RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA

EFFETTI SISTEMICI
DELL’IMMUNOFLOGOSI:
LA RISPOSTA SISTEMICA
DI FASE ACUTA
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA
Stimolo intenso e persistente
Risposta locale:
- flogosi acuta
- risposta immune
- Descritta per la prima volta
Coinvolgimento sistemico:
- sintomi e segni caratteristici
in risposta alla fase acuta dell’infezione
pneumococcica
- Molte caratteristiche sono presenti anche in corso di flogosi cronica, nelle
m.autoimmuni, nelle neoplasie avanzate, nei danni cellulari estesi.
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA
■ mediata da citochine:
IL-1, TNF-alfa, IL-6
■ prodotte da diversi tipi cellulari
monociti-macrofagi
fibroblasti
cellule endoteliali
linfociti, cellule natural killer
■ si esprime con:
- sintomi sistemici
- effetti metabolici
- modificazioni endocrine
- attivazione SN autonomo
- modificazioni sistema emopoietico
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
SINTOMI E SEGNI SISTEMICI
► sintomi e segni sistemici:
■ febbre IL-1, IL-6, TNF-alfa = pirogeno
endogeno
■ anoressia TNF-alfa: controlla assunzione
di cibo
■ malessere, artromialgie
■ cefalea, sonnolenza
■ brividi
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
EFFETTI METABOLICI
■ modificazioni del metabolismo energetico:
- blocco del metabolismo del glucosio
i microrganismi utilizzano glucosio come substrato energetico
- attivazione della lipolisi negli adipociti
- attivazione liponeogenesi epatica
- catabolismo proteico
perdita di tessuto muscolare
■ anoressia riduzione assunzione di cibo
■ sonnolenza riduzione fabbisogno energetico
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
EFFETTI METABOLICI
■ sintesi delle proteine di fase acuta:
- definizione: proteine la cui sintesi, e livelli plasmatici,
aumentano o diminuiscono in corso di flogosi almeno
del 25% rispetto ai valori basali
- sintesi epatica indotta da citochine prodotte prevalentemente
dai macrofagi attivati:
*ampio spettro d’azione: IL-6
* IL-1, TNFα, IFN γ, TGFβ
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
PROTEINE DI FASE ACUTA
■ aumentano:
PCR, collettine, amiloide A
mucoproteine, alfa1GPacida,
fattori del complemento
fattori della coagulazione (fibrinogeno)
ferritina, lattoferrina, ceruloplasmina
aptoglobina, alfa1-antichimotripsina
■ diminuiscono: transferrina
alcuni fattori della coagulazione
albumina
alfa-fetoproteina
- amino acidi utilizzati per sintesi proteine coinvolte nella flogosi
- riduzione disponibilità di ferro in circolo
Riduzione della sintesi di alcune proteine (albumina)
Diminuzione del ferro plasmatico: importante perché il
ferro per molti organismi funziona da fattore di crescita
Aumento del C3: componente fondamentale
complemento, mediatore della flogosi, opsonizzazione
del
Aumento della proteina C reattiva (PCR): si lega a
numerosi tipi di superfici (funziona da opsonina, influenza
l’aggregazione piastrinica)
Aumento della alfa1-antitripsina: inattiva numerose
proteasi che potrebbero danneggiare i tessuti
Aumento del fibrinogeno: essenziale per la coagulazione
Aumento della proteina A amiloide del siero: funzione
sconosciuta
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
PROTEINE DI FASE ACUTA
► modificazioni
■ consistenti: infezioni, malattie immuno-mediate
trauma, chirurgia
ustioni
infarti tissutali
neoplasie
■ moderate:
esercizio fisico, colpo di calore
gravidanza, parto
■ modeste:
stress psicologico
RISPOSTA SISTEMICA
DI FASE ACUTA:
PROTEINE DI FASE
ACUTA
■ più proteine aumentano
contemporaneamente
■ variabilità individuale nella
risposta di fase acuta
■ condizioni cliniche diverse
sono caratterizzate da aumento di
proteine diverse( PCR nelle infez.
