Il tumore al seno
Cos’è il tumore alla mammella
Il tumore della mammella si sviluppa nelle ghiandole mammarie e generalmente vengono identificate
quattro fasi della malattia:
stadio 1: il tumore è di piccole dimensioni e l’estensione del tumore è limitata al seno (stadio iniziale);
stadio 2: il tumore è di dimensioni maggiori o si diffonde nelle immediate vicinanze, ad esempio i
linfonodi ascellari (stadio iniziale);
stadio 3: il tumore ha grandi dimensioni, si diffonde largamente ai linfonodi ascellari o ai tessuti
sottostanti del torace (localmente avanzato);
stadio 4: il tumore si diffonde ad ulteriori parti del corpo (tumore al seno metastatico o avanzato).
Non esiste un solo tipo di carcinoma mammario e la patologia può assumere diverse forme, che si
sviluppano con progressioni più o meno rapide e rispondono in modo diverso ai trattamenti. Sia la
prognosi sia il trattamento sono influenzati dallo stadio in cui il tumore si trova al momento della diagnosi.
Incidenza
Il tumore della mammella è la prima causa di morte per cancro nel mondo tra le donne al di sotto dei
55 anni ed il secondo tumore al mondo per diffusione; il rapporto GLOBOCAN 2008 ha rilevato circa
500.000 morti in tutto il mondo; inoltre, ogni anno a livello globale sono diagnosticati 1 milione e 400.000
nuovi casi1. In Italia, la diagnosi di tumore della mammella interessa oltre 300.000 donne, con 40.000
nuovi casi ogni anno, circa 140 ogni 100.000 abitanti, e la malattia è responsabile di circa 11.000 decessi
all’anno.
Tuttavia, da qualche anno si sta assistendo ad un netto calo della mortalità grazie ai progressi
compiuti in campo terapeutico e alla diffusione dei programmi di screening per la diagnosi
precoce. I controlli periodici, ed in particolare l’avvento della mammografia, hanno migliorato
sensibilmente i tassi di sopravvivenza.
Fattori di rischio
Anche se non è possibile indicare una causa precisa del tumore alla mammella, l’osservazione delle
caratteristiche epidemiologiche della malattia ha permesso di identificare una serie di fattori di rischio:
• l’età, come dimostra il fatto che la maggior parte dei tumori (78% dei casi) è diagnosticata in donne di
almeno 50 anni;
• la familiarità è un altro fattore di rischio accertato. La figlia, la sorella o la madre di una persona che
abbia sviluppato un tumore alla mammella presentano una probabilità di ammalarsi più alta rispetto alla
popolazione generale. Questa predisposizione non va confusa con l’ereditarietà, che interessa un
numero molto limitato di casi;
• l’obesità e comunque uno stile di vita con alto consumo di alcol e alimentazione ricca di grassi;
• i contraccettivi orali e la terapia ormonale sostitutiva sono fattori che sembrano aumentare il
rischio di sviluppare il tumore;
• l’inizio precoce del ciclo mestruale e relativo ritardo della menopausa sono da considerarsi altri
fattori predisponenti;
• l’esposizione a radiazioni ionizzanti (radioterapia eseguita nell’area toracica).
Il tumore HER2 positivo
Tra i vari tipi di tumore alla mammella che una donna può sviluppare, una forma molto temuta è quella
HER2 positiva perché tra le forme più aggressive.
L’HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) è un recettore presente sulla membrana di molte
cellule che in situazioni normali ne regola la crescita e la proliferazione. Quando il gene HER2 viene
sovraespresso, il numero dei recettori aumenta in modo anomalo provocando una crescita cellulare
incontrollata o maligna.
Epidemiologia
Circa il 20-30% di tutti i tumori al seno sovraesprime, ha cioè una
recettore HER2 o ha un’amplificazione del gene HER2 che generalmente
della malattia. Studi clinici hanno dimostrato che i tumori HER2 positivi
differenti dagli altri tumori mammari:
• una progressione più rapida della malattia;
• un’età di insorgenza più precoce (sono colpite in larga misura anche le
ed i 45 anni);
• una risposta ai trattamenti chemioterapici differente;
• in generale, una prognosi sfavorevole.
presenza eccessiva del
si verifica nelle prime fasi
presentano caratteristiche
donne in età fertile tra i 30
Diagnosi
Oggi le donne con tumore al seno hanno la possibilità di sottoporsi a test specifici, in grado di
identificare precocemente la sovraespressione dell’HER2, fin dal momento della diagnosi, e
conseguentemente indirizzare le terapie.
