaci equivalenti con i relativi prezzi di
riferimento.
Il Decreto Legislativo n. 219/06 stabilisce la
definizione più recente di medicinale equivalente:
“medicinale che ha la stessa composizione
qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la
stessa forma farmaceutica del medicinale di
riferimento nonché una bioequivalenza con il
medicinale di riferimento dimostrata da studi
appropriati di biodisponibilità. I vari sali, esteri,
eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o
derivati di una sostanza attiva sono considerati la
stessa sostanza attiva se non presentano, in base
alle informazioni supplementari fornite dal
richiedente, differenze significative, né delle
proprietà relative alla sicurezza, né di quelle
6
relative all’efficacia” .
Infine, la Legge 122/2010 ha stabilito che a partire
dal 2011, il prezzo massimo di rimborso (prezzo di
riferimento) per confezione (a parità di principio
attivo, dosaggio, forma farmaceutica, modalità di
rilascio e unità posologiche) verrà ristabilito
dall’AIFA in seguito ad una ricognizione dei prezzi
vigenti nei Paesi dell’Unione Europea allo scopo di
realizzare un risparmio di spesa non inferiore a 600
milioni di € annui che restano nelle disponibilità
regionali.
La dispensazione, da parte dei farmacisti, di
medicinali aventi le medesime caratteristiche e
prezzo di vendita al pubblico più alto di quello di
rimborso è possibile previa corresponsione da
parte dell'assistito della differenza tra il prezzo di
7
vendita e quello di rimborso .
Sulla base di questa definizione i medicinali
equivalenti sono rappresentati sia da farmaci che
hanno perso il brevetto, caratterizzati da un nome
di fantasia (branded), che da farmaci generici puri
identificati
dalla
denominazione
comune
internazionale (DCI) del principio attivo seguita dal
nome del titolare dell’AIC (unbranded) (box 1).
I medicinali generici sono farmaci sicuri e
efficaci, disponibili ad un prezzo dal 20 all’80%
inferiore rispetto a quello dei farmaci
originatori. Con l’introduzione del prezzo di
riferimento, le aziende produttrici dei farmaci
originatori sono state indotte a diminuirne il prezzo,
generando
complessivamente
risparmi
che
possono essere investiti sui farmaci innovativi e
8
contribuendo alla sostenibilità dei Sistemi Sanitari .
Il mercato dei
medicinali equivalenti
in Italia e in Europa
Il mercato dei medicinali equivalenti non ha lo
stesso grado di sviluppo nei vari Paesi europei e
ciò è dovuto alle diverse politiche adottate.
Per incentivare l’impiego dei medicinali equivalenti
sono necessarie misure che incidano sull’offerta
(prezzo, rimborsabilità) e sulla domanda (incentivi
diretti o indiretti a prescrittori, farmacisti e pazienti),
9
tra loro coerenti e in forte sinergia .
In Italia la percentuale di utilizzo dei medicinali
equivalenti rispetto al totale della spesa
farmaceutica è inferiore rispetto ad altri Paesi
caratterizzati da un mercato degli equivalenti più
“maturo”, come ad esempio gli USA dove questi
farmaci stanno per raggiungere l’80% in volumi e il
10
20% della spesa generata .
Negli ultimi anni l’utilizzo dei generici in Italia è in
progressivo
aumento:
nel
2009
hanno
rappresentato circa il 28% della spesa ed il 47%
a
dei volumi DDD (grafico 1).
grafico 1
L’utilizzo dei farmaci equivalenti in Italia
Equivalenti
Coperti da brevetto
100%
90%
80%
70%
60%
80,4%
72,9%
72,2%
69,6%
27,1%
27,8%
30,4%
2008
2009
2010
50%
40%
30%
20%
10%
19,6%
0%
2007
a
DDD (Defined Daily Dose – Dose Definita
Giornaliera): dose di mantenimento per giorno di
terapia,
in
soggetti
adulti,
relativamente
all’indicazione terapeutica principale della sostanza
(si tratta di una unità standard e non della dose
13
raccomandata per il singolo paziente) .
5/16
I medicinali equivalenti
La distribuzione tra branded e unbranded
all’interno dei farmaci off-patent è però fortemente
spostata verso i branded che nel 2010 hanno
11-13
rappresentato il 72% (grafico 2)
.
Il grafico 3 mostra l’andamento dei consumi in
termini di DDD/1.000 abitanti/die e di spesa degli
inibitori di pompa (PPI) dal 2006 al 2010. Tale
classe terapeutica, nella quale ad oggi tre principi
attivi sono disponibili come generici (lansoprazolo,
omeprazolo e pantoprazolo), ha mostrato un
incremento delle DDD/1.000 abitanti/die del
72,19% ed una riduzione del 14,27% per quanto
riguarda la spesa, resa possibile dai farmaci a
11-13
brevetto scaduto
.
grafico 2
Distribuzione branded/unbranded
Branded
Unbranded
100%
90%
24,5%
23,6%
25,5%
27,6%
75,5%
76,4%
74,5%
72,4%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
2007
2008
2009
2010
grafico 3
60
2.000
55
1.800
50
1.600
45
1.400
40
1.200
35
1.000
30
800
25
20
600
DDD/1.000 abitanti/die
15
400
Spes a (m ln di €)
10
200
2006
2007
2008
2009
2010
spesa (mln di €)
DDD/1.000 abitanti/die
DDD/1.000 abitanti/die e spesa dei PPI
La qualità
dei farmaci
equivalenti
La bioequivalenza
La bioequivalenza fra generico (Test) e originatore
(Riferimento) viene valutata attraverso studi di
bioequivalenza che hanno l’obiettivo di dimostrare
che le differenze di biodisponibilità, osservabili
sperimentalmente tra due prodotti essenzialmente
simili, non siano maggiori o minori di un intervallo
prestabilito ritenuto compatibile con l’equivalenza
terapeutica.
Gli studi di bioequivalenza sono studi clinici
randomizzati e controllati (RCT), generalmente
cross-over in dose singola. Con tale disegno
sperimentale i soggetti, che rappresentano un
campione casuale della popolazione di interesse,
ricevono le due formulazioni in periodi successivi.
Il farmaco viene somministrato ad un minimo di 12
volontari sani di età compresa tra i 18 e i 55 anni;
nel caso in cui i rischi per i volontari sani siano
elevati, gli studi vengono condotti sui pazienti.
