INTERFERONE E SINDROME DI AICARDI

INTERFERONE E SINDROME
DI AICARDI-GOUTIÈRES
Pierre Lebon ,Jean François Meritet, Anne Krivine, Flore Rozenberg
Paris - France
Introduzione
Marco De Andrea ha discusso diffusamente nel precedente articolo sull’interferone, mentre io vorrei
mostrarvi solo alcuni dati in merito al rapporto tra l’interferone e la Sindrome di Aicardi-Goutières.
Vi sono due tipi di interferone (IFN), e l’interferone che ci interessa in questa sindrome è l’IFN di
tipo I, in particolare il tipo alfa. Gli interferoni sono proteine prodotte dall’ospite in risposta ad un’infezione
virale. In genere, nel sangue di soggetti sani, non si riscontra la presenza di interferone alfa e beta (tipo I);
questi si trovano invece soprattutto nei pazienti colpiti da infezioni virali, nel sangue, nel liquido
cerebrospinale, nel liquido vescicolare, eccetera.
Interferone a livello cellulare
In natura, i geni dell’IFN sono repressi ed esiste solo una lieve espressione costitutiva
dell’interferone (senza induttori) che non determina nel sangue la presenza di una quantità rilevabile della
proteina corrispondente. Nel sangue, le cellule principali che producono interferone alfa sono le cellule
pDC2 1, precursori delle cellule dendritiche. Sono molto efficienti nel produrre l’interferone alfa in risposta a
vari virus. Questa popolazione è molto rara nel sangue, in quanto è presente solo una cellula ogni 1000
globuli bianchi. Tuttavia, anche altre popolazioni di leucociti (monociti, cellule B) possono produrre
interferone in determinate condizioni e il loro coinvolgimento dipende dalla natura dell’induttore (per
esempio, cellule B e Virus di Epstein-Barr (EBV)).
L’RNA a doppia elica è stata la prima molecola di cui si è riconosciuto il ruolo nel meccanismo di
induzione dell’IFN di tipo I; ma oggi sappiamo che è un induttore per l’interferone di tipo beta e, solo
secondariamente, per il tipo alfa. Alcune glicoproteine virali, per esempio la glicoproteina D dell’herpes
virus 2 o la gp120 dell’HIV 3 inducono l’interferone alfa in vitro. In condizioni specifiche, uno studio svedese
ha osservato che vi sono anche alcuni batteri che inducono piccole quantità di IFN di tipo I 4 .Tuttavia, in
vivo non abbiamo individuato l’interferone alfa in provini con infezione batterica, salvo in alcuni casi
rarissimi. Anche i picornavirus legati ad anticorpi possono stimolare la sintesi dell’interferone alfa 5 .
In assenza di anticorpi, questi virus inducono soltanto una debole risposta all’interferone alfa.
Alcune sostanze chimiche, per esempio l’Imoquimod, sono induttori di interferone. Questa sostanza viene
usata, per esempio, in alcune patologie dermatologiche. Probabilmente l’interferone alfa potrebbe essere
prodotto in altre situazioni, ma ne parleremo più tardi.
Interferone e malattie virali
La quantità di IFN-a considerata normale nel sangue è inferiore a due unità internazionali per
millilitro (IU/ml) misurate mediante dosaggio biologico 6 .
L’interferone alfa viene rilevato nelle malattie virali acute a livelli diversi che sono connessi allo
stadio della malattia; i valori misurati possono infatti variare da 2 a 5000 IU/ ml.
Come già accennato, in occasione di infezioni sperimentali con il virus dell’influenza ottenute su volontari,
abbiamo osservato un picco precoce dell’interferone nel sangue. In effetti, in infezioni periferiche come
l’influenza, ma anche in infezioni digestive causate da rotavirus, è possibile misurare nel sangue una
produzione molto forte di interferone-a, anche se durante queste infezioni non è presente viremia. Questo
IFN in circolo potrebbe essere spiegato dalla presenza di cellule che producono IFN e che si diffondono
partendo dalla sede iniziale dell’infezione.
