Depressione 11 aprile 2015
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‘ALLA RICERCA DI UN LINGUAGGIO COMUNE’ TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Classi di farmaci per la cura della depressione Criteri per scegliere il farmaco piu' adeguato Silvio Presta Polo Universitario Pistoia 11 Aprile 2015 TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI ‘Avventure di un uomo invisibile’, John Carpenter, 1992 Una malattia ‘invisibile’... TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Disturbo depressivo la depressione è una condizione medica che, per l’elevata prevalenza, il decorso cronico e la disabilità che determina, rappresenta un problema di grande rilievo non solo per la salute pubblica, ma anche per le implicazioni sociali ed economiche l’incidenza dei disturbi depressivi è in costante aumento. Stime dell’OMS indicano che la depressione rappresenta attualmente la quarta causa di disabilità nel mondo, ma si prevede che nel 2020 diventi la seconda, seconda sola alle malattie cardiovascolari (Ustun et al., 2004) il riconoscimento tempestivo ed appropriato dei disturbi depressivi costituisce la premessa indispensabile non solo per la scelta di un trattamento razionale, sia farmacologico che psicoterapico, ma anche per una migliore gestione, riducendo i costi di malattia, il carico della disabilità e migliorando la qualità della vita TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Developing biological treatments for psychiatric issues • • • • • • • • • • • • • • • 1845 1875 1892 1903 1927 1936 1938 1949 1950 1950-60 1970 1980-90 1990-2000 >2000 2016 hashish cocaine morphine, alcohol, ether barbiturates insulin shock frontal lobotomies ECT lithium chlorpromazine MAOIs,TCAs, neuroleptics clozapine SSRIs, SNRIs, NaSSa, NDRI, SARI, mood stabilizers RIMA, SARI, atypical antipsychotics DA-agonist, duloxetine; agomelatine Vortioxetine TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Terapia farmacologica della depressione rappresenta oggi, secondo le principali Linee-Guida internazionali, l’approccio di prima scelta i composti attualmente disponibili appartengono a classi farmacologiche differenti e presentano ancora importanti limitazioni: • latenza nella risposta • risposta insufficiente al trattamento in un terzo circa dei pazienti • remissione cpmpleta e persistente solo nel 30-40% dei pazienti • frequenti effetti indesiderati, a breve e a lungo termine • possibilità di complesse interazioni farmacologiche TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI (N- isopropilazione) Iproniazide Isoniazide TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO-A, IMAO-B, RIMA) i primi farmaci antidepressivi ad essere commercializzati fenelzina, isocarbossazide, tranilcipromina (l’unica oggi disponibile): inibitori irreversibili e non selettivi delle MAO-A, l’isoforma che catabolizza principalmente la noradrenalina e la serotonina, e delle MAO-B, che catabolizzano prevalentemente la dopamina. I problemi principali sono l’elevata epatotossicità e l’induzione di severe crisi ipertensive se somministrati in associazione con cibi o bevande contenenti tiramina IMAO-B: selegilina, rasagilina. Le MAO-B convertirebbero alcune ‘protossine’ in tossine in grado di determinare danno neuronale: la loro inibizione preverrebbe alcuni eventi degenerativi (Morbo di Parkinson) RIMA: moclobemide, un inibitore reversibile e selettivo per le MAO-A (non disponibile in Italia), ha una minima capacità di indurre gli effetti pressori gli IMAO trovano oggi un limitato impiego nella pratica clinica TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Antidepressivi triciclici (TCA) struttura chimica contenente tre anelli comprendono le amine terziarie amitriptilina, imipramina e clomipramina, ed i loro derivati demetilati, le amine secondarie nortriptilina, protriptilina, butriptilina, desipramina, trimipramina. Altri: amoxapina, doxepina, maprotilina inibizione non