Si effettuano prelievi ematici successivi per
determinare i parametri farmacocinetici:
• Cmax (concentrazione plasmatica massima);
• Tmax (tempo al quale si raggiunge la Cmax);
• AUC (area sotto la curva che rappresenta
l’andamento della concentrazione plasmatica
nel tempo, proporzionale alla quantità di
farmaco assorbita). Si stabilisce che gli
intervalli di confidenza del 90% (IC 90%) dei
quozienti della media delle AUC e delle Cmax
del riferimento e del generico rientrino nel limite
prefissato del +/-20%, che equivale ad un limite
da 0,8 a 1,25 in scala logaritmica. L’intervallo
0,80 – 1,25 esprime la variabilità della risposta
farmacocinetica che è caratteristica intrinseca
del farmaco, normalmente simile tra Test e
14
Riferimento .
Due farmaci con biodisponibilità simile generano
due curve concentrazione/tempo simili a quelle
della figura 1a.
Il valore del quoziente di Cmax e AUC in questo
caso è prossimo a 1 e l’intervallo di confidenza è
stretto perché c’è poca variabilità nelle misure,
infatti è compreso tra i limiti 0,8 -1,25 (figura 1b).
6/16
I medicinali equivalenti
La figura 2 riporta invece due esempi di non
15
accettabilità dello studio di bioequivalenza .
figura 1a
Bioequivalenza: curve
concentrazione/tempo15
conc plasmatica
Farmaco generico
Cmax =662 ng/ml
A UC =3030 ng*h/ml
Farmaco di riferimento
Cmax =660 ng/ml
A UC =3000 ng*h/ml
tempo
figura 1b
Bioequivalenza dimostrata
0,99
0,8
1
1,25
figura 2
Due esempi di farmaci la cui bioequivalenza
non è dimostrata15
Per alcuni farmaci con indice terapeutico ristretto
(come digossina, litio, fenitoina, teofillina, warfarin,
levotiroxina, ciclosporina, amiodarone) esiste il
rischio di una differenza clinicamente rilevante di
efficacia e sicurezza anche quando gli intervalli di
confidenza
dei
rapporti
dei
parametri
farmacocinetici sono compresi tra 0,80 e 1,25.
Per questi farmaci l’intervallo di confidenza da
rispettare per definire la bioequivalenza è più
ristretto (0,90-1,11). Per altri medicinali invece
(come propafenone e verapamil), caratterizzati da
una variabilità intra-individuale superiore al 30% in
termini di parametri farmacocinetici, l’intervallo
considerato è più allargato (0,75-1,33 o anche
14,16,17
.
0,70-1,43)
Il richiedente dell’AIC di un medicinale generico
può non presentare studi di biodisponibilità se è in
grado di provare che il medicinale generico
soddisfa i criteri definiti nelle appropriate linee
16
guida (tabella 1) .
In definitiva, l’esenzione dall’obbligo degli studi di
bioequivalenza in vivo è possibile se l’equivalenza
del comportamento in vivo può essere giustificata
da soddisfacenti dati in vitro. Il Sistema di
Classificazione Biofarmaceutico (BCS) consente di
stabilire la bioequivalenza di composti altamente
solubili e permeabili classificandoli in base alla loro
solubilità e permeabilità, senza la necessità di studi
in vivo. Sono esentate dagli studi di
bioequivalenza: :
•
i principi attivi molto solubili, il cui
assorbimento nell’uomo è noto, e con range
terapeutico non critico;
•
le forme farmaceutiche solide a rilascio
immediato che sono equivalenti farmaceutici,
indicate per la somministrazione orale e con
16
azione sistemica ;
Controlli di qualità
La qualità dei medicinali equivalenti viene
assicurata attraverso una serie di controlli che si
estende dalla fase pre-marketing (ispezioni ai siti
di produzione, verifica della documentazione a
sostegno della domanda di AIC, ispezioni di buona
pratica clinica presso i centri di sperimentazione
clinica)
alla
fase
post-marketing
(farmacovigilanza, programma annuale di controllo
18
condotto dall’AIFA e dal ISS) .
Materie prime
Nel 2003 l’AIFA ha istituito l’Unità Ispezioni
Materie Prime con lo scopo di controllare le
aziende produttrici di principi attivi. Da un punto di
vista ispettivo i controlli effettuati sulle materie
prime per produzioni coperte da brevetto e a
brevetto scaduto sono gli stessi.
7/16
I medicinali equivalenti
Gli aspetti valutati in sede ispettiva sono: il rispetto
delle specifiche approvate in sede di AIC; l’assenza
di fonti di contaminazione; l’effettuazione degli
idonei controlli analitici sui materiali di partenza; la
valutazione delle modalità di esecuzione delle
operazioni di produzione, l’idoneità di locali e
attrezzature; il sistema di assicurazione della
qualità messo in atto dall’azienda.
Il ruolo degli ispettori AIFA è quello di evidenziare
carenze strutturali/impiantistiche, documentali e di
qualità, al fine di tutelare la salute pubblica. Le
aziende sono quindi chiamate ad ottemperare alla
risoluzione delle “non conformità” evidenziate,
sanandole.
Secondo dati AIFA del 2008, in Italia le aziende, ,
che producono materie prime sono 142. I maggiori
produttori di materie prime sono la Cina (30%;
crescita annua 20%), l’Italia (19%; crescita annua
2%), l’India (13%; crescita annua 18%) e la
Spagna (7,4%). Vista l’alta percentuale di principi
attivi prodotti da Paesi emergenti che vengono
importati sul territorio italiano, l’AIFA ha iniziato ad
19
ispezionare anche tali produttori .
Prodotti finiti
La verifica ispettiva sul prodotto finito consiste nella
valutazione sul luogo della conformità ai principi
delle Norme di Buona Fabbricazione (Good
Manufacturing Practice – GMP) vigenti nell’Unione
Europea che costituiscono quella parte della
assicurazione della qualità che assicura che i
prodotti siano fabbricati e controllati in modo da
soddisfare gli standard di qualità appropriati all’uso
cui sono destinati, risultino conformi alle
prescrizioni
dell’autorizzazione
alla
commercializzazione e non espongano i pazienti a
rischi derivanti da prodotti di qualità, sicurezza ed
efficacia inadeguate. Il sistema di qualità deve
essere in grado di assicurare la riproducibilità del
prodotto e del processo, non solo nella routine ma
anche in situazioni di emergenza. Una criticità del
processo ispettivo è rappresentata dalla crescente
complessità dei processi di produzione che
richiede diverse tipologie di verifica ispettiva e una
continua formazione degli ispettori. Le tipologie di
ispezione sono 3: ispezione generale che
riguarda tutti gli aspetti della GMP (viene effettuata
prima dell’autorizzazione dell’officina di produzione
e
periodicamente
come
conferma
dell’autorizzazione);
re-ispezioni
volte
a
controllare le azioni correttive richieste durante
un’ispezione precedente; ispezioni mirate a un
20
prodotto o relative a un processo .
14,16
tabella 1
Quando è necessario uno studio di
bioequivalenza?
