‘ALLA RICERCA DI UN LINGUAGGIO COMUNE’
TERAPIA FARMACOLOGICA:
A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Classi di farmaci per la cura della depressione
Criteri per scegliere il farmaco piu' adeguato
Silvio Presta
Polo Universitario Pistoia
11 Aprile 2015
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
‘Avventure di un uomo invisibile’, John Carpenter, 1992
Una malattia ‘invisibile’...
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Disturbo depressivo
la depressione è una condizione medica che, per l’elevata prevalenza, il
decorso cronico e la disabilità che determina, rappresenta un problema di
grande rilievo non solo per la salute pubblica, ma anche per le implicazioni
sociali ed economiche
l’incidenza dei disturbi depressivi è in costante aumento. Stime dell’OMS
indicano che la depressione rappresenta attualmente la quarta causa di
disabilità nel mondo, ma si prevede che nel 2020 diventi la seconda, seconda
sola alle malattie cardiovascolari (Ustun et al., 2004)
il riconoscimento tempestivo ed appropriato dei disturbi depressivi
costituisce la premessa indispensabile non solo per la scelta di un trattamento
razionale, sia farmacologico che psicoterapico, ma anche per una migliore
gestione, riducendo i costi di malattia, il carico della disabilità e migliorando la
qualità della vita
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Developing biological treatments
for psychiatric issues
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1845
1875
1892
1903
1927
1936
1938
1949
1950
1950-60
1970
1980-90
1990-2000
>2000
2016
hashish
cocaine
morphine, alcohol, ether
barbiturates
insulin shock
frontal lobotomies
ECT
lithium
chlorpromazine
MAOIs,TCAs, neuroleptics
clozapine
SSRIs, SNRIs, NaSSa, NDRI, SARI, mood stabilizers
RIMA, SARI, atypical antipsychotics
DA-agonist, duloxetine; agomelatine
Vortioxetine
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Terapia farmacologica della depressione
rappresenta oggi, secondo le principali Linee-Guida internazionali,
l’approccio di prima scelta
i composti attualmente disponibili appartengono a classi farmacologiche
differenti e presentano ancora importanti limitazioni:
• latenza nella risposta
• risposta insufficiente al trattamento in un terzo circa dei pazienti
• remissione cpmpleta e persistente solo nel 30-40% dei pazienti
• frequenti effetti indesiderati, a breve e a lungo termine
• possibilità di complesse interazioni farmacologiche
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(N- isopropilazione)
Iproniazide
Isoniazide
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Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO-A, IMAO-B, RIMA)
i primi farmaci antidepressivi ad essere commercializzati
fenelzina, isocarbossazide, tranilcipromina (l’unica oggi disponibile): inibitori
irreversibili e non selettivi delle MAO-A, l’isoforma che catabolizza
principalmente la noradrenalina e la serotonina, e delle MAO-B, che
catabolizzano prevalentemente la dopamina. I problemi principali sono l’elevata
epatotossicità e l’induzione di severe crisi ipertensive se somministrati in
associazione con cibi o bevande contenenti tiramina
IMAO-B: selegilina, rasagilina. Le MAO-B convertirebbero alcune ‘protossine’
in tossine in grado di determinare danno neuronale: la loro inibizione
preverrebbe alcuni eventi degenerativi (Morbo di Parkinson)
RIMA: moclobemide, un inibitore reversibile e selettivo per le MAO-A (non
disponibile in Italia), ha una minima capacità di indurre gli effetti pressori
gli IMAO trovano oggi un limitato impiego nella pratica clinica
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Antidepressivi triciclici (TCA)
struttura chimica contenente tre anelli
comprendono le amine terziarie amitriptilina, imipramina e clomipramina, ed i
loro derivati demetilati, le amine secondarie nortriptilina, protriptilina,
butriptilina, desipramina, trimipramina. Altri: amoxapina, doxepina, maprotilina
inibizione non selettiva del reuptake di NA e 5-HT. In particolare, le amine
terziarie agiscono prevalentemente sul trasportatore della serotonina, mentre le
amine secondarie sono più attive su quello della noradrenalina
blocco dei recettori H1-istaminergici, colinergici muscarinici e alfa1-adrenergici.