selettiva del reuptake di NA e 5-HT. In particolare, le amine terziarie agiscono prevalentemente sul trasportatore della serotonina, mentre le amine secondarie sono più attive su quello della noradrenalina blocco dei recettori H1-istaminergici, colinergici muscarinici e alfa1-adrenergici. Tale antagonismo è responsabile di numerosi effetti a carico del SNC e SNP, cardiovascolare, endocrino e metabolico l’intossicazione acuta da TCA, che si può verificare in caso di sovradosaggio accidentale o volontario, interessa particolarmente il cuore ed il SNC e può essere fatale. TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI TCA: possibili effetti collaterali Sistema Nervoso Centrale Sistema cardiovascolare ipotensione ortostatica, ipertensione, aritmie, tachicardia sedazione, disturbi cognitivi, irritabilità, insonnia, cefalea, tremore, variazioni appetito Sistema Nervoso Autonomo Sistema urogenitale disfunzione erettile, disturbi eiaculazione, anorgasmia, priapismo xerostomia, ritenzione urinaria, disturbi visus, sudorazione Gastrointestinali nausea, stipsi, dispepsia TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram proprietà farmacologica comune: l’inibizione potente e selettiva del trasportatore della 5-HT. L’incremento della 5-HT si riflette in una maggiore attivazione dei recettori 5-HT1A non presentano particolare affinità per i recettori colinergici, alfa1-adrenergici ed H1-istaminergici. Gli effetti indesiderati degli SSRI sono da ricondurre all’aumentata attività 5-Htergica: disturbi gastrointestinali, disturbi a carico del SNC e disturbi della sfera sessuale sebbene gli SSRI condividano lo stesso meccanismo d’azione, la risposta può variare molto da un composto all’altro in relazione ad alcune peculiarità farmacologiche del singolo composto TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT Inibizione del trasportatore di NA e DA fluoxetina e paroxetina sono in grado di inibire, con affinità minore rispetto al trasportatore della 5-HT, anche il trasportatore della NA. E’ ipotizzabile che questa proprietà possa contribuire a potenziare ulteriormente l’effetto antidepressivo di questi due composti la sertralina inibisce debolmente anche il trasportatore della DA (Tatsumi et al., 1997). Il significato clinico di questa azione non è chiaro, tuttavia la maggiore disponibilità di DA a livello sinaptico potrebbe contribuire a spiegare le proprietà disinibenti, attivanti e procognitive, soprattutto nel paziente anziano. D’altro canto, l’azione attivante della sertralina potrebbe risultare in fenomeni di iperstimolazione con comparsa paradossa di iperattivazione ansiosa TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT Antagonismo recettoriale ACHergico la paroxetina possiede una certa affinità per i recettori colinergici muscarinici, comunque inferiore rispetto ai TCA. Questa proprietà può spiegare la maggiore tendenza di questo SSRI a determinare effetti indesiderati di tipo anticolinergico è stato inoltre ipotizzato che la maggiore incidenza di sindrome da sospensione osservata con la paroxetina rispetto ad altri SSRI possa essere ricondotta, almeno in parte, al cosiddetto ‘rebound colinergico’, determinato dal brusco e massivo incremento di ACH a livello centrale e periferico, conseguente alla sospensione del trattamento (Himei e Okamura, 2006; Renoir, 2013) TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT Antagonismo recettoriale H1-istaminergico il citalopram è una miscela racemica di due enantiomeri, -R ed -S mentre l’enantiomero -S è attivo farmacologicamente ed è in commercio come tale (escitalopram), l’enantiomero-R, meno attivo, possiede una debole affinità per il recettore H1-istaminergico responsabile della lieve azione sedativa associata all’uso del citalopram. TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT Antagonismo recettoriale 5HT2A proiezioni dal rafe alla corteccia limbica: insorgenza di agitazione mentale ed ansia gangli