SI
Differenti
sali/esteri/eteri/isomeri/associazioni di
isomeri/complessi o derivati di una sostanza
attiva
Combinazioni fisse
Formulazioni a rilascio modificato
NO
Formulazioni orali a rilascio immediato di
farmaci ad azione sistemica (cpr/cps/os sosp)
Eccetto sostanze poco solubili, sostanze con
intervallo terapeutico critico, formulazioni
sublinguali, buccali, orodispersibili o a rilascio
modificato
Formulazioni non orali e non parenterali a
rilascio immediato di farmaci ad azione
sistemica (es. formulazioni rettali)
Per soluzioni contenenti la stessa concentrazione
di principio attivo del medicinale di riferimento e
la stessa composizione quali-quantitativa in
termini di eccipienti
Soluzioni orali
Per soluzioni acquose, contenenti la stessa
concentrazione di principio attivo del medicinale
di riferimento ed eccipienti che non influenzano
il transito GI, l’assorbimento, la solubilità, o la
stabilità in vivo del principio attivo
Soluzioni parenterali
Per soluzioni acquose da somministrare ev
contenenti lo stesso principio attivo del
medicinale di riferimento e con eccipienti, pH ed
osmolarità uguali o paragonabili; per soluzioni da
somministrare im o sc contenenti lo stesso
principio attivo, lo stesso solvente e gli stessi
eccipienti(del medicinale di riferimento)
Gas da inalazione
Prodotti
localmente
ad
azione
locale
applicati
8/16
I medicinali equivalenti
6
Controlli post marketing
I controlli post-marketing sui medicinali generici
vengono effettuati, come per tutti gli altri medicinali,
sia a seguito di segnalazioni di potenziali difetti sia
attraverso un Programma annuale di Controllo
21
che viene effettuato dall’ISS .
Nel 2004 sono stati controllati 15 prodotti
medicinali generici. Negli anni successivi il numero
di prodotti controllati è aumentato: 52 nel 2006 e 69
nel 2007. In aggiunta agli interventi adottati a livello
nazionale, che possono consistere per esempio nel
richiamo del lotto oggetto della segnalazione
accompagnato da una ispezione da parte
dell’AIFA, vengono messe in atto le misure del
Sistema di Allerta Rapido europeo che prevede
azioni differenti in relazione alla gravità del difetto.
I difetti sono suddivisi in tre classi dai più pericolosi
(classe I) a quelli che non comportano un rischio
21
significativo (classe III) .
‘lista di trasparenza’ .
Nell’ambito dei medicinali equivalenti inclusi in tale
lista, il SSN è tenuto a rimborsare un importo pari
al prezzo più basso tra quello dei medicinali
5
disponibili in commercio , questo prezzo è
conosciuto come prezzo di riferimento (PR),
mentre è a carico dell’assistito l’eventuale
4
differenza tra tale prezzo e quelli superiori .
La lista di trasparenza contenente i medicinali
equivalenti in commercio con i relativi prezzi di
riferimento (PR) organizzati per principio attivo,
dose e numero di unità posologiche, viene
aggiornata mensilmente dall’AIFA ed è disponibile
22
nel sito internet dell’Agenzia .
Un’analisi della lista di trasparenza aggiornata
all’ottobre 2010 compiuta da Dialogo sui Farmaci
ne ha valutato le caratteristiche in termini di
allineamento dei prezzi dei vari farmaci rispetto al
prezzo di riferimento (PR). Parellelamente sono
stati anche considerati i consumi dei farmaci
contenuti in tale lista. Si osserva che, su 4.052
farmaci totali, 3.024 (74,6%) avevano un prezzo
analogo al relativo PR; solo 33 (0,8%) avevano un
prezzo inferiore mentre i 995 farmaci rimanenti
(24,6%) avevano un prezzo superiore.
Per questo ultimo gruppo di medicinali, nella
maggioranza dei casi, il sovraprezzo è inferiore a €
23
3, ma per alcuni è quasi di € 50 (tabella 2 e 3) .
La Lista di trasparenza
Quando per un farmaco perde il brevetto, possono
esserne autorizzati medicinali equivalenti.
Se si tratta di un medicinale rimborsato dal SSN,
l’AIFA, dopo negoziazione del prezzo con le
aziende produttrici, include sia l’originatore che gli
equivalenti corrispondenti in una lista chiamata
L’utilizzo degli equivalenti
Valutando attraverso la banca dati SFERA la
prescrizione e la spesa del 2010 a livello nazionale
dei medicinali della lista di trasparenza si osserva
che i prodotti più costosi (995 medicinali della lista
tabella 2
Composizione della lista di trasparenza23
∆ prezzo
rispetto al PR
Totale
Prezzo = PR
Prezzo > PR
Prezzo < PR
N. (%)
Volumi (%)
Spesa (%)
4.052 (100%)
3.024 (74,6%)
995 (24,6%)
33 (0,8%)
612.768.210 (100%)
221.922.473 (36%)
390.821.363 (64%)
24.374 (0%)
€ 4.583.719.719 (100%)
€ 1.331.148.010 (29%)
€ 3.252.352.493 (71%)
€ 219.217 (0%)
tabella 3
Medicinali con prezzo superiore al prezzo di riferimento: volumi e spesa23
Range
€ 0,01-3
€ 3,01-6
€ 6,01 a 10
> € 10
Totale
N. (%)
807 (81,11%)
107 (10,75%)
41 (4,12%)
40 (4,02%)
995 (100%)
Volumi (%)
357.504.434 (58%)
24.938.625 (4%)
3.455.581 (1%)
4.922.723 (1%)
390.821.363 (64%)
Spesa (%)
€ 2.740.293.953,81 (60%)
€ 346.619.295,26 (8%)
€ 60.173.795,18 (1%)
€ 105.265.448,32 (2%)
€ 3.252.352.492,57 (71%)
9/16
I medicinali equivalenti
di trasparenza), hanno determinato il 71% della
spesa, mentre il 75% dei medicinali con prezzo
allineato a quello di riferimento solo il 29%.
In altri termini, i farmaci più prescritti sono quelli
che hanno un prezzo superiore a quello di
riferimento che spesso sono l’originatore e i suoi
co-marketing.
Ne
consegue
un
aggravio
economico per il paziente che deve farsi carico
della differenza.
Successivamente, ad aprile 2011, il prezzo di
riferimento dei medicinali della lista di trasparenza
è stato ulteriormente ridotto. Tuttavia i vari
produttori di farmaci (branded e unbranded) non
hanno allineato i prezzi di vendita al pubblico delle
relative specialità ai nuovi prezzi di riferimento. Ciò
ha determinato un innalzamento della percentuale
di specialità al di sopra del prezzo di riferimento
che, a settembre 2011 rappresentava ancora il
57% dei medicinali della lista di trasparenza con
conseguente aggravio per il paziente che doveva
pagare la differenza.
