QF marzo 09

Valutazione economica
di Roberta Lo Muto,1 Alessandro Curto1
revisione delle valutazioni economiche
sul Cetuximab applicato al CCr
PA R O L E C H I AV E :
Abstract il carcinoma colorettale (CCr) ha origine nella parte inferiore
Cetuximab (Ctx)
del sistema digestivo, precisamente nel colon e nel retto. il tumore si diffonde ai linfonodi regionali o locali e ad altre parti del corpo; ancora oggi il trattamento è esclusivamente palliativo qualora la malattia si manifesti in fase
avanzata o metastatica. la recente introduzione del Cetuximab (Ctx), nuovo farmaco biologico, sembra aver portato nuove speranze di cura.
Con il presente lavoro si vuole fornire al lettore una panoramica completa
ed esaustiva delle valutazioni economiche Complete (veC) riguardanti la
terapia con Ctx per il trattamento del CCr. utilizzando il motore di ricerca scientifico Pubmed, è stata effettuata un’indagine relativa al periodo
2004-2011, mediante la quale è stato possibile selezionare 8 articoli fra i 26
riscontrati. alla luce dei risultati ottenuti nelle veC analizzate e delle conclusioni degli autori, emerge chiaramente come il Ctx sia assai poco probabilmente costo-efficace, anche tenuto conto della pre-selezione col test genetico per Kirsten Rat Sarcoma 2 viral oncogene homologue (KRAS) e della
qualità della vita dei pazienti.
Kirsten rat sarComa 2 viral
onCogene homologue
(Kras)
CarCinoma Colorettale
(CCr)
1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria
“Angelo e Angela Valenti”, Ranica (BG)
8
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INTRODUZIONE
sebbene il cancro colorettale (CCr) sia
uno dei tipi di neoplasia più diffusi e infausti, nell’ultimo decennio la sopravvivenza dei pazienti affetti da tale
patologia è quasi raddoppiata, ancorchè
in termini di mesi. Come descritto in un
nostro recente articolo,1 tale miglioramento è conseguente all’introduzione di
nuove terapie, le più recenti delle quali
costituite dagli anticorpi monoclonali
contro il recettore del fattore di crescita
vascolare endoteliale (vegF)2 e quello di
crescita epidermico (egFr).3 in particolare, recenti studi hanno dimostrato che
l’attivazione e l’eccessivo aumento dell’espressione dell’egFr giocano un ruolo
importante nella progressione tumorale;4,5 di conseguenza, è stata concepita
una molecola, il Cetuximab (Ctx), in
grado di agire sul recettore in analisi. si
tratta di un anticorpo monoclonale inibitore con capacità di legame per egFr
altamente specifica e superiore a quella
dei ligandi normalmente presenti nell’organismo. il nuovo farmaco è stato
sintetizzato in modo tale da legare e bloccare egFr, inibendo così lo stimolo
proliferativo. studi preclinici e clinici
hanno dimostrato che il Ctx è efficace
nel trattamento del CCr6 nei pazienti
metastatici refrattari alla terapia con
irinotecan. l’anticorpo monoclonale è
stato approvato nel 2004 per il trattamento del CCr dalla Food and Drug
Administration (FDa);7 nello stesso anno
anche l’ema8 ha approvato l’utilizzo del
farmaco, mentre in italia l’accesso alla
rimborsabilità del Ctx da parte
dell’aiFa9 è avvenuta tre anni più tardi
(2007).