Per determinare se il tumore è HER2 positivo o negativo si preleva una piccola parte del tumore, che
viene fatta analizzare in laboratorio: se il test risulta positivo vuol dire che sono stati riscontrati sulle
cellule tumorali più recettori HER2. Secondo le linee guida dell’ASCO (American Society of Clinical
Oncology), il test HER2 deve essere effettuato su tutti i tumori mammari. La positività del test fornisce al
medico l’indicazione a terapie mirate 2 come trastuzumab, anticorpo monoclonale, indirizzato in modo
specifico contro questo bersaglio tumorale3, oggi in fase di sviluppo anche nella formulazione
sottocutanea.
In un futuro ormai prossimo, inoltre, le pazienti con tumore al seno HER2 positivo in fase avanzata
potranno giovarsi di terapie sempre più efficaci, come un anticorpo monoclonale umanizzato con azione
target, conosciuto come inibitore della dimerizzazione di HER2 (HDI) che andrà in associazione a
trastuzumab e chemioterapia, e di un farmaco anticorpo coniugato (antibody-drug conjugate ADC),
studiato per colpire in modo mirato e inibire la segnalazione HER2 e per portare la chemioterapia
direttamente all'interno delle cellule tumorali HER2-positive.
Cellula sana
Cellula con iperespressione di HER2
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Percorso terapeutico
Il trattamento del tumore al seno prevede oggi protocolli terapeutici che consentono di personalizzare la
terapia e di ottenere risultati sempre più mirati e duraturi. Fino agli Anni ‘60 l’unica terapia era la
mastectomia radicale, un’operazione che comprendeva l’asportazione della mammella, dei muscoli del
piccolo e grande pettorale e dei linfonodi.
Una diagnosi precoce e screening periodico sono le armi più efficaci per combattere il tumore, uniti
all’approccio integrato alla malattia: chirurgia, radioterapia e chemioterapia opportunamente utilizzate
permettono di guarire un numero crescente di pazienti limitando gli effetti collaterali e garantendo una
buona qualità di vita.
Le attuali opzioni terapeutiche
Terapia primaria sistemica (neo-adiuvante): a seconda del tipo, della diffusione e della grandezza del
tumore alla diagnosi iniziale, può essere utilizzata per ridurre la grandezza del tumore prima
dell’intervento chirurgico di rimozione.
Chirurgia: il tipo di intervento chirurgico effettuato dipende dallo stadio della patologia, dal tipo di
tumore, dall’età e dallo stato di salute generale della paziente oltre che dalla scelta del chirurgo e della
paziente stessa.
Terapie post-chirurgiche: di solito l’intervento è accompagnato da terapie adiuvanti (post-operatorie)
come radioterapia, terapia ormonale o chemioterapia per contribuire a migliorare le possibilità di
sopravvivenza della paziente:
• la radioterapia espone il tumore a raggi X ad alta energia che distruggono le cellule tumorali ed è
utilizzata come terapia post-operatoria per distruggere le cellule tumorali residue circostanti il sito
originario del tumore;
• l’ormonoterapia consiste in un trattamento che blocca l’effetto di accrescimento del tumore dovuto
agli ormoni femminili estrogeni. Gli anti-estrogeni sono usati sia come trattamento post-operatorio
sia per le donne con tumore metastatico;
• la chemioterapia è utilizzata sia negli stadi iniziali sia in quelli avanzati.
Oggi il percorso terapeutico tradizionale (diagnosi-chirurgia-trattamento) si è modificato grazie
all’evoluzione delle tecniche chirurgiche, dei trattamenti di chemioterapia, radioterapia e
ormonoterapia e all’avvento delle nuove terapie con gli anticorpi monoclonali, farmaci
rivoluzionari in grado di colpire con precisione le cellule malate, senza danneggiare quelle sane.