La figura 4 rappresenta l’evoluzione delle
percentuali di medicinali della lista di trasparenza
allineati al prezzo di riferimento da aprile a
settembre 2011.
figura 4
Percentuale di specialità della lista di
traspareenza allineate al prezzo di
riferimento
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
pre zzo = PR
15%
10%
a prile
m a gg io
g iu gn o
luglio
a go s t o
s e t t e m bre
Nel sito di Dialogo sui Farmaci è
disponibile la lista di trasparenza con il
calcolo della differenza di prezzo a
carico del paziente quando il prezzo di
vendita al pubbico è superiore a quello
di riferimento:
http://www.dialogosuifarmaci.it/pages/v
iew/la-lista-di-trasparenza
Limiti all’utilizzo
dei medicinali
equivalenti
La sostituibilità
La Legge 149/2005, oltre a definire il termine
“equivalente”, contiene le indicazioni ad oggi in
vigore in merito alla sostituibilità, definendo che il
farmacista al quale venga presentata una ricetta
medica che contenga la prescrizione di un
medicinale equivalente è obbligato ad informare il
paziente dell'eventuale presenza in commercio di
medicinali aventi uguale composizione in principi
attivi, nonchè forma farmaceutica, via di
somministrazione, modalità di rilascio e dosaggio
unitario uguali. Qualora sulla ricetta non risulti
apposta dal medico l'indicazione della non
sostituibilità del medicinale prescritto, il farmacista,
su richiesta del cliente, è tenuto a fornire un
medicinale avente prezzo piu' basso di quello del
24
medicinale prescritto .
La possibilità da parte del farmacista di sostituire
un medicinale equivalente con un altro è una
pratica che può agevolare l’utilizzo dei medicinali
generici. Tuttavia, il farmacista non ha un incentivo
economico per la dispensazione di tali medicinali,
se non gli sconti offerti dalle ditte produttrici di
generici. La conseguenza di ciò è rappresentata
dal fatto che il paziente in trattamento cronico
riceve generici di ditte produttrici diverse nel corso
del trattamento. Tale pratica può recare sconcerto
e confusione nel paziente (soprattutto se anziano)
portando ad errori nell’assunzione della terapia e/o
mettendo a rischio la continuità del trattamento.
Inoltre, quando si considerano trattamenti già in
corso in pazienti cronici e ben stabilizzati, sarebbe
consigliabile non modificare il trattamento.
Ciò è particolarmente importante per farmaci con
ristretto indice terapeutico così come per alcune
formulazioni particolari, quali polveri per dosatori di
25
aerosol e formulazioni a rilascio prolungato .
Inoltre, questo è uno dei motivi più spesso addotti
dai medici per non promuovere la prescrizione dei
medicinali generici, per non autorizzarne la
sostituzione, oppure per giustificare, il ripetuto
26
rifiuto della prescrizione per DCI .
10/16
I medicinali equivalenti
Il Decreto Extrasconti
Il Decreto Legge 39/2009 detto anche “Decreto
extrasconti” aveva tra gli obiettivi quello di limitare
la pratica degli sconti da parte dei produttori di
generici alle farmacie, limitando di conseguenza la
variabilità nella dispensazione di medicinali
27
equivalenti di ditte produttrici diverse .
Una recente analisi di confronto dei dati di
prescrizione della Regione Veneto pre e post
Decreto ne ha valutato l’impatto. Dall’analisi
effettuata emerge che tale Provvedimento non ha
avuto gli esiti sperati in quanto, per i 5 principi attivi
indice considerati (omeprazolo, lansoprazolo,
ramipril, simvastatina e alendronato) non è stata
osservata una sostanziale variazione dopo il
Decreto, nella percentuale dei pazienti che hanno
assunto uno, due, tre, quattro o più specialità
28
medicinali diverse . Allo scopo di valutare quanto
incida il fenomeno del cambiamento di marchio
nelle terapie croniche, è stata avviata una indagine
esplorativa su una coorte di pazienti dell’ULSS 20
di Verona, in trattamento cronico con uno o più di
10 farmaci di largo impiego. L’indagine aveva lo
scopo di rilevare l’incidenza della sostituzione di
farmaci equivalenti e in secondo luogo, la
variabilità della dispensazione nelle farmacie di
prodotti diversi a base di uno stesso principio attivo
e dose.
Nella coorte di pazienti cronici, si osserva che la
frequenza di cambiamento di specialità raggiunge il
30% su quelli in trattamento con un solo principio
attivo per raggiungere circa il 76% in quelli che
assumono 4 o più principi attivi. Cioè la probabilità
di subire un cambiamento nella confezione è
maggiore quanto maggior è il numero di farmaci
assunti. Per quanto riguarda le farmacie, si osserva
una forte variabilità per quanto riguarda il numero
di marchi dispensati per ciascuno dei 10 principi
attivi e dosi analizzati. Ciò potrebbe essere
correlato ai volumi di dispensazione. Perciò è stato
definito l’indicatore “indice di cambiamento” che
rappresenta il numero di confezioni dispensate di
uno stesso marchio .
La tabella 5 rappresenta questo valore per
ciascuno dei farmaci analizzati. Maggiore è il
valore dell’indice di cambiamento, minore è la
probabilità di sostituzione.
tabella 5
Indice di cambiamento di prodotti nelle
farmacie Veronesi (banca dati CINECA)
Principi attivi
Furosemide
Losartan
Enalapril+HCTZ
Amlodipina
Metformina
Ramipril
Alendronico
Atenololo
Lansoprazolo
Simvastatina
Media di
marchi
diversi
dispensati
dalla
farmacia
3
4
5
6
6
6
7
7
10
11
Indice di
cambiamento (N°
confezioni
dispensate/N°
marchi diversi)
584 (44-1.264)
50 ( 6-147)
145 (17-450)
156 (27-383)
88 (13-285)
280 (39 -616)
115 (8-115)
40 (7-89)
167 (35-400)
87 (11-194)
La variabilità fra farmacie è molto rilevante, così ad
esempio, per atenololo 100 mg, la media di
cambiamento di marchio avviene ogni 40
confezioni dispensate, con un range che va dalle 7
confezioni alle 89 confezioni. Ciò significa che la
farmacia ha un ruolo rilevante nell’assicurare o
meno la continuità di un trattamento cronico con lo
stesso marchio.
Le indicazioni terapeutiche
Le indicazioni terapeutiche approvate risultano un
elemento differenziatore tra medicinali generici e
originatori e tra generico e generico.
E’ noto come spesso le aziende titolari dell’AIC dei
medicinali originatori sfruttino tale difformità come
argomento
per dissuadere il medico dalla
prescrizione del medicinale generico.