Naturalmente, l’IFN-a viene prodotto anche nelle infezioni sistemiche, per esempio in caso di
morbillo, orecchioni, AIDS, infezioni enterovirali 7 ma anche in infezioni congenite da citomegalovirus o
virus della rosolia. Nell’infezione congenita da virus della rosolia, la sintesi dell’interferone-a presente nel
sangue inizia durante la ventesima settimana di gravidanza (forse anche prima) 8 e prosegue fino alla nascita,
poiché a volte i bambini affetti da un’infezione cronica di questo virus secernono interferone alfa.
Interferone e infezione virale del sistema nervoso centrale
L’interferone alfa è prodotto anche nel sistema nervoso centrale (CNS). Anche nel liquor cefalorachidiano il valore normale è inferiore a due unità per millilitro. Infatti, una delle caratteristiche principali
dell’interferone alfa è che esso non attraversa la barriera ematoencefalica intatta e, quando nel sangue
vengono rilasciate 100 unità/ml di interferone-a, nel liquido cerebrospinale dei pazienti ne viene rilevata
soltanto una unità o meno di una unità/ml. Quindi, quando l’IFN-a viene individuato nel liquido
cerebrospinale a concentrazioni analoghe e superiori a quelle del siero, possiamo concludere che vi è stata
sintesi intratecale dello stesso.
Osservando il lungo lavoro di molti neuropediatri come Jean Aicardi, Françoise Goutières, J.
Arthuis, Gérard Ponsot (anche Gilles Lyon prima del 1980) presso l’Ospedale St. Vincent de Paul, anche noi
siamo stati affascinati dalla ricerca nel campo dell’encefalite e di altre infezioni virali del sistema nervoso
centrale. Con loro, abbiamo dimostrato che i pazienti colpiti da encefalite primitiva, soprattutto da encefalite
erpetica 9, producevano precocemente interferone alfa (e anche gamma) nel liquido cerebrospinale, ma che
questo scompariva rapidamente tra sei e otto giorni dopo l’insorgenza dei sintomi iniziali. L’IFN-a viene
anche rilevato nel liquido cerebrospinale di pazienti affetti da encefalite da HIV 10 o da meningite indotta dal
virus della parotite, da enterovirus e virus della varicella-zoster, oltre che nei neonati con rosolia congenita e
sintomi neurologici 11. Un’eccezione per le infezioni virali del SNC è rappresentata dal lupus, che è associato
alla secrezione dell’interferone alfa durante gli attacchi di neurolupus 12 . In questo caso, non si hanno
spiegazioni in merito alla sua induzione nel SNC.
L’interferone–a non viene sintetizzato in tutte le patologie neurologiche ed è molto raro trovare
interferone in malattie non virali. Abbiamo osservato che, diversamente da quanto avviene con l’encefalite
primitiva, nell’encefalite post-infettiva, per esempio l’encefalite da morbillo, non si riesce a rilevare la
presenza di interferone nel liquor cefalo-rachidiano di pazienti affetti da sindrome di Guillain-Barré, sclerosi
multipla, morbo di Creutzfeldt-Jakob e nelle infezioni batteriche 13 , eccettuati alcuni casi di encefalite da
Listeria.
Abbiamo esaminato molti campioni di liquido cerebrospinale e di siero prelevati da pazienti affetti
da encefalopatia convulsiva, spasmi infantili, ritardo mentale criptogenico, in due casi di sindrome di
Cockayne, in due casi di sindrome di Krabbe e abbiamo osservato che, in queste malattie metaboliche,
l’interferone alfa non risulta coinvolto (dati non pubblicati).
Interferone e AGS
Noi sappiamo adesso che l’interferone alfa (IFN-a) è implicato nell’AGS. Nel 1982, scoprimmo la presenza
di IFN-a in una neonata affetta da una sindrome simile a una fetopatia. All’epoca, non sapevamo che si
trattava di un caso di AGS. La bambina presentava un livello elevato di interferon-a nel liquido
cerebrospinale e nel siero. Nei vari esami da noi fatti, non riuscimmo ad isolare alcun virus, né alcun agente
TORCH (toxoplasmosi, rosolia, citomegalovirus e herpes semplice). Quattro anni dopo e dopo la nascita di
una sorella normale, nacque un fratello che presentava gli stessi sintomi e lo stesso livello elevato di
interferone alfa. Era ormai il 1986 e, discutendo con G. Ponsot delle osservazioni di Jean Aicardi e di
Françoise Goutières 14, fummo in grado di associare questa sindrome ad una produzione anormale di
interferone alfa nel liquido cerebrospinale e nel sangue 15 .