in seguito, è stato scoperto che, nonostante la somministrazione di Ctx, le cellule tumorali continuano la loro crescita
incontrollata qualora la proteina Kirsten
Rat Sarcoma 2 viral oncogene homologue
(KRAS), posta all’interno della cellula,
subisca una mutazione, nel qual caso
trasmette comunque il messaggio di duplicazione cellulare. l’efficacia clinica dell’anticorpo monoclonale è, quindi, legata
anche alla presenza di KRAS, molecola
centrale nella trasduzione del segnale intracellulare. la forma wild type di questa
proteina svolge una funzione vitale nei
normali processi di segnalazione, quali
proliferazione, differenziazione e invecchiamento (Figura 1); le strutture mutate,
invece, agiscono come potenti oncogeni,
determinando la proliferazione incontrollata di cellule tumorali anche in presenza
del farmaco inibitore. tali mutazioni, riscontrate in vari tipi di tumori (colon,
pancreas, polmone, leucemie), sono causate da un accumulo della proteina stessa.
mediante l’introduzione di “biomarcatori
predittivi negativi”, è stato quindi dimostrato che Ctx apporta un beneficio
clinico maggiore nei pazienti i cui tumori
non manifestano una mutazione del gene
KRAS;10 in altri termini, l’efficacia della
terapia farmacologica con Ctx è superiore nei pazienti con CCr metastatico che
esprimono la forma wild type della proteina, come evidenziato da studi clinici ad
hoc.11 successivamente a questa scoperta, è
ora possibile selezionare preventivamente
i pazienti più responsivi da trattare in base a specifiche caratteristiche genetiche,
evitando così effetti collaterali e tossicità
nei soggetti in cui il Ctx non sortirebbe
i migliori effetti auspicati.5
la presente revisione, focalizzata su Ctx,
è inserita nell’alveo di una più ampia ricerca sui farmaci biologici per il trattamento dei tumori in stadio avanzato, di
cui il già citato articolo pubblicato nel numero precedente, focalizzato sul
bevacizumab (bv), ha costituito il primo
della serie. si rimanda pertanto al precedente lavoro per un approfondimento
concernente la metodologia di selezione
dei materiali, nonché dei parametri di valutazione delle valutazioni economiche
Complete (veC), nonchè dei Clinical
Trials (Ct) a cui le stesse hanno fatto riferimento per l’efficacia clinica.
MATERIALI E METODI
È stata effettuata una ricerca su Pubmed
utilizzando le seguenti parole chiave:
Colorectal Cancer, Cost, Monoclonal
Antibody, English, limitando l’analisi agli
anni 2004-2011 alla luce della tempistica
registrativa della molecola biologica oggetto di studio. sono state inizialmente
selezionate 26 pubblicazioni internazio9
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Figura 1.
A
Vie di trasduzione del segnale controllato da EGFR.
B
C
a) Quando il ligando naturale stimola il recettore eGFR, viene indotta l'attivazione della proteina KRaS, che invia il segnale
proliferativo al nucleo.
b) Per bloccare questo meccanismo, è stato creato l’anticorpo monoclonale ctX, che lega specificamente il recettore e
inibisce l’attivazione di KRaS,12 arrestando di conseguenza la proliferazione cellulare.
c) Quando è avvenuta una mutazione, la proteina è sempre attiva anche in presenza di ctX; quindi, il segnale proliferativo
arriva al nucleo in modo non controllato.
nali, 18 delle quali successivamente
escluse per i motivi seguenti: a) 8 riguardavano studi clinici, b) 2 sono risultate
revisioni della letteratura, c) 1 ha analizzato un differente tumore, d) 3 riportavano ve parziali, e) 4 hanno valutato solo
il bv (vedi articolo precedente). alla fine
sono state scelte 8 veC, delle quali 6
concernono il Ctx e 2 il Ctx insieme al
bv. la tabella 1 riassume le otto veC incluse in questa revisione e i cinque CT
fonte di evidenza clinica desunti dalle bibliografie delle stesse.