Batteriche, albumina per le
neoplasie)
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
PROTEINE DI FASE ACUTA
PCR, collettine e amiloide A:
■ prodotte rapidamente dal fegato in risposta a citochine
■ riconoscono componenti della parete batterica e vi si legano
■ azioni:
opsonizzazione
attivazione complemento
■ agiscono in assenza di anticorpi specifici per l’Ag prima linea di
difesa, aspecifica ma rapida
PCR = proteina C reattiva : lega il polisaccaride C della parete dello pneumococco
- riflette i livelli di IL-6
- si modifica rapidamente in relazione all’andamento della malattia
- poco/non influenzata da altri fattori
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
PROTEINE DI FASE ACUTA
Ferritina, lattoferina: legano il ferro rendendolo meno
disponibile per il metabolismo batterico
Ceruloplasmina: lega il rame, importante per il
metabolismo batterico
Alfa1-antitripsina: antagonizza l’effetto degli enzimi
proteolitici, limita il danno tissutale
Fibrinogeno: promuove la riparazione tissutale
Aptoglobina: e’ un antiossidante
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
PROTEINE DI FASE ACUTA
VES = velocità di eritrosedimentazione
- dipende dalla quantità di fibrinogeno plasmatico
- influenzata da:
n°degli eritrociti
dimensioni degli eritrociti
forma degli eritrociti
livelli Ig
età (e sesso) del paziente
- valore si modifica lentamente:
non riflette accuratamente l’evoluzione della
malattia
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
EFFETTI ENDOCRINI
■ aumento glucocorticoidi risposta a stress
■ riduzione vasopressina = ormone antidiuretico
Aumento secrezione
di H2O e elettroliti
Riassorbimento
tubulare renale di
H2O e elettroliti
Riduzione in corso
di risposta sistemica
di fase acuta
Mantiene costante
il volume circolante
Riduzione del volume
di liquidi corporei
da riscaldare
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
ATTIVAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
► miglioramento ossigenazione periferica:
■ tachicardia (e aumento PA)
■ iperventilazione
► incremento temperatura corporea
■ ridistribuzione flusso ematico =
- vasocostrizione cutanea riduce la dispersione
di calore
- aumento flusso ematico profondo conserva il
calore
■ riduzione sudorazione riduce la dispersione di
calore
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
MODIFICAZIONI DEL SISTEMA EMOPOIETICO
- piastrinosi
- le piastrine sono un “indice di fase
acuta”
emostasi
produzione di sostanze proflogistiche
produzione di fattori di crescita
- indotta da IL-6
- modificazioni dei leucociti
- anemia da flogosi cronica
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
LEUCOCITOSI REATTIVA
- GB: valore normale massimo 4-10.000/mm3
- leucocitosi = 15-20.000/mm3
* per incremento di solito di un tipo di leucocita
* spesso riflette il tipo di agente patogeno:
batteri neutrofili
virus linfociti e LGL
parassiti e allergie eosinofili
miceti no leucocitosi
neutrofilia: infezioni con esteso danno tissutale, spt G+
linfocitosi con linfociti atipici: EBV, CMV, HSV, VZ, rosolia, morbillo, adenovirus
eosinofilia: reazioni allergiche, reazioni a farmaci neoplasie, vasculiti
monocitosi:
infezioni croniche (TBC), malaria, endocardite
collagenopatie
malattie infiammatorie croniche
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
LEUCOCITOSI REATTIVA
Risposta acuta:
IL-1 e TNFα
Rilascio del pool
midollare dei neutrofili
Persistenza dello stimolo:
G-CSF, GM-CSF, IL-7, IL-5
Aumento della
produzione di
- neutrofili
-monociti
- linfociti
- eosinofili
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
LEUCOCITOSI REATTIVA
► cause non infettive
- tabagismo
- emorragia acuta
- stimoli fisici:
caldo, freddo,
dolore, parto, chirurgia
convulsioni
anestesia
- flogosi e necrosi tissutale:
ustioni, trauma, infarti,
gotta, vasculiti,
neoplasie,
malattie infiammatorie croniche
- stress psico-fisico acuto e cronico
- farmaci: catecolamine, litio, glucocorticoidi
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
LEUCOCITOSI REATTIVA
Reazioni leucemoidi : GB 40-100.000/mm3
possibilità di cellule immature in circolo