Ad oggi abbiamo esaminato 80 bambini, compresi due casi di encefalite Cree 16 e un caso di
sindrome MICS 17, due sindromi genetiche che, dal punto di vista clinico, sono simili all’AGS 18. Come
indicato nella tabella 1, tra il 1986 e il 2001 abbiamo trovato l’IFN in 77 degli 81 bambini esaminati e stiamo
seguendo 71 di queste famiglie. Diciotto di queste famiglie sono composte da genitori consanguinei.
La caratteristica tipica del rilascio di interferone-a nell’AGS è che esso si verifica in un periodo di
tempo lungo. A questo proposito, vi presenterò il caso di tre bambini a cui è stato misurato il livello di
interferone ad età diverse.
Nel bambino della figura 1, alla nascita il livello di IFN-a nel liquido cerebrospinale era più elevato
di quello misurato nel siero; però, con il procedere dell’età, questi due livelli si sono avvicinati.
Nella figura 2, vediamo che la produzione di interferone-a nel liquor diminuisce e, all’età di nove
anni, si stabilizza sugli stessi livelli dell’IFN-a nel sangue.
Nella figura 3 osserviamo invece un forte calo dei titoli di IFN-a sia nel sangue che nel liquido
cerebrospinale fino all’età di 5 anni, momento in cui i livelli di IFN-a sono negativi, mentre a sei anni
troviamo nuovamente l’interferone sia nel liquido cerebrospinale che nel sangue. Queste curve dimostrano
che la sintesi dell’IFN-a è intratecale, ma anche sistemica.
Nella figura 4, presentiamo i livelli cerebrospinali dell’interferone di 12 pazienti su cui abbiamo
potuto eseguire due o più esami. Alcuni pazienti presentano lo stesso livello di IFN-a nel liquido
cerebrospinale a distanza di un anno, ma nella maggior parte di essi questi livelli regrediscono lentamente nel
tempo, con un andamento analogo al calo dei globuli bianchi sempre a livello di liquido cerebrospinale,
come mostrato da Jean Ai cardi nel primo articolo di questa pubblicazione19. Spesso, dopo l’età di 3-4 anni, i
livelli di interferone-a si mantengono bassi.
Se consideriamo il livello di interferone-a nel liquido cerebrospinale e nel sangue rispetto
all’insorgenza della malattia, osserviamo che le medie dei livelli di interferone sembrano essere molto
elevate nei pazienti caratterizzati da un esordio precoce, mentre sono inferiori quando la malattia è iniziata
dopo l’età di 3 mesi. Nella forma ad esordio precoce, i livelli dell’IFN-a nel sangue sembrano scendere meno
rapidamente di quanto avvenga nel liquido cerebrospinale (Tabella 2).
Abbiamo verificato che l’effetto antivirale osservato nei pazienti affetti da AGS viene neutralizzato
in vitro dall’azione di anticorpi monoclonali o policlonali dell’interferone alfa. Inoltre, questa attività
antivirale non viene neutralizzata dall’antisiero all’interferone beta o gamma. Tuttavia, è difficile accertare
che l’interferone beta non sia presente in questi soggetti, poiché non sono disponibili test specifici che
permettano di rilevarlo. È quindi possibile che, in questa sindrome, venga attivato anche il gene
dell’interferone beta, che è molto vicino al gene alfa sul cromosoma 9.
.
Ricerca di un virus nell’AGS
Poiché i sintomi dell’AGS sono simili a quelli delle infezioni virali congenite, cominciando a
studiare questa sindrome ci mettemmo subito alla ricerca di eventuali virus. Abbiamo cercato, senza trovarli,
molti virus nel siero e nel liquor cefalo-rachidiano dei pazienti. Abbiamo cercato di isolare virus nel sangue e
nel liquor in condizioni di coltura virale standard o in condizioni che ci permettessero di isolare retrovirus
come l’HTLV1 o l’HIV1. Abbiamo anche proceduto ad inoculare alcuni animali, in particolare i topi nudi
che presentano un deficit immunitario, essendo sprovvisti del recettore per l’interferone alfa. Abbiamo anche
inoculato il liquido cerebrospinale dei pazienti in scimmie Saimiri, che sono scimmie di piccola taglia, per
via intracerebrale, con l’aiuto del dottor Court, e abbiamo osservato questi animali per un anno. Tutti i
risultati degli esami sierologici, della coltura e dell’inoculazione sono stati negativi, tranne in un bambino in
cui vi era presenza di citomrgalovirus nelle urine, e nel bambino di un’altra famiglia che aveva l’antigene
HBS nel sangue.