Tale antagonismo è responsabile di numerosi effetti a carico del SNC e SNP,
cardiovascolare, endocrino e metabolico
l’intossicazione acuta da TCA, che si può verificare in caso di sovradosaggio
accidentale o volontario, interessa particolarmente il cuore ed il SNC e può
essere fatale.
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TCA: possibili effetti collaterali
Sistema Nervoso Centrale
Sistema cardiovascolare
ipotensione ortostatica,
ipertensione,
aritmie,
tachicardia
sedazione,
disturbi cognitivi,
irritabilità, insonnia,
cefalea, tremore,
variazioni appetito
Sistema Nervoso Autonomo
Sistema urogenitale
disfunzione erettile,
disturbi eiaculazione,
anorgasmia,
priapismo
xerostomia, ritenzione urinaria,
disturbi visus, sudorazione
Gastrointestinali
nausea, stipsi, dispepsia
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Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram
proprietà farmacologica comune: l’inibizione potente e selettiva del
trasportatore della 5-HT. L’incremento della 5-HT si riflette in una maggiore
attivazione dei recettori 5-HT1A
non presentano particolare affinità per i recettori colinergici, alfa1-adrenergici
ed H1-istaminergici. Gli effetti indesiderati degli SSRI sono da ricondurre
all’aumentata attività 5-Htergica: disturbi gastrointestinali, disturbi a carico del
SNC e disturbi della sfera sessuale
sebbene gli SSRI condividano lo stesso meccanismo d’azione, la risposta può
variare molto da un composto all’altro in relazione ad alcune peculiarità
farmacologiche del singolo composto
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Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT
Inibizione del trasportatore di NA e DA
fluoxetina e paroxetina sono in grado di inibire, con affinità minore rispetto
al trasportatore della 5-HT, anche il trasportatore della NA. E’ ipotizzabile che
questa proprietà possa contribuire a potenziare ulteriormente l’effetto
antidepressivo di questi due composti
la sertralina inibisce debolmente anche il trasportatore della DA (Tatsumi et
al., 1997). Il significato clinico di questa azione non è chiaro, tuttavia la
maggiore disponibilità di DA a livello sinaptico potrebbe contribuire a spiegare
le proprietà disinibenti, attivanti e procognitive, soprattutto nel paziente
anziano.
D’altro canto, l’azione attivante della sertralina potrebbe risultare in fenomeni di
iperstimolazione con comparsa paradossa di iperattivazione ansiosa
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Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT
Antagonismo recettoriale ACHergico
la paroxetina possiede una certa affinità per i recettori colinergici muscarinici,
comunque inferiore rispetto ai TCA. Questa proprietà può spiegare la maggiore
tendenza di questo SSRI a determinare effetti indesiderati di tipo anticolinergico
è stato inoltre ipotizzato che la maggiore incidenza di sindrome da
sospensione osservata con la paroxetina rispetto ad altri SSRI possa essere
ricondotta, almeno in parte, al cosiddetto ‘rebound colinergico’, determinato
dal brusco e massivo incremento di ACH a livello centrale e periferico,
conseguente alla sospensione del trattamento (Himei e Okamura, 2006; Renoir,
2013)
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Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT
Antagonismo recettoriale H1-istaminergico
il citalopram è una miscela racemica di due enantiomeri, -R ed -S
mentre l’enantiomero -S è attivo farmacologicamente ed è in commercio
come tale (escitalopram), l’enantiomero-R, meno attivo, possiede una debole
affinità per il recettore H1-istaminergico responsabile della lieve azione sedativa
associata all’uso del citalopram.