della base: disfunzioni motorie (acatisia, rallentamento psico-motorio, movimenti distonici) per inibizione della trasmissione DAergica centri del sonno tronco-encefalici: rapidi movimenti muscolari (mioclono) nel corso del riposo notturno e determinare frammentazione del sonno centri del piacere mesocorticali: riduzione delll’attività DAergica locale con comparsa di apatia (‘sindrome amotivazionale’) e/o riduzione della libido midollo spinale: inibizione del riflesso eiaculatorio TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT Antagonismo recettoriale 5HT2C tra gli SSRI, la fluoxetina è l’unico composto a svolgere un’importante azione di antagonismo sul recettore 5HT2C (Sanchez e Hyttel, 1999), in grado di determinare un aumentato rilascio di NA e DA nella corteccia prefontale con effetto favorevole su umore e cognitività. l’effetto attivante potrebbe risultare vantaggioso in pazienti depressi con ipersonnia e rallentamento psicomotorio. Al contrario, in pazienti con agitazione, insonnia ed ansia, questo effetto potrebbe avere conseguenze sfavorevoli. l’antagonismo nei confronti del recettore 5HT2C potrebbe anche spiegare l’effetto antibulimico della fluoxetina a dosaggi elevati. TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT Interazione con i recettori sigma-1 coinvolti nella modulazione del rilascio del Ca2+ (contrattilità cardiaca e dei muscoli striati), della frequenza respiratoria, della modulazione dell’analgesia, dei processi di apprendimento e memoria coinvolti nella genesi di psicosi e depressione (Stahl, 2005) la fluvoxamina e, in grado minore, la sertralina interagiscono con i recettori sigma (Narita et al., 1996). Gli effetti di questa interazione non sono al momento completamente chiariti TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT Inibizione della nitrossido sintasi (NOS) la paroxetina ha la capacità di inibire la nitrossido sintasi (NOS), un enzima presente in molti tessuti e che provvede a produrre ossido nitrico (NO) a partire da arginina e con formazione di citrullina (Finkel et al., 1996) NO ha un ruolo centrale nel meccanismo di modificazione vascolare necessario all’erezione. L’inibizione della NOS, indotta dalla paroxetina, potrebbe costituire un ulteriore fattore di rischio per la comparsa di disturbi della sfera sessuale, in particolare disfunzione erettile inoltre, poiché una ridotta produzione di NO endoteliale può costituire un fattore di rischio per patologie cardiovascolari, e in considerazione della maggiore incidenza di malattie cardiovascolari in pazienti con depressione, le modificazioni nella produzione di NO indotte dalla paroxetina potrebbero avere non trascurabili implicazioni cliniche (Chrapko et al., 2006) TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori selettivi del reuptake della 5-HT Azione sugli isoenzimi del citocromo P450 gli SSRI possono inibire l’attività di uno o più isoenzimi della famiglia del citocromo P450 (Hemeryck e Belpaire, 2002; Spina et al., 2008). vi sono importanti differenze tra i vari SSRI nella capacità di influenzare l’attività degli isoenzimi del citocromo P450. Questo può costituire un criterio di scelta del composto in caso di politerapia: • fluoxetina (norfluoxetina): • paroxetina: • fluvoxamina: • sertralina: • citalopram/escitalopram: potente su 2D6, moderata su 2C9, lieve su 2C19 e 3A4 potente su 2D6 potente su 1A2 e 2C19, moderata su 2C9 e 3A4 moderata su 2D6 (a dosaggi elevati) influenza non clinicamente rilevante poiché l’inibizione di questi isoenzimi è dose- e concentrazione-dipendente, il potenziale di inibizione sarà più elevato nell’anziano con composti come paroxetina e fluoxetina, la cui eliminazione è influenzata dall’età e che presentano una cinetica non lineare. A causa della lunga emivita della fluoxetina e del suo metabolita attivo, la possibilità di interazioni da inibizione enzimatica può mantenersi per alcune settimane dopo la sospensione del