Abbiamo anche cercato il genoma degli herpes virus e abbiamo trovato soltanto una reazione
positiva al virus di Epstein-Barr in 1 paziente su 6 applicando una PCR di tipo multiplex 20. Riteniamo
tuttavia che, in questo caso, il virus EBV fosse dovuto a una sovrainfezione, poiché non era presente negli
esami fatti sul bambino alla nascita. Entrambi i figli di questa famiglia presentavano un livello elevato di
anticorpi contro il virus di Epstein-Barr 15
Altre caratteristiche biologiche dell’AGS
In alcuni pazienti, abbiamo verificato se fossero presenti contemporaneamente interferone gamma,
fattore di necrosi tumorale (TNF)alfa e interleuchina (IL)-8 e abbiamo riscontrato che il livello di queste
citochine non si alzava. Questa discrepanza con l’innalzamento dell’IFN alfa è un altro fattore che depone a
favore di una risposta immunitaria del tutto particolare, che non è legata alla reazione ad un’infezione virale.
Abbiamo esaminato le cellule di vari gruppi di pazienti per osservarne la sensibilità all’interferone
alfa e non abbiamo rilevato alcuna anomalia nella reazione all’interferone-a in termini di effetto antivirale.
Abbiamo anche cercato l’eventuale presenza di un’ipersensibilità ai raggi ultravioletti in due famiglie.
Sottoponendo le cellule a dosi diverse di raggi UV, non abbiamo indotto l’interferone alfa e la capacità delle
cellule di produrre interferone al momento dell’infezione virale era simile nei pazienti e nei controlli
appartenenti alla stessa famiglia (dati non presentati).
Abbiamo anche analizzato l’interferone nei supernatanti di colture di cellule mononucleari del
sangue periferico dopo l’infezione con virus diversi (herpes virus, Sendaï), e l’interferone nel supernatante di
cellule in coltura immortalizzate con virus di Epstein-Barr; in entrambi i casi, non si è riscontrata una
iperproduzione di interferone alfa nei soggetti malati rispetto agli altri componenti della famiglia.
Ho già fatto cenno al lupus: l’interferone alfa nei pazienti affetti da lupus è associato alla presenza di
un fattore di induzione dell’interferone nel siero. Questo fenomeno è stato dimostrato in Svezia da Vallin et
al.21 e da noi 22 all’Ospedale Saint Vincent de Paul. Questo fattore non era presente né nel liquido
cerebrospinale, né nel sangue dei pazienti affetti da AGS (dati non presentati).
Discussione
Gli articoli precedenti hanno già discusso diffusamente di questa sindrome e dei suoi punti comuni
con l’encefalite degli Indiani Cree. Per poter affermare in modo definitivo che entrambe le sindromi e altri
tratti fenotipici dell’AGS 23,24 potrebbero rappresentare la stessa malattia dobbiamo ancora attendere i
risultati delle ricerche genetiche in corso 25 .
Induzione dell’interferone alfa nell’AGS
La domanda fondamentale riguardo all’AGS è: da che cosa viene indotto l’interferone-a? A questo
proposito, si possono formulare ipotesi diverse:
1. Potrebbe trattarsi di un’induzione diretta, ma sappiamo che nessun virus è coinvolto nella malattia
2. Potrebbe trattarsi di un difetto genetico nella regolazione dell’interferone. I geni che regolano
l’interferone sono molto complessi. Entrano in gioco molti fattori di regolazione dell’interferone
(IRFda1a9)26, ma vi sono anche molti cofattori che influiscono sul controllo positivo e negativo dei
geni dell’interferone-a. Ogni anno vengono scoperti nuovi geni che agiscono su questa regolazione.