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Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT
Antagonismo recettoriale 5HT2A
proiezioni dal rafe alla corteccia limbica: insorgenza di agitazione mentale ed
ansia
gangli della base: disfunzioni motorie (acatisia, rallentamento psico-motorio,
movimenti distonici) per inibizione della trasmissione DAergica
centri del sonno tronco-encefalici: rapidi movimenti muscolari (mioclono) nel
corso del riposo notturno e determinare frammentazione del sonno
centri del piacere mesocorticali: riduzione delll’attività DAergica locale con
comparsa di apatia (‘sindrome amotivazionale’) e/o riduzione della libido
midollo spinale: inibizione del riflesso eiaculatorio
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT
Antagonismo recettoriale 5HT2C
tra gli SSRI, la fluoxetina è l’unico composto a svolgere un’importante azione
di antagonismo sul recettore 5HT2C (Sanchez e Hyttel, 1999), in grado di
determinare un aumentato rilascio di NA e DA nella corteccia prefontale con
effetto favorevole su umore e cognitività.
l’effetto attivante potrebbe risultare vantaggioso in pazienti depressi con
ipersonnia e rallentamento psicomotorio. Al contrario, in pazienti con
agitazione, insonnia ed ansia, questo effetto potrebbe avere conseguenze
sfavorevoli.
l’antagonismo nei confronti del recettore 5HT2C potrebbe anche spiegare
l’effetto antibulimico della fluoxetina a dosaggi elevati.
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Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT
Interazione con i recettori sigma-1
coinvolti nella modulazione del rilascio del Ca2+ (contrattilità cardiaca e dei
muscoli striati), della frequenza respiratoria, della modulazione dell’analgesia,
dei processi di apprendimento e memoria
coinvolti nella genesi di psicosi e depressione (Stahl, 2005)
la fluvoxamina e, in grado minore, la sertralina interagiscono con i recettori
sigma (Narita et al., 1996). Gli effetti di questa interazione non sono al
momento completamente chiariti
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Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT
Inibizione della nitrossido sintasi (NOS)
la paroxetina ha la capacità di inibire la nitrossido sintasi (NOS), un enzima
presente in molti tessuti e che provvede a produrre ossido nitrico (NO) a partire
da arginina e con formazione di citrullina (Finkel et al., 1996)
NO ha un ruolo centrale nel meccanismo di modificazione vascolare
necessario all’erezione. L’inibizione della NOS, indotta dalla paroxetina,
potrebbe costituire un ulteriore fattore di rischio per la comparsa di disturbi
della sfera sessuale, in particolare disfunzione erettile
inoltre, poiché una ridotta produzione di NO endoteliale può costituire un
fattore di rischio per patologie cardiovascolari, e in considerazione della
maggiore incidenza di malattie cardiovascolari in pazienti con depressione, le
modificazioni nella produzione di NO indotte dalla paroxetina potrebbero avere
non trascurabili implicazioni cliniche (Chrapko et al., 2006)
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Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT
Azione sugli isoenzimi del citocromo P450
gli SSRI possono inibire l’attività di uno o più isoenzimi della famiglia del citocromo P450
(Hemeryck e Belpaire, 2002; Spina et al., 2008).
vi sono importanti differenze tra i vari SSRI nella capacità di influenzare l’attività degli isoenzimi
del citocromo P450. Questo può costituire un criterio di scelta del composto in caso di
politerapia:
• fluoxetina (norfluoxetina):
• paroxetina:
• fluvoxamina:
• sertralina:
• citalopram/escitalopram:
potente su 2D6, moderata su 2C9, lieve su 2C19 e 3A4
potente su 2D6
potente su 1A2 e 2C19, moderata su 2C9 e 3A4
moderata su 2D6 (a dosaggi elevati)
influenza non clinicamente rilevante
poiché l’inibizione di questi isoenzimi è dose- e concentrazione-dipendente, il potenziale di
inibizione sarà più elevato nell’anziano con composti come paroxetina e fluoxetina, la cui
eliminazione è influenzata dall’età e che presentano una cinetica non lineare. A causa della lunga
emivita della fluoxetina e del suo metabolita attivo, la possibilità di interazioni da inibizione
enzimatica può mantenersi per alcune settimane dopo la sospensione del farmaco.