farmaco. TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI 5-HT: effetti collaterali ‘speciali’ acatisia 45% distonie 28% parkinsonismo 14% discinesia tardiva 11% Movement disorders associated with SSRIs, Leo, 1998 TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Serotonergic syndrome Cognitive-Behavioral Autonomic Neuromuscular confusion-54% hyperthermia-46% myoclonus-57% agitation-35% diaphoresis-46% hyperreflexia-55% coma-28% tachycardia-41% muscle rigidity-49% anxiety-16% hypertension-33% tremor-49% hypomania-15% tachypnea-28% hyperactivity-43% lethargy-15% mydriasis-26% ataxia-38% seizures14% unreactive pupils-18% shivering-25% TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI SSRIs – drug interactions Enzyme Drugs metabolized by enzyme Antidepressants that inhibit enzyme 1A2 theophylline, TCAs, caffeine, haloperidol, ciprofloxacin, norfloxacin, ketoconazole, grapefruit juice fluvoxamine 2C9 warfarin, phenytoin, diazepam, TCAs fluvoxamine, fluoxetine, sertraline 2D6 antipsychotics (all), TCAs, β-blockers, 1C-antiarhythmics fluoxetine, sertraline, paroxetine 3A4 TCAs, atypical antipsychotics, CBZ, topiramate, oral contraceptives, alprazolam, triazolam, clonazepam, cyclosporine, erytromycin, ARVs fluvoxamine, fluoxetine, sertraline TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Farmaci e intervallo QT Fonte: AIFA TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori della ricaptazione di 5-HT e NA (SNRI) venlafaxina, duloxetina, milnacipran (non disponibile in Italia). A differenza dei TCA, gli SNRI sono privi degli effetti di antagonismo a livello dei recettori istaminergici e adrenergici la venlafaxina presenta solo una debole affinità per il trasportatore della NA. Di conseguenza, mentre l’effetto 5-Htergico del farmaco è già presente a basse dosi, l’azione NAergica si manifesta con l’aumentare del dosaggio duloxetina presenta una maggiore affinità e, quindi, una maggiore capacità di inibizione del reuptake, oltre a un’attività di inibizione bilanciata (Bymaster et al., 2001; Frazer, 2001) un’area in cui i farmaci duali si differenziano in modo evidente dagli SSRI è rappresentata dal dolore cronico, associato o meno alla depressione (Finnerup et al., 2010; Gaynor et al., 2011; Mancini et al., 2012). il profilo di tollerabilità degli SNRI è sostanzialmente sovrapponibile a quello degli SSRI; a causa dell’effetto noradrenergico, si può verificare un aumento dose-dipendente della pressione arteriosa. la venlafaxina e la duloxetina presentano un basso potenziale di interazioni farmacocinetiche. Tuttavia, mentre la venlafaxina non inibisce in modo significativo l’attività dei diversi isoenzimi del citocromo P450, la duloxetina è invece un moderato inibitore del CYP2D6 (Spina et al., 2012) TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori selettivi della ricaptazione della NA (NARI) l’unico antidepressivo appartenente a questa classe attualmente disponibile nel nostro Paese è la reboxetina inibisce in modo selettivo il trasportatore della NA e non influenza in modo significativo la ricaptazione della 5-HT e della DA i più comuni effetti indesiderati sono di tipo Naergico: insonnia, irritabilità, tachicardia, sudorazione, xerostomia, stipsi, difficoltà ad iniziale la minzione TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Antidepressivi NAergici e 5-HTergici specifici (NaSSA) mirtazapina, mianserina antagonismo nei confronti degli auto- ed eterorecettori presinaptici alfa2adrenergici. Il blocco di questi recettori determina un aumentato rilascio di NA e 5-HT, presumibilmente responsabile dell’effetto antidepressivo la mirtazapina è anche un potente antagonista dei recettori serotoninergici 5HT2A, 5HT2C e 5HT3 con conseguente minore tendenza rispetto agli SSRI ed SNRI a determinare effetti indesiderati di tipo gastrointestinale e disturbi della sfera sessuale. Ha un’importante azione di antagonismo sui recettori H1-istaminergici, responsabile della sua