a differenza del precedente lavoro riguardante il bv, negli studi relativi al Ctx è
stata analizzata anche la qualità della vita;
risulta, quindi, opportuno riservare a tale strumento di indagine una nota metodologica specifica. in quattro veC delle
otto analizzate sono stati valutati i QalY
che, associando la qualità alla durata della vita, ponderano per la stessa gli anni di
sopravvivenza. tale strumento presuppone la compilazione di uno specifico questionario da parte dei pazienti sottoposti
al trattamento, nel quale si assegna un
punteggio positivo per lo stato di buona
salute, zero per la morte e un punteggio
addirittura negativo qualora le condizioni patologiche siano talmente gravi da essere considerate peggiori della morte
stessa. Questa misurazione presenta,
però, per definizione, vari limiti intrinseci: bassa sensibilità, assenza di valutazione dell’effetto della patologia su familiari
e caregiver, difficile applicazione per le
patologie acute, valutazioni necessariamente soggettive e, in quanto tali, difficilmente oggettivabili. È necessaria
pertanto la massima cautela nell’analisi
dei valori riscontrati; oltretutto, esistono
numerosi questionari tra i quali gli autori
possono scegliere discrezionalmente, fattore che rende ancora più difficoltoso il
confronto; ad esempio, il più utilizzato
dal National Institute for health and
Clinical Excellence (NICE) nelle valutazioni è l’eQ-5D,13 mentre negli studi da
noi analizzati sono stati adottati questionari più specialistici, quali l’hui335 e
l’European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC). in particolare, due articoli14,15 hanno riportato
dati di qualità della vita raccolti da Ct
sulla terapia a base di Ctx in seconda linea; il primo mostra un miglioramento,
anche se una rapida riduzione nella compliance e una distribuzione irregolare nei
due gruppi presenti (Ctx + bsC vs
bsC) hanno comportato forti difficoltà
nell’interpretazione dei risultati. il secondo lavoro ha evidenziato un lieve miglioramento nella qualità della vita in circa
10 elementi su 15 della scala eortC,16
10
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sebbene i valori citati nel testo non siano
risultati pienamente coincidenti con
quelli riportati in tabella. Per entrambi gli
studi sussistono forti problemi di compliance dei pazienti, la quale decresce notevolmente man mano che progredisce il
trattamento; inoltre, visti i palesi e noti
effetti collaterali (rush cutaneo) a cui i pazienti sono soggetti in seguito all’assunzione del Ctx, i lavori non possono
essere condotti in cieco,14 caratteristica
che presumibilmente aumenta la speranza di sopravvivenza nei pazienti (resi pienamente consapevoli dai medici curanti
del nuovo trattamento assegnato loro).
infine, è opportuno ricordare che solo
nel 2008 l’ema17 ha aggiornato il quadro delle indicazioni terapeutiche per
l’utilizzo di Ctx, includendo il trattamento di pazienti con egFr che esprimono il gene Kras wild-type. alla luce
di tale evidenza, abbiamo deciso di procedere a un’analisi temporale delle veC
distinte fra quelle precedenti e successive
a tale indicazione.
considerando un sottocampione piuttosto esiguo a causa del meccanismo di
eleggibilità dei pazienti (giust’appunto,
forma KRAS wild type).
in linea con la prassi scientifica, in quattro Ct18,19,20,21 viene chiaramente esplicitata la distinzione tra gli end point di
efficacia primari e secondari, mentre nel
restante (quello sopra citato22) non è riportata alcuna classificazione. tutti gli
studi esaminati hanno valutato la sopravvivenza (Overall Survival – os) e la
progressione libera da malattia
(Progression Free Survival – PFs), ad eccezione di un lavoro che ha preso in considerazione solamente l’os.18 inoltre,
sono stati adottati ulteriori parametri di
efficacia, quali Response Rate in tre studi,18,21,22 Time To Progression,18 Duration of
Response18 e Tumor Response22 solo in un
caso. tutti questi indicatori valutano essenzialmente la stessa variabile, ossia
l’andamento della patologia, seppur da
differenti angolazioni. sono stati valutati anche gli effetti collaterali imputabili
ai farmaci assunti (sempre di grado 3/4,
quindi gravi); tutti i lavori evidenziano
una maggiore percentuale di eventi avversi a carico del Ctx; inoltre, in un
Ct18 è stato evidenziato che la terapia
combinata Ctx + irinotecan comporta
maggiori effetti tossici rispetto all’utilizzo del solo Ctx.