Per clopidogrel, ad esempio, si osserva che la
maggioranza degli equivalenti in commercio non
presentano l’indicazione relativa alla “Sindrome
coronarica acuta” che è una delle indicazioni
23
previste dal Piano Terapeutico AIFA .
Tale situazione si verifica per le seguenti
motivazioni:
la
procedura
di
Mutuo
Riconoscimento,
praticata
per
l’attribuzione
dell’AIC ai succitati “generici”, prevede che un
farmaco destinato al Mutuo Riconoscimento riceva
dapprima l’autorizzazione di un Paese della
11/16
I medicinali equivalenti
Comunità Europea (Reference Member State) e
successivamente tale autorizzazione venga
riconosciuta dagli altri Paesi (Concerned Member
State)
ai
quali
viene
presentata
(non
necessariamente a tutti i Paesi della Comunità
Europea).
Nel caso di farmaci “essenzialmente simili” (vedi le
Linee guida EMEA CPMP/EWP/QWP/1401/98),
come appunto i generici, la ditta produttrice è
tenuta a presentare solo uno studio di
bioequivalenza rispetto all’originatore.
Le indicazioni terapeutiche proposte per il generico
dipenderanno, e saranno identiche, al medicinale
originatore commercializzato nel Reference
Member State, ovvero nel Paese da cui parte la
procedura di Mutuo Riconoscimento.
In tale Paese il prodotto di marca potrebbe non
avere tutte le indicazioni che un medicinale
contenete lo stesso principio attivo ha in Italia, se
l’autorizzazione del prodotto italiano è solo
”nazionale”. Quando la procedura del generico
giunge in Italia è possibile quindi che le indicazioni
proposte siano difformi, in genere più limitate,
rispetto al corrispondente farmaco di marca
“nazionale” presente in Italia.
L’elemento chiave è il comma 1 dell’art. 7 della
Legge 405/2001, come modificato, relativo al
“prezzo” di rimborso dei farmaci di eguale
composizione “senza fare nessun riferimento alle
indicazioni terapeutiche ed ad altri punti di
differenza nel Riassunto delle Caratteristiche del
prodotto tra l’originatore ed il generico”.
Per questo motivo entrano in lista di trasparenza
medicinali aventi uguale composizione in principi
attivi (intesi come frazione attiva del medicinale
indipendentemente dalla sua salificazione o
esterificazione o altro come bene specificato dal
punto 5b dell’art. 10 del Codice Comunitario
219/06),
forma
farmaceutica,
via
di
somministrazione, modalità di rilascio, numero di
unità posologiche e dosi unitarie uguali.
Queste considerazioni sono ben chiarite nella
recente Nota formulata dall’AIFA (prot. STD4/191.P
30
del 16.02.2011) , in risposta ad un quesito della
Regione Emilia Romagna sulla difformità di
indicazione dei diversi medicinali contenenti
clopidogrel.
La suddetta Nota riporta infatti che: “Le differenze
®
di indicazioni di Plavix e suoi generici sono il
semplice risultato del fatto che molti dei generici di
®
Plavix provengono da procedure europee di
MRP/DC; essi hanno avuto come riferimento il
®
Plavix registrato da uno Stato membro diverso
dall’Italia e possono essere autorizzati con
23
tabella 6
Confronto delle indicazioni terapeutiche
Plavix® (clopidogrel)
N° equivalenti in commercio: 13
ORIGINATORE
EQUIVALENTI
Prevenzione di eventi di origine
aterotrombotica in pazienti
affetti
da infarto miocardico, ictus
ischemico o arteriopatia
obliterante periferica
comprovata
Tutti gli
equivalenti
presentano la
stessa
indicazione
dell’originatore
Prevenzione di eventi di origine
aterotrombotica in associazione
con ASA in pazienti affetti da
sindrome coronarica acuta con
o senza innalzamento del tratto
ST
Indicazione
mancante (12
equivalenti)
Triatec® (ramipril)
N° equivalenti in commercio: 17
DELL’ORIGINATORE EQUIVALENTI
Trattamento
dell’ipertensione
Specificato “lieve o
moderata” (9 equivalenti)
Prevenzione
cardiovascolare
Indicazione mancante
(11 equivalenti)
Indicazione mancante
(13 equivalenti)
Trattamento delle
patologie renali
Trattamento
dell’insufficienza
cardiaca sintomatica
Indicazione mancante
(10 equivalenti)
Prevenzione
secondaria dopo
infarto miocardico
acuto
Indicazione mancante (8
equivalenti)
indicazioni formulate in maniera diversa da quello
®
del prodotto italiano. Il Plavix e i suoi generici non
sono un’eccezione in quanto la differenza delle
indicazioni terapeutiche è piuttosto la norma nelle
procedure europee diverse dalla centralizzata. In
questo contesto è possibile rassicurare tutti che la
prescrizione di un medicinale al posto di un
altro non costituisce una prescrizione off-label
perché la sostituibilità di un originatore (esempio
®
Plavix ) con un suo generico si basa sulla
documentazione di bioequivalenza e non
sull’esecuzione di studi preclinicici e clinici.”
E ancora: “Il Piano terapeutico AIFA è riferito,
come deve essere e come ribadito più volte, al
principio attivo e non alle specialità medicinali”.
I medicinali equivalenti
Riferimenti normativi
1. Il Decreto Legge 347/2001, (modificato dal DL
n. 138/2002 art. 7 e successivamente dalla Legge
326/03 di conversione del DL 269/03) all’ art. 7
comma 1 recita: “I medicinali, aventi uguale
composizione in principi attivi, nonché forma
farmaceutica, via di somministrazione, modalità di
rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie
uguali, sono rimborsati al farmacista dal Servizio
Sanitario Nazionale fino alla concorrenza del
prezzo più basso del corrispondente prodotto
disponibile nel normale ciclo distributivo regionale,
sulla base di apposite direttive definite dalla
regione. Pertanto, fra i requisiti del legislatore
non è contemplata l’indicazione terapeutica.
Inoltre, come riportato nel Position Paper redatto
dal Co-ordinator Group for Mutual Recognition and
31
Decentralised Procedures , la differenza di
indicazioni fra il prodotto generico ed il prodotto di
riferimento nazionale non può essere considerata
di per sé, una ragione appropriata per non
concedere
l’autorizzazione
alla
commercializzazione del generico.
2.
Un recente parere della Regione Veneto,
chiarisce ulteriormente questo punto:
“la
Commissione
Terapeutica
Regionale
raccomanda che, il farmaco generico e il prodotto
di marca, a parità di composizione in principi attivi,
nonché
forma
farmaceutica,
via
di
somministrazione, modalità di rilascio, numero di
unità posologiche e dosi unitarie uguali siano
considerarti interscambiabili.