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
5-HT: effetti collaterali ‘speciali’
acatisia 45%
distonie 28%
parkinsonismo 14%
discinesia tardiva 11%
Movement disorders associated with SSRIs, Leo, 1998
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Serotonergic syndrome
Cognitive-Behavioral
Autonomic
Neuromuscular
confusion-54%
hyperthermia-46%
myoclonus-57%
agitation-35%
diaphoresis-46%
hyperreflexia-55%
coma-28%
tachycardia-41%
muscle rigidity-49%
anxiety-16%
hypertension-33%
tremor-49%
hypomania-15%
tachypnea-28%
hyperactivity-43%
lethargy-15%
mydriasis-26%
ataxia-38%
seizures14%
unreactive pupils-18%
shivering-25%
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
SSRIs – drug interactions
Enzyme
Drugs metabolized by enzyme
Antidepressants that inhibit
enzyme
1A2
theophylline, TCAs, caffeine,
haloperidol, ciprofloxacin,
norfloxacin, ketoconazole,
grapefruit juice
fluvoxamine
2C9
warfarin, phenytoin,
diazepam, TCAs
fluvoxamine, fluoxetine, sertraline
2D6
antipsychotics (all),
TCAs, β-blockers,
1C-antiarhythmics
fluoxetine, sertraline, paroxetine
3A4
TCAs, atypical antipsychotics, CBZ,
topiramate, oral contraceptives,
alprazolam, triazolam, clonazepam,
cyclosporine, erytromycin, ARVs
fluvoxamine, fluoxetine, sertraline
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Farmaci e
intervallo QT
Fonte: AIFA
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Inibitori della ricaptazione di 5-HT e NA (SNRI)
venlafaxina, duloxetina, milnacipran (non disponibile in Italia). A differenza dei TCA, gli SNRI sono
privi degli effetti di antagonismo a livello dei recettori istaminergici e adrenergici
la venlafaxina presenta solo una debole affinità per il trasportatore della NA. Di conseguenza,
mentre l’effetto 5-Htergico del farmaco è già presente a basse dosi, l’azione NAergica si manifesta
con l’aumentare del dosaggio
duloxetina presenta una maggiore affinità e, quindi, una maggiore capacità di inibizione del
reuptake, oltre a un’attività di inibizione bilanciata (Bymaster et al., 2001; Frazer, 2001)
un’area in cui i farmaci duali si differenziano in modo evidente dagli SSRI è rappresentata dal
dolore cronico, associato o meno alla depressione (Finnerup et al., 2010; Gaynor et al., 2011;
Mancini et al., 2012).
il profilo di tollerabilità degli SNRI è sostanzialmente sovrapponibile a quello degli SSRI; a causa
dell’effetto noradrenergico, si può verificare un aumento dose-dipendente della pressione arteriosa.
la venlafaxina e la duloxetina presentano un basso potenziale di interazioni farmacocinetiche.
Tuttavia, mentre la venlafaxina non inibisce in modo significativo l’attività dei diversi isoenzimi del
citocromo P450, la duloxetina è invece un moderato inibitore del CYP2D6 (Spina et al., 2012)
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Inibitori selettivi della ricaptazione della NA (NARI)
l’unico antidepressivo appartenente a questa classe attualmente disponibile nel
nostro Paese è la reboxetina
inibisce in modo selettivo il trasportatore della NA e non influenza in modo
significativo la ricaptazione della 5-HT e della DA
i più comuni effetti indesiderati sono di tipo Naergico: insonnia, irritabilità,
tachicardia, sudorazione, xerostomia, stipsi, difficoltà ad iniziale la minzione
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Antidepressivi NAergici e 5-HTergici specifici (NaSSA)
mirtazapina, mianserina
antagonismo nei confronti degli auto- ed eterorecettori presinaptici alfa2adrenergici. Il blocco di questi recettori determina un aumentato rilascio di NA e 5-HT,
presumibilmente responsabile dell’effetto antidepressivo
la mirtazapina è anche un potente antagonista dei recettori serotoninergici 5HT2A,
5HT2C e 5HT3 con conseguente minore tendenza rispetto agli SSRI ed SNRI a
determinare effetti indesiderati di tipo gastrointestinale e disturbi della sfera sessuale.