Dalle conclusioni dei lavori emerge un
miglioramento generale dell’os e della
PFs a vantaggio del Ctx in pazienti con
CCr qualora i precedenti trattamenti abbiano fallito, ma solo in due casi19,21 la differenza è risultata statisticamente
significativa; inoltre, il vantaggio terapeutico è correlato alla presenza del gene
KRAS wild type nei Ct che lo hanno testato.20,21,22 Complessivamente, è possibile
notare che l’aspettativa media di vita risulta pari a 11,2 mesi per il gruppo trattato con Ctx e a 8,3 mesi per il gruppo
controllo, con un differenziale di 2,9 mesi. limitando i risultati ai soli lavori che
analizzano il KRAS wild type, il dato subisce lievi variazioni in valori assoluti: si registra infatti una media di 15,1 mesi per i
pazienti trattati con Ctx rispetto ai 10,9
mesi del controllo (+ 4,2 mesi) quando il
gene è di tipo wild, rispettivamente 7,4 e
ANALISI CT
i cinque Ct analizzati, pubblicati nel periodo 2004-2010, sono tutti multicentrici e randomizzati; di questi, 4 sono open
label,18,19,20,21 mentre il restante22 non fornisce spiegazioni in merito. in media, la
dimensione dei campioni è risultata pari
a 556 pazienti, variando da un minimo di
11322 a un massimo di 1.198 soggetti
trattati.20 in riferimento alla durata degli
studi, ne è stato rilevato uno di 25 mesi,20
mentre altri due Ct18,19 hanno seguito i
pazienti fino al loro decesso (fino a un
massimo di 30 mesi). Due studi21,22 sono
analisi condotte sulla base di documentazione proveniente da uno o più Ct, da
cui vengono estrapolati retrospettivamente solo i dati inerenti ai pazienti wild
type per Kras, allo scopo di approfondirne l’analisi alla luce del cambio di indicazione. in particolare, il Ct di
Karapetis e collaboratori non è altro che
la rivalutazione dei dati dello studio di
Jonker e collaboratori alla luce del test
Kras; lo studio di De roock e collaboratori ha valutato quattro lavori, di cui
solo tre rintracciabili in bibliografia,18,23,24
11
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5,8 mesi in caso di mutazione genica
(+1,6 mesi).
riassumendo, l’utilizzo del farmaco biologico nei pazienti con KRAS wild type
comporta un guadagno superiore in termini di sopravvivenza media, seppure tale incremento risulta comunque limitato
a 4 mesi anche in questo caso.
Dall’analisi dei finanziamenti dichiarati,
tre Ct riportano esplicitamente di essere stati sponsorizzati da aziende farmaceutiche, 19,20,21 uno è stato condotto
dall’azienda farmaceutica a fini registrativi,18 mentre solo il rimanente (quello
con il campione più limitato) è risultato
spontaneo.22
esclusivamente un confronto indiretto tra
Ctx e terapia standard, in quanto nel periodo in questione non esisteva ancora un
Ct che avesse effettuato direttamente tale comparazione.
in tutti e tre i lavori citati la tecnica utilizzata è stata l’analisi Costo efficacia
(aCe), solamente uno27 ha impiegato anche l’analisi Costo utilità (aCu). una
veC27 ha fatto ricorso al modelling, adottando l’analisi di proiezione statistica di
sopravvivenza di Weibull, per un periodo
di osservazione di circa 30 mesi (dalla fine del follow-up terapeutico al decesso del
paziente) a cui è stato applicato un tasso
di sconto pari al 3,5%. le altre due25,26 sono state condotte su brevi orizzonti temporali, di conseguenza non hanno
proceduto all’attualizzazione dei costi.