In questo contesto, la sinergia tra patologo (che è responsabile della determinazione delle caratteristiche
biologiche della neoplasia) e oncologo è diventata indispensabile.
Sempre di più le scelte terapeutiche si basano sulle caratteristiche biologiche del tumore, soprattutto
quelle che consentono di prevedere la maggiore o minore sensibilità della neoplasia a schemi terapeutici
basati su farmaci ad attività endocrina, su chemioterapici o su farmaci “mirati”, quali il trastuzumab, che ha
mostrato un’efficacia senza precedenti nel trattamento del tumore al seno.
Cos’è trastuzumab?
Trastuzumab è un anticorpo monoclonale studiato per individuare e bloccare le funzioni del recettore
HER24. È il primo anticorpo monoclonale utilizzato per il tumore della mammella; approvato dall’Unione
Europea nel 2000, è disponibile in oltre 100 Paesi in tutto il mondo.
Trastuzumab ha dimostrato un’efficacia significativa nel trattamento del tumore sia metastatico sia in
fase iniziale. Utilizzato sia in monoterapia sia in combinazione o dopo chemioterapia standard, ha
mostrato un aumento delle percentuali di risposta, della sopravvivenza libera da malattia, della
sopravvivenza globale e della qualità della vita delle donne con tumore al seno HER2 positivo 5-6.
Inoltre, questo farmaco si è dimostrato efficace nel trattamento delle donne in menopausa con tumore
metastatico positivo sia al recettore HER2 sia a quello ormonale, se usato in combinazione con gli
inibitori dell’aromatasi7. Trastuzumab si somministra attualmente con infusione lenta endovenosa. Oggi
è in fase di sviluppo anche una formulazione sottocutanea che ridurrà il tempo di somministrazione del
farmaco con un vantaggio notevole in termini di miglioramento della qualità di vita delle pazienti.
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In un prossimo futuro, inoltre, le pazienti con tumore al seno HER2 positivo potranno giovarsi di due
nuove efficaci opzioni terapeutiche, che rispondono in modo efficace all’esigenza di una medicina
sempre più personalizzata:
• un inibitore della dimerizzazione di HER2 in grado di impedire al recettore HER2 di accoppiarsi ad altri
recettori, di inibire la crescita cellulare e di indurre la morte delle cellule tumorali. Il 13 dicembre 2012 ha
ottenuto parere positivo dal CHMP come trattamento per l’indicazione in associazione con trastuzumab e
docetaxel in pazienti adulti con carcinoma mammario HER2 positivo, non operabile, metastatico o
localmente recidivato, non trattati in precedenza con terapia anti-HER2 o chemioterapia per la malattia
metastatica. Al momento è in attesa della ratifica da parte dell’EMA.
• un anticorpo farmaco-coniugato, composto dall'anticorpo monoclonale trastuzumab e da un agente
chemioterapico uniti con un linker stabile, che inibisce la via di segnalazione cellulare HER2 e trasporta
il chemioterapico direttamente all'interno delle cellule tumorali che iperesprimono il recettore HER2.
Note
1.
Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C. and Parkin D.M. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide:
IARC Cancer Base No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from:
http://globocan.iarc.fr
2.
3.
4.
Allred D.C., Swanson P.E. Testing for erbB-2 by immunohistochemistry in breast cancer. Am J Clin Pathol 2000, 113:171-427.
5.
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2001,12 (suppl 4):S3-S10.
6.
Slamon D., Eiermann W., Robert N., et al. BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomised trial comparing doxorubicin and
cyclophosphamide followed by docetaxel (AC→T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC ®
TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2neu positive early breast cancer patients. Abstract # 52, San Antonio
Breast Cancer Symposium 2006.
7.
Kaufman, B. Trastuzumab plus anastrozole prolongs progression-free survival in postmenopausal women with HER2 positive, hormonedependent metastatic breast cancer (MBC). Abstract # LBA2,
Leyland-Jones B. Maximising response to Herceptin therapy through optimal use and selection. Anticancer drugs 2001, 12(suppl. 4):S11-7.
Carter P., Presta L., Gorman C.M., Ridgway J.B., et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy. Proc Natl
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