Tale raccomandazione si estende a tutti i generici,
inclusi i farmaci in fascia H, ancorché non inseriti
32
nelle liste di trasparenza” .
Alcune strategie limitanti
l’uso dei generici
Un’indagine dell’Unione Europea sulla concorrenza
nel settore farmaceutico avviata nel 2008 ha
dimostrato come le aziende produttrici di medicinali
originatori utilizzino una varietà di strategie per
ampliare la vita commerciale dei loro prodotti e
come tali pratiche ritardino la commercializzazione
dei medicinali generici.
Alcune strategie comunemente adottate sono:
depositare numerosi brevetti per lo stesso
12/16
medicinale; effettuare interventi o azioni legali che,
interferendo in procedimenti di tipo amministrativo
relativi ai medicinali generici, possono ritardare
l'accesso al mercato di tali prodotti; porre in dubbio
la qualità dei medicinali generici nell'ambito della
loro strategia di commercializzazione, anche dopo
che il medicinale generico era stato autorizzato
dalle autorità competenti ed era disponibile sul
33
mercato .
Come incentivare l’impiego
dei medicinali generici
Per incentivare l’impiego dei medicinali equivalenti
sono necessarie misure che incidano sull’offerta
(prezzo, rimborsabilità) e sulla domanda (incentivi
diretti o indiretti a prescrittori, farmacisti e pazienti),
tra loro coerenti in forte sinergia.
E’ stato dimostrato come i Paesi europei
caratterizzati da un mercato maturo dei medicinali
equivalenti (come Germania, Inghilterra, Paesi
Bassi, Danimarca e Svezia) abbiano alla base una
politica a lungo termine di sostegno del mercato di
tali
medicinali
caratterizzata
anche
9
dall’implementazione di incentivi .
La possibilità, da parte del farmacista di
sostituire un medicinale equivalente con un
altro è una pratica autorizzata in vari Paesi europei
e può facilitare l’uso dei medicinali generici.
L’aspetto negativo di tale pratica è rappresentato
dal fatto che può creare confusione nel paziente
(soprattutto se anziano) ed inoltre, nel caso di
trattamenti cronici già in corso, e soprattutto per
farmaci con ristretto indice terapeutico e
formulazioni particolari, può comportare alterazioni
dei valori plasmatici del farmaco con possibili
25
variazioni nell’efficacia e nella sicurezza .
Anche la prescrizione per DCI (o INN International Non Proprietary Name) è uno degli
strumenti a disposizione per incentivare l’uso dei
medicinali generici. Un vantaggio di tale modalità di
prescrizione è quello di consentire al medico di non
preoccuparsi più di nomi, confezioni e aspetti
burocratici o tecnici come la concedibilità, e avere
a disposizione più tempo per prendersi cura del
26
paziente .
La DCI è stata creata nel 1953 dall’OMS con lo
scopo di servire come linguaggio comune per
identificare i farmaci con una nomenclatura
34
internazionale e univoca utile nella prescrizione e
13/16
I medicinali equivalenti
distribuzione dei farmaci e per la comunicazione e
gli scambi di informazioni fra operatori sanitari,
ricercatori, autorità regolatorie e pazienti.
L’uso del principio attivo nella prescrizione e
nella dispensazione dei farmaci è una realtà
consolidata in alcuni Paesi europei mentre in
altri, come l’Italia, è iniziata da poco tempo.
In Italia è finora limitato alla prescrizione di farmaci
non più coperti da brevetto e alla dispensazione di
medicinali di classe C in base alla cosiddetta “lista
di trasparenza”, ossia l’elenco che riporta per ogni
medicinale a carico del cittadino i corrispondenti
26
medicinali equivalenti a minor prezzo .
Queste leggi non includono i farmaci coperti da
brevetto, anche se nessuna disposizione in
Italia vieta di prescrivere qualsiasi medicinale
per DCI.
Sarebbe inoltre opportuno un intervento in
merito alla lista di trasparenza AIFA. Per
migliorare l’accesso ai medicinali equivalenti senza
ulteriori costi per i pazienti, si possono formulare
alcune proposte:
- escludere dalla lista di trasparenza i
medicinali con prezzo superiore a quello di
riferimento;
- migliorare l’informazione al medico
rendendolo più consapevole delle proprie
scelte prescrittive;
- provvedere a raccomandazioni frequenti ai
farmacisti di informare adeguatamente il
paziente dell’esistenza di alternative a
minor prezzo.
La strategia americana:
l’Orange Book
Per supportare la sostituibilità dei prodotti
farmaceutici, che nasce dall’esigenza di una
politica di riduzione dei costi, e per garantire medici
e pazienti sull’efficacia, la sicurezza e l’equivalenza
terapeutica tra prodotti diversi, l’FDA dal 1979
pubblica annualmente l’Approved Drug Products
with Therapeutic Equivalence Evaluation, noto
come Orange Book.
Tale lista riporta tutti i prodotti autorizzati
dall’Agenzia Regolatoria americana, affiancati dalla
valutazione sull’equivalenza terapeutica tra i diversi
prodotti, identificata con un codice.
I prodotti farmaceutici per i quali è stata dimostrata
la bioequivalenza vengono segnalati con il codice
A, seguito da una seconda lettera:
• la sigla AB indica quei prodotti per i quali la
ditta
ha
presentato
una
specifica
documentazione di bioequivalenza (con studi in
vitro e in vivo) al momento dell’approvazione. È
la sigla più frequentemente ritrovata nella
pubblicazione;
• la sigla AA indica quei prodotti per i quali si
ritiene non ci possano essere problemi di
bioequivalenza e per i quali sono accettati studi
in vitro;
• la sigla AN indica i prodotti per aerosol con
dispositivo di erogazione per i quali è stato
accertata l’uniformità di dose erogata;
• la sigla AO indica la bioequivalenza tra
preparazioni iniettabili a base oleosa che
presentano lo stesso veicolo;
• la sigla AP indica gli iniettabili, per i quali è
stata garantita la bioequivalenza considerando
concentrazione, conservanti, modalità di
costituzione della soluzione, volume;
• la sigla AT indicano prodotti per uso topico per
i quali la bioequivalenza è soddisfatta da studi
in vivo.
Un prodotto marcato con codice B viene ritenuto
non essere un equivalente terapeutico, per
inadeguate prove di evidenza sulla bioequivalenza
stessa. È pertanto possibile, tramite consultazione
cartacea o on-line, una valutazione sulla possibilità
di sostituzione di un prodotto con un altro, fugando
35
qualsiasi dubbio sull’appropriatezza di tale scelta .