azione sedativa l’antagonismo combinato nei confronti dei recettori 5HT2C ed H1-istaminergici potrebbe spiegare l’incremento ponderale associato all’uso cronico di mirtazapina (Stahl, 2013) TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Antidepressivi ad azione 5-HTergica mista (SARI) trazodone, nefazodone (non disponibile in Italia) azione selettiva sul sistema 5-Htergico tramite tre meccanismi associati e dosedipendenti: • potente antagonismo dei recettori postsinaptici 5HT2A • più debole, affinità nei confronti dei recettori 5HT2C. • a dosi elevate, inibizione del trasportatore della 5-HT interagiscono in modo differente interazione con altri sistemi neurotrasmettitoriali: • il nefazodone inibisce la ricaptazione della NA • il trazodone ha una moderata affinità per i recettori H1-istaminergici, responsabile dell’azione sedativa, evidente già a basse dosi. TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Inibitori della ricaptazione di NA e DA (NDRI) bupropione l’azione antidepressiva del bupropione è principalmente dovuta ai suoi metaboliti (spt. Idrossibupropione) che, rispetto al precursore, hanno la stessa affinità per il trasportatore della dopamina, ma una maggiore affinità per quello della noradrenalina, e raggiungono concentrazioni ematiche e cerebrali più elevate rispetto al bupropione. rispetto agli SSRI, il bupropione non determina significativi disturbi della sfera sessuale. moderata azione inibitoria nei confronti del CYP2D6 (Spina et al., 2012) TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Agonisti melatoninergici agomelatina agonista dei recettori MT1 ed MT2 e antagonista 5HT2B e 5HT2C l’azione combinata dell’agomelatina su questi sistemi recettoriali può indurre una serie di effetti biologici, fra cui la risincronizzazione dei ritmi circadiani, il rilascio di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale, la sintesi di fattori neurotrofici TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Vortioxetina: azione multimodale di nuova concezione antagonista recettori 5HT1D , 5HT3 , 5HT7 agonista 5HT1A agonista parziale 5HT1B inibizione trasportatore della 5-HT azione modulatoria su sistema Daergico, Naergico e glutamatergico TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI *MONOAMINE HYPOTHESIS MAO enzyme destroying monoamine neurotransmitter neurotransmitter NORMAL DEPRESSION Stahl , Essential Psychopharmacology , 2000 TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI MAOI blocks the enzyme from destroying monoamine neurotransmitter *INCREASE IN NEUROTRANSMITTERS CAUSES RETURN TO NORMAL STATE reuptake pump blocked by AD Stahl , Essential Psychopharmacology , 2000 TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Meccanismi intracellulari degli AD STRESS Antidepressivi glucocorticoidi Serotonina e NA BDNF BDNF Glucocorticoidi Atrofia /morte neuronale Sopravvivenza e crescita neuronale •Uno stress cronico riduce l’espressione del BDNF nell’ippocampo •Elevati livelli di GC hanno un ruolo importante nel danno indotto dallo stress •Gli AD possono revertire l’atrofia neuronale aumentando il BDNF e normalizzando i livelli di GC TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Efficacia dei farmaci antidepressivi nel tempo ore selettiva interazione con i neuroni 5HT/NA aumento della concentrazione sinaptica di 5HT/NA giorni/ settimane espressione genica di fattori trofici effetto neurotrofico mesi/anni risposte adattive cellulari TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI ‘Il discorso era avviato sulla questione di moda; esiste o no un limite tra i fenomeni psichici e quelli fisiologici, e dove esso si trova?’ L. Tolstoj, Anna Karenina, 1875 TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Studi di confronto tra farmaci antidepressivi – 1 gli SSRI presentano la stessa efficacia antidepressiva rispetto ai TCA, ma sono caratterizzati da un più favorevole profilo di tollerabilità e sicurezza (Anderson, 2000). le meta-analisi che hanno confrontato l’efficacia terapeutica dei TCA e degli SSRI, hanno dimostrato che il tasso di drop-out per inefficacia era sostanzialmente la stessa tra i due gruppi, ma quello per effetti indesiderati era più elevato per i TCA rispetto agli SSRI (Song et al., 1993; Montgomery et al., 1994; Anderson e Tomenson, 1995; Anderson, 2000). TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Studi di confronto tra farmaci antidepressivi – 2 meta-analisi ‘multiple–treatment’ di 117 studi controllati tra 12 antidepressivi di seconda generazione in qualunque combinazione, somministrati a dosaggi terapeutici, in pazienti con depressione maggiore unipolare in fase acuta mirtazapina, escitalopram, venlafaxina e sertralina erano significativamente più efficaci rispetto agli altri antidepressivi, reboxetina era il composto meno efficace escitalopram e la sertralina presentavano il più favorevole profilo di accettabilità, determinando minore percentuale di drop-out Cipriani et al. (2009) TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Studi di confronto tra farmaci antidepressivi – 3 meta-analisi su 234 studi clinici controllati confronto tra 13 antidepressivi di nuova generazione: non differenze significative di efficacia, ma differenze in termini di latenza terapeutica e effetti indesiderati: • mirtazapina: • bupropione: • paroxetina : • sertralina: • trazodone: più rapido effetto AD, maggior rischio di incremento ponderale minore incidenza di effetti indesiderati a carico della sfera sessuale maggiore tendenza ad indurre alterazioni della sfera sessuale più elevata incidenza di fenomeni diarroici più spiccata attività sedativa sindrome da sospensione: maggior rischio per paroxetina e venlafaxina, minore per fluoxetina Gartlehner et al. (2011) TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Studi di confronto tra farmaci antidepressivi – 4 STAR*D (Sequenceed Treatment Alteratives to Relieve Depression - NIMH) studio condotto su migliaia di pazienti non ricoverati ‘real life’, affetti da depressione resistente, inizialmente trattati con un antidepressivo in monoterapia, che, in caso di mancato raggiungimento della remissione clinica, venivano sottoposti a successivi schemi di trattamento con strategie di sostituzione o di combinazione i risultati hanno dimostrato che in pazienti che non avevano risposto ad un primo trattamento con un solo antidepressivo, la sostituzione con altro farmaco della stessa o di classe diversa, o la combinazione di due antidepressivi determinava un aumento della percentuale di soggetti che raggiungeva la remissione sebbene lo studio non abbia dimostrato la superiorità di una molecola rispetto ad un’altra, la necessità di trattamenti combinati per aumentare la probabilità di remissione sottolinea l’utilità di poter disporre da parte del clinico di un ampio numero di farmaci antidepressivi TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Studi di confronto tra farmaci antidepressivi – 5 intossicazione acuta da antidepressivi, sia essa volontaria che accidentale: sfavorevole profilo di tollerabilità dei TCA rispetto agli antidepressivi di seconda generazione TCA più elevato indice di tossicità letale (Henry et al., 1995, Cheeta et al., 2004). La mortalità da sovradosaggio è dovuta principalmente alle alterazioni del ritmo e della conduzione cardiaca. Tra i composti di questa classe, l’amitriptilina sembra essere la molecola associata al rischio più elevato di tossicità letale Analisi più recenti hanno fatto emergere alcune differenze tra le nuove molecole (Flanagan, 2008): • venlafaxina sembra essere associato ad un rischio di tossicità da sovradosaggio superiore rispetto agli SSRI • citalopram tra gli SSRI sembra essere il composto più frequentemente responsabile di intossicazioni fatali. Citalopram e escitalopram possono determinare un modesto prolungamento del tratto QT, con potenziale rischio di torsione di punta (Vieweg