tutte le veC hanno eseguito l’analisi dal
punto di vista del “terzo pagante”, prendendo in considerazione esclusivamente i
costi diretti sanitari (farmaci, esami clinici, ricoveri ospedalieri, visite mediche);
solo un lavoro ha valutato anche quelli diretti non sanitari,25 data la particolarità del
sistema sanitario norvegese che rimborsa
ANALISI VEC
vengono innanzitutto analizzate le tre
veC25,26,27 che sono state pubblicate tra il
2006 e il 2007, periodo antecedente all’introduzione del test KRAS; di conseguenza, le analisi svolte in questi studi
prevedono una valutazione di Ctx senza
un “distinguo” dei pazienti su base genetica. inoltre, i tre studi hanno effettuato
TABELLA 1
Quadro sinottico delle VEC inserite nella revisione e dei rispettivi CTs di riferimento*
Vec
alteRnatiVe
a
ct
a
norum, 2006
(norvegia)
ctX + irinotecan
terapia corrente
annemans, 2007
(Belgio)
ctX + irinotecan
terapia corrente
Starling; 2007
(uK)
ctX + irinotecan
terapia corrente
Wong, 2009
(uSa)
1) ctX
2) ctX + irinotecan
1) terapia corrente
2) ctX
mittmann, 2009
(canada)
ctX + terapia corrente
terapia corrente
Shiroiwa, 2010
(Giappone)
1) KRaS test + ctX
2) no KRaS test + ctX
terapia corrente
asseburg, 2011
(Germania)
ctX + Folfiri
BV + Folfox
Blank, 2011
(Svizzera)
KRaS test + ctX
alteRnatiVe
B
cunningham 2004
ctX
P
R
E
KRAS
Jonker, 2007;
Karapetis, 2008
(canada)
ctX + terapia corrente terapia corrente
Van cutsem, 2009
(uK)
ctX + Folfiri
Jonker, 2007;
Karapetis, 2008
1) no KRaS test+ ctX (canada)
2) terapia corrente
ctX + irinotecan
B
De Roock, 2010
(Belgio)
P
O
S
T
Folfiri
ctX + terapia corrente terapia corrente
ctX KRaS wild type
ctX KRaS mutante
*trattasi dei soli cts citati nelle bibliografie delle Vec a supporto delle evidenze di efficacia. ctX= cetuximab; BV= Bevacizumab; ct= clinical
trial; mut= mutante; Wt= wild type. Folfiri= 5-Fluorouracile + acido Folinico + irinotecan; Folfox= 5-Fluorouracile + acido Folinico + oxaliplatino
12
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ai pazienti anche le spese di trasporto.
tutti e tre i lavori utilizzano come fonte
dati per la rilevazione delle risorse consumate esclusivamente il Ct registrativo;18
inoltre, sono stati utilizzati registri sanitari nazionali per ottenere tutte le informazioni aggiuntive necessarie alla
conduzione di una veC. È stata sempre
svolta un’analisi di sensibilità a più scenari, riguardante sia i costi sia la sopravvivenza. Dalle conclusioni degli autori
emerge che l’utilizzo del Ctx, nonostante i risultati in termini di sopravvivenza
siano giudicati promettenti, implica costi
incrementali difficilmente sostenibili dai
servizi sanitari; di fatto, in un solo lavoro26
si definisce sufficientemente conveniente
il trattamento combinato di Ctx e irinotecan dal punto di vista del sistema sanitario belga. infine, solo uno studio ha
dichiarato di essere stato sponsorizzato da
un’azienda farmaceutica, il secondo è stato finanziato da un ente pubblico,25 mentre il restante,26 il solo a ritenere il Ctx
costo-efficace, non fornisce alcuna informazione in merito.