Naturalmente, teniamo sotto controllo i risultati delle ricerche su questi nuovi geni per metterli in
relazione con il locus 1 dell’AGS o con altri loci che, in base agli studi genetici, potrebbero essere
sospettati di essere responsabili della malattia 27 .
3. Potrebbe forse trattarsi di un deficit delle citochine o dei recettori citochinici che influiscono sulla
sintesi dell’interferone-a. Pensiamo per esempio all’interleuchina 10 che inibisce la produzione di
interferone-a nelle cellule mononucleari del circolo periferico (PBMC). Secondo un’ipotesi che è
stata formulata, si ritiene che un deficit dei recettori di questa citochina potrebbe determinare un
innalzamento della produzione di interferone alfa rispetto a quanto avviene nei soggetti di controllo.
4. L’IFN-a nell’AGS potrebbe anche derivare da un’induzione indiretta associata ad un difetto
immunitario. I bambini Cree soffrono spesso di infezioni batteriche o virali resistenti all’interferone,
come l’herpes virus o il virus di Epstein-Barr, per cui un’infezione cronica dovuta ad un agente
infettivo diverso potrebbe scatenare un’induzione secondaria dell’interferone. Tuttavia in questa
sindrome sono rari i casi in cui si sono isolati virus superinfettanti. Personalmente, ritengo quindi che
questa ipotesi non sia molto plausibile.
5. È stata anche formulata l’ipotesi della presenza di retrovirus endogeni che agiscono come induttori
dell’IFN-a, ma si è visto che gran parte di questi retrovirus non inducono l’interferone alfa.
6. Anche le cellule apoptotiche o necrotiche potrebbero provocare, nell’AGS, l’induzione di IFN-a in
presenza di cellule PBMC o di cellule gliali diverse. Due anni fa, abbiamo seguito un bambino che
presentava una risposta anomala alla rifabutina, un agente antimicrobatterico. Questo bambino aveva
prodotto livelli elevatissimi di interferone-a nel sangue dopo una reazione anomala a questa
sostanza, con presenza di pancitopenia. È probabile che, in questo paziente, le cellule apoptotiche o
necrotiche abbiano indotto l’interferone alfa. Per quanto riguarda il lupus, un gruppo di ricerca 21 ha
indotto l’interferone alfa nelle cellule PBMC mediante cellule apoptotiche legate ad anticorpi del
siero del paziente.
7. Infine, secondo un’altra ipotesi, l’accumulo di metaboliti di DNA o di RNA conseguente ad un
difetto di riparazione del DNA potrebbe indurre l’interferone alfa. Tuttavia, non abbiamo rilevato la
presenza di IFN-a in pazienti affetti, per esempio, da sindrome di Cockayne.
Ruolo dell’interferone alfa nell’AGS
Il secondo grande interrogativo riguardo all’AGS è questo: l’interferone svolge un ruolo patogeno
nella malattia? L’interferone alfa iniettato nel corso di terapie antitumorali o antiepatitiche può indurre una
“sindrome da interferone” associata a febbre e nausea, dolori e altri segni. Questa sindrome di breve durata è
simile alla sindrome influenzale. Nei pazienti trattati con IFN, l’interferone-a non attraversa la barriera
ematoencefalica e di rado induce effetti collaterali nel liquor cefalo-rachidiano. L’IFN-a viene invece
prodotto nel liquor di bambini affetti da AGS. Questi bambini producono quotidianamente livelli elevati di
interferone e abbiamo stimato che, con un livello di 100 UI per ml nel liquido cerebrospinale, per mesi o anni
si ha una produzione di circa 105 unità al giorno. L’interferone di tipo I provoca la sovraregolazione di oltre
200 geni cellulari che hanno molteplici effetti biologici; vari geni, tra cui i geni mitocondriali, subiscono
invece una sottoregolazione 28 . Inoltre, l’interferone-a induce la presenza di strutture cellulari come quelle
mostrate da Peter Barth nel terzo articolo di questa pubblicazione.
Le stesse inclusioni tubuloreticolari sono state trovate nella biopsia cutanea di un paziente affetto
dalla sindrome descritta da Jean Aicardi e Françoise Goutières. Queste inclusioni sono ubicate nel citoplasma
delle cellule endoteliali. Si tratta di inclusioni tubuloreticolari che furono descritte inizialmente negli anni
Settanta nel lupus eritematoso e, per molto tempo, virologi ed altri patologi hanno ritenuto che si trattasse del
virus del lupus.