et al., 2012). TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Conclusioni gli antidepressivi attualmente disponibili non costituiscono una classe terapeutica omogenea. Caratterizzati da una sostanziale equivalenza in termini di efficacia, si differenziano nel profilo di tollerabilità e di sicurezza e nel potenziale di interazioni rispetto a IMAO e TCA , i nuovi antidepressivi presentano un più favorevole profilo di tollerabilità e sicurezza. Per tale motivo gli SSRI sono ritenuti i farmaci di prima scelta dalle più autorevoli linee guida internazionali anche all’interno di una stessa classe vi sono differenze nel profilo farmacologico delle varie molecole, che giustificano la diversa risposta clinica e che possono aiutare il clinico a scegliere il composto più idoneo (‘tailored therapy’) in assenza di ausili strumentali che consentano di prevedere la risposta individuale ad uno specifico antidepressivo, la scelta del farmaco deve essere basata sulle caratteristiche individuali, sul rapporto rischio-beneficio, sulla fruibilità della terapia TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI All known & suspected presentations of depression • • . Assessment & Support; Education • . Active monitoring & referral for further assessments & interventions . Low intensity psychological & psychosocial interventions . Medication . Referral for further assessments & interventions . Persistent sub-threshold depression & . Mild to Moderate . PST / Mild to Moderate with inadequate response to initial interventions . Moderate and Severe . Severe and Complex depression . Risk to life .Severe self neglect ‘Stepped Care’ Model • • • • • • . . . . . Medication High intensity psychosocial interventions Combined treatments Collaborative care Referral • . Medication • . ECT • . Admission . High intensity psychosocial interventions . Crisis service . Combined Treatments TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Che cosa è realmente la ‘depressione’? TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Mood spectrum Angst, 2007 TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Possibile decorso della malattia Mania Ipomania Eutimia Distimia Depressione maggiore D.ansia, DCA, DCI, abuso sostanze, psicosi, PD, m. internistiche Frank e coll., 2000 TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Depressione in risposta a eventi medici: Disturbi endocrinologici (ipertiroidismo, iperparatiroidismo, ipoglicemia) Disturbi neurologici (TIA, ictus, malattie neurodegenerative, epilessia) Disturbi cardiovascolari (IMA, embolie, insufficienza cardiaca congestizia) Disturbi metabolici (disidratazione, alterazioni elettrolitiche) Malattie infettive (influenza, epatiti, encefaliti, polmoniti) Reazioni a farmaci (stimolanti, caffeina, antinfiammatori) Sospensione da depressori del SNC (alcool, BDZ, barbiturici) TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI Farmaci che possono slatentizzare una sindrome depressiva: Beta-bloccanti Antidolorifici AntiH1 Cortisonici Contraccettivi orali Interferon gamma Antitumorali Antiacne BDZ Oppiacei e derivati TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI ‘Special populations’ TERAPIA FARMACOLOGICA: A CHI, QUANDO, QUALE, PERCHE’, OBIETTIVI, LIMITI ‘…Lo strano è che in medicina non si sta a porsi tante domande: se un bambino ha una tonsillite purulenta, lo si porta dal medico il quale, per evitare che gli streptococchi della tonsillite provochino reumatismi articolari acuti, prescrive una cura di antibiotici senza che nessuno si sogni di contestarla. Può sempre darsi che il bambino scampi ai reumatismi articolari anche senza antibiotici... …in psichiatria è lo stesso. Forse l’enuresi di Paul sarebbe scomparsa senza il mio intervento. O forse si sarebbe prolungata, oppure il bambino avrebbe sviluppato altri sintomi. Perché aspettare che le cose si aggravino, per intervenire? Perché mettere il medico nell’impossibilità di curare?...’