Ha un’importante azione di antagonismo sui recettori H1-istaminergici, responsabile
della sua azione sedativa
l’antagonismo combinato nei confronti dei recettori 5HT2C ed H1-istaminergici
potrebbe spiegare l’incremento ponderale associato all’uso cronico di mirtazapina
(Stahl, 2013)
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Antidepressivi ad azione 5-HTergica mista (SARI)
trazodone, nefazodone (non disponibile in Italia)
azione selettiva sul sistema 5-Htergico tramite tre meccanismi associati e dosedipendenti:
• potente antagonismo dei recettori postsinaptici 5HT2A
• più debole, affinità nei confronti dei recettori 5HT2C.
• a dosi elevate, inibizione del trasportatore della 5-HT
interagiscono in modo differente interazione con altri sistemi neurotrasmettitoriali:
• il nefazodone inibisce la ricaptazione della NA
• il trazodone ha una moderata affinità per i recettori H1-istaminergici,
responsabile dell’azione sedativa, evidente già a basse dosi.
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Inibitori della ricaptazione di NA e DA (NDRI)
bupropione
l’azione antidepressiva del bupropione è principalmente dovuta ai suoi metaboliti
(spt. Idrossibupropione) che, rispetto al precursore, hanno la stessa affinità per il
trasportatore della dopamina, ma una maggiore affinità per quello della
noradrenalina, e raggiungono concentrazioni ematiche e cerebrali più elevate rispetto
al bupropione.
rispetto agli SSRI, il bupropione non determina significativi disturbi della sfera
sessuale.
moderata azione inibitoria nei confronti del CYP2D6 (Spina et al., 2012)
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Agonisti melatoninergici
agomelatina
agonista dei recettori MT1 ed MT2 e antagonista 5HT2B e 5HT2C
l’azione combinata dell’agomelatina su questi sistemi recettoriali può indurre una
serie di effetti biologici, fra cui la risincronizzazione dei ritmi circadiani, il rilascio di
noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale, la sintesi di fattori neurotrofici
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Vortioxetina: azione multimodale di nuova concezione
antagonista recettori 5HT1D , 5HT3 , 5HT7
agonista 5HT1A
agonista parziale 5HT1B
inibizione trasportatore della 5-HT
azione modulatoria su sistema Daergico, Naergico e glutamatergico
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
*MONOAMINE HYPOTHESIS
MAO enzyme destroying monoamine
neurotransmitter
neurotransmitter
NORMAL
DEPRESSION
Stahl , Essential Psychopharmacology , 2000
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MAOI blocks the enzyme
from destroying monoamine
neurotransmitter
*INCREASE IN NEUROTRANSMITTERS
CAUSES RETURN TO NORMAL STATE
reuptake pump blocked by AD
Stahl , Essential Psychopharmacology , 2000
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Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Meccanismi intracellulari degli AD
STRESS
Antidepressivi
glucocorticoidi
Serotonina e NA
BDNF
BDNF
Glucocorticoidi
Atrofia /morte neuronale
Sopravvivenza e crescita neuronale
•Uno stress cronico riduce l’espressione del BDNF nell’ippocampo
•Elevati livelli di GC hanno un ruolo importante nel danno indotto dallo stress
•Gli AD possono revertire l’atrofia neuronale aumentando il BDNF e normalizzando i livelli di GC
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Efficacia dei farmaci
antidepressivi nel tempo
ore
selettiva interazione con i neuroni 5HT/NA
aumento della concentrazione sinaptica di 5HT/NA
giorni/
settimane
espressione genica di fattori trofici
effetto neurotrofico
mesi/anni
risposte adattive cellulari
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
‘Il discorso era avviato sulla
questione di moda; esiste o no un
limite tra i fenomeni psichici e quelli
fisiologici, e dove esso si trova?’