I medicinali
biosimilari
I medicinali biosimilari sono prodotti medicinali di
origine biotecnologica simili ad altri medicinali
biologici innovativi, il cui brevetto è scaduto,
prodotti da una ditta diversa, su nuove linee
36
cellulari, nuovi processi e nuovi metodi analitici .
La complessità del processo produttivo di un
biosimilare fa sì che tali molecole non siano
perfettamente
identiche
al
medicinale
di
riferimento, ma possano differire in numerosi
aspetti (struttura primaria e/o di ordine più elevato,
glicosilazione, carica, dimensioni).
I medicinali equivalenti
L’AIC dei biosimilari deve quindi seguire
procedure molto diverse da quelle necessarie
per l’introduzione sul mercato dei generici.
tabella 737
Linee guida sui farmaci biosimilari”
Linee guida sulla qualità
Processi di produzione, metodi analitici per
valutare la comparabilità, la scelta del prodotto di
riferimento e le procedure di caratterizzazione
fisico-chimica e biologica del biosimilare
Linee guida sulle caratteristiche cliniche e non
cliniche
Modalità per valutare la possibile
immunogenicità del medicinale biosimilare e per
predisporre un adeguato piano di
farmacovigilanza
Linee guida sull'immunogenicità
Linee guida specifiche
Linee guida per eritropoietine ricombinanti
Linee guida per l'ormone della crescita
Linee guida per i G-CSF (granulocyte colony
stimulation factors)
Linee guida per le insuline ricombinanti
Linee guida per gli interferoni- ricombinanti
Linee guida per le EBPM
tabella 836
Differenze fra generici e biosimilari
Differenze in
Generici
Biosimilari
Sviluppo
0,5-3 anni
6-9 anni
studi di
bioequivalenza
(fino a un
anno)
2-3 anni
0,5-3 milioni
di $
20-50 milioni
di $
Studi clinici
Costi
14/16
I produttori devono dimostrare sia la somiglianza
del farmaco con l’originatore (comparabilità), sia la
ripetibilità del processo produttivo (similarità).
In Europa, i biosimilari vengono autorizzati
mediante procedura centralizzata.
Il documento di riferimento per l’ottenimento
dell’AIC è rappresentato dalle “Linee guida sui
farmaci biosimilari” pubblicate dall’EMA nel 2005
(tabella 7).
Tali linee guida prevedono l’obbligo di condurre
studi comparativi preclinici e clinici di confronto tra
il biosimilare e l’originatore detti comparability
exercise.
L’obiettivo è dimostrare che l’efficacia e la
sicurezza
del
farmaco
biosimilare
sono
37
confrontabili con quelle del farmaco di riferimento .
Ad oggi in Europa sono stati approvati 13
biosimilari, basati su 4 prodotti di riferimento. Tra
questi, il primo a ricevere l’AIC, nel 2006, è stato
®
Omnitrope , un biosimilare dell’ormone della
crescita.
Sono inoltre disponibili:
- due biosimilari dell’eritropoietina ricombinante
umana con 5 nomi commerciali differenti
®
®
®
(Binocrit , Epoetin alfa Hexal , Abseamed ,
®
®
®
Retacrit , Silapo ); Silapo ed Epoetin alfa
®
Hexal non sono in commercio in Italia;
- tre biosimilari di filgrastim, con 6 nomi
®
commerciali differenti (Ratiograstim , Filgrastim
®
®
®
Ratiopharm ,
Biograstim ,
Tevagrastim ,
®
®
®
Zarzio , Filgrastim Hexal , Nivestim ); Filgrastim
®
®
®
Ratiopharm , Biograstim e Filgrastim Hexal
37
non sono in commercio in Italia .
I costi in ricerca e sviluppo dei farmaci biosimilari
sono molto più alti rispetto a quelli dei farmaci
generici classici, fatto che può limitare il calo del
prezzo di lancio di questi farmaci rispetto ai
36
biotecnologici di riferimento (tabella 8) .
I medicinali equivalenti
15/16
Bibliografia
1. Legge n. 549/1995 in G.U. n. 302 del
29.12.1995. Misure di razionalizzazione della
finanza
pubblica.
In
http://normativo.inail.it/bdninternet/docs/l54995.ht
m (accesso del 07.10.2011)
2. Legge n. 425/1996 in G.U. n. 208 del
05.09.1996.
Conversione
in
legge,
con
modificazioni, del decreto-legge 20 giugno 1996,
n. 323, recante disposizioni urgenti per il
risanamento della finanza pubblica . In
http://www.parlamento.it/parlam/leggi/96425l02.ht
m (accesso del 07.10.2011).
3. Legge n. 388/2000 in G.U. n. 302 del
29.12.2000. Disposizioni per la formazione del
bilancio annuale e pluriennale dello Stato (legge
finanziaria
2001).
http://gazzette.comune.jesi.an.it/2000/302/finanzia
ria/index.html (accesso del 07.10.2011).
4. Legge n. 405/2001 in G.U. n. 268 del
17.11.2001.
Conversione
in
legge,
con
modificazioni, del decreto-legge 18 settembre
2001, n. 347, recante interventi urgenti in materia
di
spesa
sanitaria.
In
http://www.camera.it/parlam/leggi/01405l.htm
(accesso del 07.10.2011).
5. Legge n. 178/2002 in G.U. n. 187 del
10.08.2002.
Conversione
in
legge,
con
modificazioni, del decreto-legge 8 luglio 2002, n.
138, recante interventi urgenti in materia
tributaria, di privatizzazioni, di contenimento della
spesa farmaceutica e per il sostegno dell'
economia anche nelle aree svantaggiate In
http://www.parlamento.it/parlam/leggi/02178l.htm
(accesso del 07.10.2011).
6. Decreto Legislativo 219/2006 in G.U. n. 142
del 21.06.2006. Attuazione della direttiva
2001/83/CE (e successive direttive di modifica)
relativa ad un codice comunitario concernente i
medicinali per uso umano, nonche' della direttiva
2003/94/CE.
In
http://www.camera.it/parlam/leggi/deleghe/06219d
l.htm (accesso del 07.10.2011).
7. Legge n. 122/2010 in G.U. n. 176 del
30.07.2010.
Conversione
in
legge,
con
modificazioni, del decreto-legge 31 maggio 2010,
n. 78, recante misure urgenti in materia di
stabilizzazione finanziaria e di competitività
economica.
In
http://www.urp.it/allegati/Legge_2010_122.pdf
(accesso del 07.10.2011).
8. Simoens S, De Coster S. Sustaining generic
medicines markets in Europe. Research Centre
for Pharmaceutical Care and Pharmacoeconomics.
Aprile
2006.
In
http://www.egagenerics.com/doc/simoensreport_2006-04.pdf (accesso del 07.10.2011).