le successive cinque veC,28,29,30,31,32 che
hanno incluso la valutazione del test genetico KRAS, sono state pubblicate nel
periodo 2009-2011; si tratta sempre di
aCe mirate a valutare il Ctx rispetto alla terapia di controllo, in alcuni casi inclusiva di farmaci chemioterapici,29,31 in
altri limitata alla terapia palliativa.28,30,32
tre lavori hanno condotto anche
un’aCu, includendo la qualità della vita
nei parametri di efficacia esaminati.28,30,32
risulta opportuno sottolineare come solamente due veC28,30 abbiano utilizzato
un singolo Ct e, quindi, esaminato il
confronto diretto di Ctx con la terapia
standard; le tre rimanenti,29,31,32 invece, si
sono avvalse di due o più lavori, valutando in modo indiretto l’efficacia delle alternative terapeutiche analizzate.
tre studi29,30,32 hanno utilizzato il modello
di markov per stimare i costi e la sopravvivenza, uno 28 menziona il metodo
Kaplan-meier per stimare le curve di sopravvivenza, mentre il restante31 si è avvalso del modello di proiezione statistica di
Weibull. in tutti i casi è stata condotta
un’estesa analisi di sensibilità; l’iCer stimato si è sempre rivelato sensibile sia al
prezzo del Ctx sia all’aspettativa di sopravvivenza. la maggior parte dei lavori
ha valutato ampi orizzonti temporali,29,30,32,31 compresi tra i trenta mesi e addirittura i dieci anni31 (a detta degli autori il
tempo necessario per poter valutare le differenze dovute ai trattamenti), applicando
tassi di sconto del 3-5%; solo una veC28
non ha esteso la sua analisi oltre i diciotto
mesi e, conseguentemente, non ha attualizzato i valori. in tutti gli studi sono stati
valutati esclusivamente i costi diretti sanitari, essendo stati condotti dal punto di
vista del “terzo pagante”, ma solamente
uno ha stimato i costi indotti dagli eventi
avversi.28 esaminando le conclusioni degli
autori, appare evidente che, nonostante
l’introduzione del test genetico per ottimizzare l’effetto del Ctx nei pazienti,
l’iCer risulti comunque sempre elevato e
difficilmente accettabile dal punto di vista
delle autorità sanitarie. infine, da rilevare
che tre studi hanno dichiarato di essere
stati sponsorizzati da case farmaceutiche,29,30,31 mentre i restanti due non hanno
fornito alcuna informazione al riguardo.
la tabella 2 riporta i risultati principali
delle veC analizzate in termini di costi
complessivi, conseguenze nella salute e
rapporto costo-efficacia.
DISCUSSIONE
Di seguito vengono analiticamente riportate, in ordine cronologico di pubblicazione, le valutazioni critiche condotte
per singolo studio sulla metodologia applicata per la realizzazione delle veC selezionate.
Norum 2006
nella prima veC è stato confrontato
Ctx in combinazione con irinotecan in
terza linea con il “do nothing”, definendo
ambiguamente come tale le terapie correnti. il punto di vista applicato è stato
quello del sistema sanitario norvegese, includendo i costi diretti sanitari e non sanitari, ben descrivendo e differenziando le
voci relative a farmaci, ospedalizzazione,
spese cliniche, viaggio. Questo lavoro è
basato sul Ct18 utilizzato a fini registrativi, a cui norum e collaboratori fanno riferimento per i dosaggi dei farmaci; per
13
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monetizzare le spese ospedaliere viene utilizzati il tariffario del servizio sanitario
norvegese. le perdite di produzione derivanti dall’assenza di attività lavorativa, dichiarate come costi indiretti, non sono
state di fatto considerate perché i malati di
CCr sono stati ritenuti estranei alla forza
lavoro, in quanto anziani e quindi plausibilmente percettori di pensioni. inoltre,
non è stato applicato alcun tasso di sconto, essendo l’orizzonte temporale considerato ristretto a pochi mesi. la
sopravvivenza, espressa in termini di Life
Years Gained (lYg), mostra un valore incrementale pari a 1,7 - 2,0 mesi per il trattamento con Ctx, in aggiunta ai 18 - 20
mesi dell’aspettativa di vita media relativa
al trattamento con irinotecan o oxaliplatino. È però necessario sottolineare che il
dato di sopravvivenza adoperato come
confronto al citato Ct di riferimento18 è
stato necessariamente estrapolato dalla
letteratura. nell’analisi dei costi sono state escluse le voci giudicate equivalenti in
entrambi i gruppi (trattamento Ctx e irinotecan vs “do nothing”). Dall’analisi, gli
autori hanno calcolato un intervallo di
Incremental Cost Effectiveness Ratio
(iCer) pari a €205.536 – €323.040.