L. Tolstoj, Anna Karenina, 1875
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Studi di confronto tra farmaci antidepressivi – 1
gli SSRI presentano la stessa efficacia antidepressiva rispetto ai TCA, ma sono
caratterizzati da un più favorevole profilo di tollerabilità e sicurezza (Anderson, 2000).
le meta-analisi che hanno confrontato l’efficacia terapeutica dei TCA e degli SSRI,
hanno dimostrato che il tasso di drop-out per inefficacia era sostanzialmente la stessa
tra i due gruppi, ma quello per effetti indesiderati era più elevato per i TCA rispetto
agli SSRI (Song et al., 1993; Montgomery et al., 1994; Anderson e Tomenson, 1995;
Anderson, 2000).
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Studi di confronto tra farmaci antidepressivi – 2
meta-analisi ‘multiple–treatment’ di 117 studi controllati tra 12 antidepressivi di
seconda generazione in qualunque combinazione, somministrati a dosaggi terapeutici,
in pazienti con depressione maggiore unipolare in fase acuta
mirtazapina, escitalopram, venlafaxina e sertralina erano significativamente più
efficaci rispetto agli altri antidepressivi, reboxetina era il composto meno efficace
escitalopram e la sertralina presentavano il più favorevole profilo di accettabilità,
determinando minore percentuale di drop-out
Cipriani et al. (2009)
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Studi di confronto tra farmaci antidepressivi – 3
meta-analisi su 234 studi clinici controllati
confronto tra 13 antidepressivi di nuova generazione: non differenze significative di
efficacia, ma differenze in termini di latenza terapeutica e effetti indesiderati:
• mirtazapina:
• bupropione:
• paroxetina :
• sertralina:
• trazodone:
più rapido effetto AD, maggior rischio di incremento ponderale
minore incidenza di effetti indesiderati a carico della sfera sessuale
maggiore tendenza ad indurre alterazioni della sfera sessuale
più elevata incidenza di fenomeni diarroici
più spiccata attività sedativa
sindrome da sospensione: maggior rischio per paroxetina e venlafaxina, minore per
fluoxetina
Gartlehner et al. (2011)
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Studi di confronto tra farmaci antidepressivi – 4
STAR*D (Sequenceed Treatment Alteratives to Relieve Depression - NIMH)
studio condotto su migliaia di pazienti non ricoverati ‘real life’, affetti da
depressione resistente, inizialmente trattati con un antidepressivo in monoterapia,
che, in caso di mancato raggiungimento della remissione clinica, venivano sottoposti a
successivi schemi di trattamento con strategie di sostituzione o di combinazione
i risultati hanno dimostrato che in pazienti che non avevano risposto ad un primo
trattamento con un solo antidepressivo, la sostituzione con altro farmaco della stessa
o di classe diversa, o la combinazione di due antidepressivi determinava un aumento
della percentuale di soggetti che raggiungeva la remissione
sebbene lo studio non abbia dimostrato la superiorità di una molecola rispetto ad
un’altra, la necessità di trattamenti combinati per aumentare la probabilità di
remissione sottolinea l’utilità di poter disporre da parte del clinico di un ampio
numero di farmaci antidepressivi
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Studi di confronto tra farmaci antidepressivi – 5
intossicazione acuta da antidepressivi, sia essa volontaria che accidentale:
sfavorevole profilo di tollerabilità dei TCA rispetto agli antidepressivi di seconda
generazione
TCA più elevato indice di tossicità letale (Henry et al., 1995, Cheeta et al., 2004). La
mortalità da sovradosaggio è dovuta principalmente alle alterazioni del ritmo e della
conduzione cardiaca. Tra i composti di questa classe, l’amitriptilina sembra essere la
molecola associata al rischio più elevato di tossicità letale
Analisi più recenti hanno fatto emergere alcune differenze tra le nuove molecole
(Flanagan, 2008):
• venlafaxina sembra essere associato ad un rischio di tossicità da
sovradosaggio superiore rispetto agli SSRI
• citalopram tra gli SSRI sembra essere il composto più frequentemente
responsabile di intossicazioni fatali. Citalopram e escitalopram possono
determinare un modesto prolungamento del tratto QT, con potenziale
rischio di torsione di punta (Vieweg et al., 2012).