9. Simoens S. Creating sustainable European
health-care systems through the increased use of
generic medicines: a policy analysis. Journal of
Generic Medicines 2010; 7: 131-7.
10. Assogenerici. I farmaci generici equivalenti in
Italia.
In
www.assogenerici.org/newsite/default.asp?modul
o=mercato&page=3 (accesso del 07.10.2011).
11. AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto
nazionale
anno
2007.
In
www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/osservatorio
-sull%E2%80%99impiego-dei-medicinali-osmed
(accesso del 07.10.2011).
12. AIFA L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto
nazionale
anno
2008.
In
www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/osservatorio
-sull%E2%80%99impiego-dei-medicinali-osmed
(accesso del 07.10.2011).
13. AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto
nazionale
anno
2009.
In
www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/osservatorio
-sull%E2%80%99impiego-dei-medicinali-osmed
(accesso del 07.10.2011).
14. EMA. Guideline on the investigation of
bioequivalence,
20
gennaio
2010.
In
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_libra
ry/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf
(accesso del 29.03.2011).
15. La bioequivalenza dei farmaci senza brevetto.
La necessità di fare chiarezza. Dialogo sui
Farmaci
2007;
4:
172-5.
In
http://www.dialogosuifarmaci.it/rivista/pdf/4e8d7f6
b23fce.pdf (accesso del 06.10.2011).
16. Tajana A. Bioequivalenza: la nuova linea
guida dell’EMEA. 49° Simposio AFI 2009.
www.afiscientifica.it/all/TAJANA.pdf (accesso del
29.03.2011).
17. Alcune criticità nella valutazione della
bioequivalenza. Bollettino d’Informazione sui
Farmaci
2008;
3:
123-7.
In
I medicinali equivalenti
http://www.farmacovigilanza.asl3.liguria.it/pdf/aifa/
bif_3_2008.pdf (accesso del 07.10.2011).
18. I requisiti di qualità, efficacia, sicurezza dei
farmaci equivalenti. Bollettino d’Informazione sui
Farmaci
2008;
3:
101-2.
In
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/definitivob
if3_2008.pdf (accesso del 07.10.2011).
19. Le ispezioni delle officine di produzione delle
materie prime. Bollettino d’Informazione sui
Farmaci
2008;
3:
106-7.
In
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/definitivob
if3_2008.pdf (accesso del 07.10.2011).
20. Le ispezioni dell’Agenzia Italiana del Farmaco
sui prodotti finiti. Bollettino d’Informazione sui
Farmaci
2008;
3:
108.
In
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/definitivob
if3_2008.pdf (accesso del 07.10.2011).
21. I controlli di qualità post-marketing. Bollettino
d’Informazione sui Farmaci 2008; 3: 109. In
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/definitivob
if3_2008.pdf (accesso del 07.10.2011).
22. Liste di trasparenza e rimborsabilità.
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/listedi-trasparenza-e-rimborsabilita
(accesso
del
07.10.2011).
23. Anomali nella lista di trasparenza AIFA.
Dialogo sui Farmaci 2011; 1: 10-13. In
http://www.dialogosuifarmaci.it/rivista/pdf/4d6cdd4
9946bd.pdf (accesso del 07.10.2011).
24. Legge n. 149/2005 in G.U. n. 175 del
29.07.2005.
Conversione
in
legge,
con
modificazioni, del decreto-legge 27 maggio 2005,
n. 87, recante disposizioni urgenti per il prezzo dei
farmaci non rimborsabili dal Servizio sanitario
nazionale.
In
http://www.camera.it/parlam/leggi/05149l.htm
(accesso del 07.10.2011).
25. Farmaci generici: dubbi o pregiudizi? Un
sondaggio di Dialogo sui Farmaci. Dialogo sui
Farmaci
2007;
2:
75-7.
In
http://www.dialogosuifarmaci.it/rivista/pdf/CO200703-2_1089.pdf (accesso del 07.10.2011).
26. Bollettini ISDB Italiani.. Prescrivere per
principio attivo. Luci ed ombre di un linguaggio
comune. Dialogo sui Farmaci 2006; 3: 120. In
http://www.dialogosuifarmaci.it/rivista/pdf/CO200603-3_154.pdf (accesso del 07.10.2011).
27. Decreto Legge 39/2009 in G.U. n. 97 del
28.04.2009. Interventi urgenti in favore delle
16/16
popolazioni colpite dagli eventi sismici nella
regione Abruzzo nel mese di aprile 2009 e ulteriori
interventi urgenti di protezione civile. In
http://www.camera.it/parlam/leggi/decreti/09039d.
htm (accesso del 07.10.2011).
28. Schievenin F. Tesi di specializzazione in
Farmacia Ospedaliera. I farmaci equivalenti nella
Regione Veneto: limiti e prospettive. Università di
Padova, Scuola di Specializzazione in Farmacia
Ospedaliera a.a. 2009/10.
29. Merli S. Il brevetto nel settore farmaceutico. I
Quaderni
di
Pharma
Star
www.pharmastar.it//binary_files/quaderni/Il_brevet
to_nel_settore_Farmaceutico_08752.pdf (accesso
del 07.10.2011).
30. Nota AIFA sul Plavix. Prot. STD4/191.P del
16.02.2011.
in
http://www.uvef.it/extfiles/10429/attachment/FILE1
312811854559-38.pdf (accesso del 07.10.2011).
31. CMDh. Position paper on processing of
generic applications when the generic has more
indications or fewer indications than the reerence
product
in
the
CMS.
Doc.
Ref.:
CMDh/087/2006/Rev1, November 2009.
32. Commissione PTOR. Invio parere sui farmaci generici.
http://www.uvef.it/extfiles/10429/attachment/FILE131281185
4559-38.pdf (accesso del 11.10.2011)
33. Comunicazione della commissione. Sintesi
della relazione relativa all'indagine sul settore
farmaceutico.
http://ec.europa.eu/competition/sectors/pharmace
uticals/inquiry/communication_it.pdf (accesso del
07.10.2011).
34. La DCI: un language commun, intelligibile et
international. Rev Prescr 2000; 209: 607-8 et Rev
Prescr 2002, 22 (234 suppl): 892-3.
35. FDA. Orange Book: Approved Drug Products
with Therapeutic Equivalence Evaluations.
www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/que
ryai.cfm (accesso del 07.10.2011).
36. I biosimilari. Il processo di sviluppo, la
tracciabilità e il posizionamento terapeutico.
Dialogo sui Farmaci 2009; 3: 120-3. In
http://www.dialogosuifarmaci.it/rivista/pdf/4a56112
44b15b.pdf (accesso del 07.10.2011).
37. Autorizzazione alla commercializzazione di un
farmaco biosimilare: legislazione e mercato dei
biosimilari. Biosimilari 2010; 2: 5-12.