Leucopenia: batteri Gvirus (es influenza)
rickettsiae
per alterazione della risposta difensiva pazienti
defedati
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
ANEMIA DA MALATTIA CRONICA
- anemia
di grado modesto
normocitica, normocromica
reticolociti bassi
ferritina elevata
livelli di eritropoietina “inadeguati”
In presenza di attivazione dell’immunoflogosi, l’anemia va vista
come la conseguenza di una risposta adattativa di tipo difensivo
L’anemia è il prezzo da pagare per contrastare la replicazione
batterica che necessita del ferro
Anemia da malattia cronica: fisiopatologia
Azione antiproliferativa diretta
sui progenitori eritropoietici con
induzione dell’apoptosi
Ridotta emivita
eritrocitaria
Riduzione della disponibilità
di ferro per emopoiesi
- alterazioni della
membrana con
incremento
dell’eritrofagocitosi
Citochine di fase acuta
proinfiammatorie (Th1)
TNFα, IL-1, IL-6
Riduzione della produzione
di eritropoietina
-affinità di legame con cofattori
Riduzione della risposta dei
progenitori emopoietici a
stem cell factor e eritropoietina
- down regulation recettori per Epo sui
progenitori eritroidi
inducenti la trascrizione di Epo
- danno cellule Epo-producenti
(mediato da radicali liberi)
Anemia da malattia cronica:
… vista dalla parte dei microrganismi
Microbi utilizzano:
- recettori
(es x transferrina,lattoferrina, Hb, eme)
- canali ionici
- siderofori = high-affinity specific ironbinding molecules che vengono
traslocate nell’ambiente per catturare il
ferro e poi riassunte tramite recettori
Espressi simultaneamente.
Macrofagi attivati da patogeni
producono e secernono una
proteina - lipocalina - che sequestra
i siderofori batterici
Il passaggio in coltura
deferoxamina
sideroforo prodotto da
Streptomyces pilosus
associato alla supplementazione di ferro
incrementa la virulenza di P.aeruginosa
di 100.000 volte rispetto al ceppo di partenza.
Anemia da malattia cronica: relazione con la risposta difensiva
Alterazione dell’omeostasi del ferro
Citochine di fase acuta
proinfiammatorie (Th1)
TNFα, IL-1, IL-6
Inducono modificazioni sintesi
proteine che regolano assorbimento
e biodisponibilità del ferro
Proteine di fase acuta
Anemia ipoproliferativa
1- ridotta emivita eritrocitaria
2- inadeguata risposta midollare
con ridotta proliferazione dei
progenitori eritroidi
3- inadeguata produzione di Epo
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
IPERPIRESSIA
► risposta che coinvolge in maniera coordinata:
■ il sistema nervoso centrale modificazioni comportamentali
■ il sistema nervoso autonomo
■ il sistema neuroendocrino
L’aumento della T°corporea
- rende i fagociti più efficienti nell’eliminare i microrganismi
- migliora l’elaborazione dell’Ag da parte delle APC
- interferisce con la replicazione dei microrganismi
- inibisce la sintesi dei siderofori = elementi con cui i microrganismi assumono ferro
A cosa serve la febbre?
Si tratta di una risposta (molto costosa in
termini energetici) mantenuta durante tutta
l’evoluzione quindi deve certamente servire a
qualcosa!
Alcuni microrganismi muoiono a temperature
raggiunte durante la febbre (spirochete >
41°C; pneumococchi 40°C), quindi almeno nelle
infezioni sembra essere utile;
La funzionalità dei leucociti è fortemente
aumentata (mobilità per es) dall’aumento della
temperatura;
la efficacia del TNF nell’uccidere le cellule
tumorali è aumentata.
E’ utile curare la febbre?
Le febbri superiori
generalmente pericolose.
ai
40-41°C
sono
Eziopatogenesi della febbre
Pirogeno: sostanza in grado di indurre febbre
Pirogeni esogeni: scoperti per primi (endotossina) ma poi si è capito che non sono i
responsabili diretti (periodo di latenza fra inoculazione ed effetti) ma agiscono
determinando la produzione di pirogeni endogeni (effetto immediato)
Pirogeni esogeni: endotossina dei Gramesotossine dei gram +
prodotti virali e di altri organismi
TNF
Pirogeni endogeni:
IL-1
IL-6
IF
I pirogeni endogeni vengono rilasciati nel sito della
infiammazione, raggiungono i centri encefalici
(barriera ematoencefalica) e inducono nei neuroni
dei centri termoregolatori la produzione di PGE2
che è responsabile degli effetti pirogeni.