il nuovo “cocktail terapeutico”, pur essendo considerato promettente, viene giudicato molto costoso per il sistema sanitario
norvegese. infine, per valutare la robustezza dei dati, è stata condotta un’ampia
ed esaustiva analisi di sensibilità che include l’espressione di egFr, i costi dei
farmaci, le spese cliniche e l’efficacia
espressa in anni di vita guadagnati, dalla
quale risulta palese che prezzo del Ctx e
sopravvivenza sono le voci che maggiormente influiscono sulla convenienza del
trattamento; in altri termini, la riduzione
del prezzo della molecola biologica o l’aumento della sopravvivenza potrebbero
rendere il trattamento costo-efficace. Pur
essendo il lavoro di norum e collaboratori molto accurato e dettagliato in ogni sua
voce, un ulteriore limite risulta comunque l’assenza di un pur minimo riferimento agli eventi avversi aggiuntivi che il
Ctx induce e ai costi che ne conseguono.
Annemans L, 2007
l’aCe effettuata da annemans e collaboratori si è focalizzata sul confronto fra il
trattamento con Ctx + irinotecan e la
migliore (ancorché imprecisata) chemioterapia di supporto per la cura del CCr.
TABELLA 2
Risultati in termini di Costi, Conseguenze e Costo-Efficacia
Vec
norum 2006
annemans 2007
tiPoloGia
ΔcoSti (€)*
(1)
ΔconSeGuenze
(2)
iceR (€)*
(1/2)
ace
44.919 – 45.764
lYG = 1,7- 2,0 mesi
205.536- 323.040 per lYG
ace
6 settimane 4.890
12 settimane 13.592
lYG = 10 mesi
lYG = 11 mesi
6 settimane 16.764 per lYG
12 settimane 40.242 per lYG
Starling 2007
ace + acu
27.620
lYG = 5,27 mesi
62.800 per lYG
mittmann 2009
ace + acu
mut = 15.123
Wt = 21.210
mut= 0.08 QalY
Wt= 0.18 QalY
mut= 189.035 per QalY
Wt= 186.761 per QalY
ace
48.136
75.349
PFS/ttP= -3,1
PFS/ttP= -0,5
116.196 per lYG
165.286 per lYG
Shiroiwa 2010
ace + acu
16.746
21.272
0.13 QalY
0.12 QalY
120.689 per QalY
173.490 per QalY
asseburg 2011
ace
7.571
7,3 oS/lmG
€15.020 per lYG
Blank 2011
acu
34.679
0,491 QalY
62.653 per QalY
Wong 2009
ace= analisi costo efficacia; acu analisi costo utilità; ctX= cetuximab; BV= Bevacizumab; ct= clinical trial; Folfiri= 5-Fluorouracile +
acido Folinico + irinotecan; Folfox= 5-Fluorouracile + acido Folinico + oxaliplatino; iceR= incremental cost effectiveness Ratio; lYG= life
Years Gained; lmG= life month Gained; QalY= Quality adjusted life Year Gained; oS= overall survival; PFS= Progression Free Survival;
ttP= time to Progression; Vec= Valutazione economica completa; mut= mutante; Wt= wild type.