Rich 29 ha mostrato che, dopo avere applicato l’interferone-a su globuli bianchi o su fibroblasti,
queste inclusioni comparivano nel giro di 2 o 3 giorni. Inoltre, durante il trattamento con interferone alfa 32-35
sono state osservate lesioni vasculitiche che presentano analogie con i geloni presenti nella sindrome di
Aicardi-Goutières 30,31 e nell’encefalite degli Indiani Cree 16. Si può dunque ipotizzare che tutti gli effetti
dell’IFN possono disturbare fortemente la funzionalità e le strutture dei componenti cellulari del sistema
nervoso centrale. Sono stati condotti esperimenti seri 36,37,38 che suggeriscono un possibile rapporto causale
tra sintesi intratecali anomale di questa citochina. In questi studi è stato usato un topo transgenico che
esprime l’interferone alfa in modo specifico per gli astrociti (all’interno del cervello). Sono stati selezionati
ceppi diversi di topo, alcuni dei quali presentavano un’espressione elevata di IFN e sviluppavano la malattia
in fase precoce all’età di 3 mesi, mentre altri avevano una bassa espressione di IFN e in cui la malattia
insorgeva intorno all’età di 10-12 mesi. Questi topi transgenici con una sovraproduzione cronica di IFN-a
astrocito-specifica presentavano caratteristiche neuropatologiche simili a quelle osservate nella Sindrome di
Aicardi-Goutières. Le caratteristiche specifiche di questo modello sono una diffusa infiammazione vascolare
con calcificazione dei gangli della base, una leucodistrofia con presenza delle inclusioni tubuloreticolari
intracellulari e una sovraregolazione di vari geni, compreso il gene della molecola di adesione ICAM1. Altri
studi mostrano l’effetto deleterio dell’IFN-a sul sistema nervoso centrale. In effetti, nell’infezione neonatale
causata dal virus della meningite cronica linfocitaria (LCMV), la soppressione dell’IFN endogeno da parte
degli anticorpi migliora lo stato degli animali 39 . Questi risultati ci inducono ad ipotizzare che la sindrome di
Aicardi-Goutières possa rappresentare una ‘interferonopatia’ primaria genetica (Crow 2001, dati non
pubblicati).
Ringraziamenti
Desidero ringraziare gli organizzatori di questo meeting per avermi invitato a partecipare ad un così
interessante Congresso. Ringrazio particolarmente la Sig.ra Boni Longo, il Prof G.Lanzi, la Dr. E.Fazzi e il
Dr, J.Aicardi .
Ringrazio tutti i colleghi che ci hanno inviato materiale o che hanno discusso con me di questa
sindrome, in particolare John Stephenson dalla Scozia e, dall’Inghilterra, John Tolmie, C Rittey, Swee-Ping,
Peter Corry, G. Wood e Yanick Crow. Anche in Italia dobbiamo ringraziare molte persone, in particolare
Elisa Fazzi, Giovanni Lanzi, Enrico Bertini, il dottor Granata, Graziella Uziel, C. Borrone, G. Gobli, A. Pini,
e, dall’Olanda, M. Van der Knaap, PG Barth; in Norvegia, desidero ringraziare Magdleine Rasmussen, il
dottor Campos-Catello in Spagna, Kyllerman in Svezia, Karl Smith negli Stati Uniti, E. Roulet in Svizzera, J.
Ostergard in Danimarca, D. Black, K Gall, V. Hastings in Canada, I. Gohlich-Ratmann, J. Riedel, P. Kuel,
M. Baetman, T. Bender, B. Zieger, J. Klepper, W. Kratzer in Germania e, in Francia, Jean Aicardi, Françoise
Goutières, l’équipe di Gérard Ponsot dell’Ospedale Saint Vincent de Paul con Isabelle Desguerre, Marie
Laure Moutard, Diana Rodriguez e Pierre Landrieux dell’Ospedale Bicêtre e, infine, J. Saint Martin di Pau.
Desidero inoltre ringraziare Helmut Ankel per la rilettura critica del manoscritto.
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