(Aspirina antifebbrile → ciclossigenasi)
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
IPERPIRESSIA
Febbre = risposta adattativa fisiologica che conferisce
un vantaggio all’organismo nella reazione difensiva a
una noxa patogena
La febbre è una risposta aspecifica:
- indotta non solo dagli agenti infettivi
- indipendentemente dalla causa dell’immunoflogosi, si
sviluppa seguendo sempre le stesse vie
- queste vie non sono diverse da quelle utilizzate per
mantenere costante la T°corporea in un ambiente fre ddo
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
IPERPIRESSIA
T°corporea = equilibrio fra produzione e dispersione di calore
- valori costanti fra 36 e 37,5°C indipendentemente da:
*oscillazioni temperatura ambientale
*variabilità del metabolismo
*attività fisica
Febbre = aumento della T°corporea di 1-4°C rispetto ai val ori basali
■ T°basale:
37°C
escursioni giornaliere normali: 1-1,5°C
■ T°ascellare:
inferiore di circa 1°C a quella del sangue
■ T°orale:
inferiore di circa 0,4°C
■ T°rettale:
superiore di circa 0,6-1°C
Meccanismi della termoregolazione
Il processo di termoregolazione, cioè la capacità dell’organismo di mantenere
costante la temperatura corporea ad onta delle variazioni di quella ambientale,
rappresenta una condizione di equilibrio omeostatico tra la quantità di calore
prodotta dall’organismo (termogenesi) e la quantità di calore da esso perduta
(termodispersione).
Termogenesi: il calore è prodotto da tutte le cellule durante il loro metabolismo
che trasforma gli alimenti in calore –sopratutto carboidrati e lipidi-. Una parte di
questa energia viene anche immagazzinata sotto forma di ATP. A seguito dell’irolisi
dell’ATP da parte delle ATPasi (attivate da diversi ioni calcio, sodio, potassio) in
ADP viene rilasciato altro calore. La produzione di calore è stimolata dagli ormoni
tiroidei, adrenalina e ormoni glicorticoidi. L’organismo produce calore anche con
contrazione dei muscoli volontari (striati) in modo involontario (brivido).
Importante è anche la termoconservazione: vasocostrizione (pallore).
Termodispersione: principalmente attraverso la cute con possibilità di dilatazione
dei vasi superficiali (rossore da riscaldamento). Il calore viene eliminato
normalmente attraverso la perspiratio insensibilis (evaporazione continua del
sudore che riveste la cute). In condizioni di termodispersione aumenta la
sudorazione. Perdita di calore si ha anche per via respiratoria (aria) per via
digerente (feci) e urinaria (urina).
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
IPERPIRESSIA
Mediatori solubili:
- citochine
- mediatori della flogosi
- prodotti batterici
Aspirina
FANS
PGE2
In circolo:
- stimolazione diretta del SNC
- stimolazione indiretta nervo vago
Centri cerebrali che coordinano la risposta
- ipotalamo centro termoregolatore
- tronco encefalico
Risposta:
- autonomica
- endocrina
- metabolica
- comportamentale
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
IPERPIRESSIA
Aumento T°corporea per :
■ modificazioni comportamentali finalizzate a:
• conservazione calore
• ridurre apporto energetico ai microrganismi
f■ modificazioni metaboliche inalizzate a:
• ridurre disponibilità di glucosio e ferro ai microrganismi
• fornire substrati metabolici per incrementare la T°
• fornire proteine di fase acuta
■ modificazioni endocrine e autonomiche finalizzate a:
• ridurre la dispersione di calore:
- centro vasomotore vasocostrizione cutanea
- riduzione della sudorazione
- riduzione increzione vasopressina
• produrre calore
- contrazioni muscolari subentranti = brividi
RISPOSTA SISTEMICA DI FASE ACUTA:
IPERPIRESSIA
T: 32-40°C non letale
T > 41°C ► danni cellulari:
- interferenza con sintesi acidi nucleici e proteine
- modificazioni fluidità delle membrane
- alterazioni pH intracellulare
- alterazioni elettrolitiche depolarizzazione membrane:
miociti aritmie
neuroni convulsioni
► aumento lavoro cardiaco e respiratorio
- tachicardia +/- incremento PA
- iperventilazione:
aumento lavoro muscolare
disidratazione