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Conclusioni
gli antidepressivi attualmente disponibili non costituiscono una classe terapeutica
omogenea. Caratterizzati da una sostanziale equivalenza in termini di efficacia, si
differenziano nel profilo di tollerabilità e di sicurezza e nel potenziale di interazioni
rispetto a IMAO e TCA , i nuovi antidepressivi presentano un più favorevole profilo
di tollerabilità e sicurezza. Per tale motivo gli SSRI sono ritenuti i farmaci di prima
scelta dalle più autorevoli linee guida internazionali
anche all’interno di una stessa classe vi sono differenze nel profilo farmacologico
delle varie molecole, che giustificano la diversa risposta clinica e che possono aiutare il
clinico a scegliere il composto più idoneo (‘tailored therapy’)
in assenza di ausili strumentali che consentano di prevedere la risposta individuale
ad uno specifico antidepressivo, la scelta del farmaco deve essere basata sulle
caratteristiche individuali, sul rapporto rischio-beneficio, sulla fruibilità della terapia
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
All known & suspected
presentations of depression
•
• . Assessment & Support; Education
• . Active monitoring & referral for further
assessments & interventions
. Low intensity psychological & psychosocial interventions
. Medication
. Referral for further assessments & interventions
. Persistent sub-threshold
depression &
. Mild to Moderate
. PST / Mild to Moderate with
inadequate response to initial
interventions
. Moderate and Severe
. Severe and Complex
depression
. Risk to life
.Severe self neglect
‘Stepped Care’ Model
•
•
•
•
•
•
.
.
.
.
.
Medication
High intensity psychosocial interventions
Combined treatments
Collaborative care
Referral
• . Medication
• . ECT
• . Admission
. High intensity psychosocial interventions
. Crisis service
. Combined Treatments
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Che cosa è realmente
la ‘depressione’?
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Mood spectrum
Angst, 2007
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Possibile decorso della malattia
Mania
Ipomania
Eutimia
Distimia
Depressione
maggiore
D.ansia, DCA, DCI, abuso sostanze, psicosi, PD, m. internistiche
Frank e coll., 2000
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Depressione in risposta a eventi medici:
Disturbi endocrinologici (ipertiroidismo, iperparatiroidismo, ipoglicemia)
Disturbi neurologici (TIA, ictus, malattie neurodegenerative, epilessia)
Disturbi cardiovascolari (IMA, embolie, insufficienza cardiaca congestizia)
Disturbi metabolici (disidratazione, alterazioni elettrolitiche)
Malattie infettive (influenza, epatiti, encefaliti, polmoniti)
Reazioni a farmaci (stimolanti, caffeina, antinfiammatori)
Sospensione da depressori del SNC (alcool, BDZ, barbiturici)
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
Farmaci che possono slatentizzare una sindrome depressiva:
Beta-bloccanti
Antidolorifici
AntiH1
Cortisonici
Contraccettivi orali
Interferon gamma
Antitumorali
Antiacne
BDZ
Oppiacei e derivati
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
‘Special
populations’
TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI
‘…Lo strano è che in medicina non si sta a
porsi tante domande: se un bambino ha una
tonsillite purulenta, lo si porta dal medico il
quale, per evitare che gli streptococchi della
tonsillite provochino reumatismi articolari
acuti, prescrive una cura di antibiotici senza
che nessuno si sogni di contestarla. Può
sempre darsi che il bambino scampi ai
reumatismi
articolari
anche
senza
antibiotici...
…in psichiatria è lo stesso. Forse l’enuresi di
Paul sarebbe scomparsa senza il mio
intervento. O forse si sarebbe prolungata,
oppure il bambino avrebbe sviluppato altri
sintomi. Perché aspettare che le cose si
aggravino, per intervenire? Perché mettere
il medico nell’impossibilità di curare?...’