*i valori delle valute straniere sono stati debitamente convertiti in euro, con riferimento al periodo in cui è stato condotto lo studio, sulla base
dei dati dell’ufficio italiano cambi di Banca d’italia.33
14
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È stata effettuata un’analisi indiretta basata su dati di sopravvivenza ricavati dal Ct
di Cunningham, valutando i costi indotti
dal punto di vista del sistema sanitario
belga. i costi diretti includono i farmaci, i
test di laboratorio, le visite mediche e l’ospedalizzazione. l’orizzonte temporale
analizzato (da inizio trattamento al decesso) è risultato di circa 15 mesi; pertanto,
non sono stati adoperati modelli particolari né applicati tassi di sconto. tuttavia,
partendo dall’unico scenario terapeutico
presente nel Ct di riferimento, gli autori
della veC ne hanno creati artificiosamente due, con somministrazione di
Ctx alternativamente per sei o dodici
settimane, stimandoli e trattandoli come
se fossero differenti “bracci” dello studio,
valutando quindi la risposta del tumore in
due tempistiche diverse. a tal fine è stato
applicato un “fattore di riduzione” (0,89
per i trattamenti di sei settimane e 0.98
per quelli di dodici) alla sopravvivenza
espressa nel Ct di Cunningham, di cui risulta assai poco chiara la metodologia di
calcolo. inoltre, bisogna evidenziare come
alcune rilevanti assunzioni adottate siano
apparse assai arbitrarie. infatti, per la stima dei costi del trattamento di confronto
sono stati considerati pazienti provenienti da belgio, italia e Francia, sebbene la
veC sia stata condotta dal punto di vista
del sistema sanitario belga, considerando
un non ben precisato gruppo di pazienti
che, pur rispecchiando i criteri di ammissibilità stabiliti nel Ct di riferimento,18
non sono stati inclusi perchè valutati successivamente alla fine del periodo di arruolamento. nonostante ciò, il campione
considerato appare comunque assai ristretto e limitato (43 pazienti belgi per il
trattamento con Ctx, 66 per il gruppo di
controllo). Peraltro, i dati più opinabili
sono risultati quelli relativi ai costi: la tabella di riferimento, oltre a essere mal tabulata (e quindi ingannevole), include un
costo del trattamento post-chemioterapico sproporzionato per la terapia corrente,
addirittura superiore al Ctx; anche la voce relativa all’ospedalizzazione appare inspiegabilmente elevata nel gruppo di
controllo. inoltre, il costo medio totale
per la chemioterapia successiva al trattamento risulta identico sia per il gruppo a
sei settimane che per quello a dodici. Di
conseguenza, il differenziale di costo fra i
due trattamenti, che dovrebbe comprendere il valore di tutto il cocktail farmacologico utilizzato per il gruppo Ctx e
irinotecan, appare eccessivamente ridotto, tale da far sorgere più di un dubbio
sulla verosimiglianza dei calcoli riportati.
l’iCer, espresso in euro per anni di vita
guadagnati (lYg), è risultato di
€16.766/lYg per la terapia di 6 settimane e di €40.273/lYg per il trattamento di
12 settimane. Questi costi, anche se al limite delle soglie di riferimento massime
citate dagli autori (€17.000 per la terapia
breve e €40.000 per quella più lunga), sono stati giudicati ragionevoli per il sistema
sanitario belga, spingendo a concludere
che il Ctx sarebbe un trattamento costoefficace.
risulta ancora opportuno sottolineare
come, in base alla sopravvivenza incrementale indotta dal trattamento con
Ctx, le 2 alternative valutate nel presente lavoro risultino limitate a un periodo
temporale eccessivamente ristretto; sarebbe stato più opportuno e rappresentativo della realtà considerare un ciclo di
somministrazione di terapia più lungo,
pari almeno a 18–24 settimane. un prolungamento del regime terapeutico
avrebbe comportato quasi sicuramente
un forte aumento dell’iCer, costringendo così gli autori a modificare la positiva
valutazione economica sul farmaco.
Starling, 2007
nella terza veC gli autori effettuano un
confronto indiretto fra Ctx + irinotecan
e migliore trattamento chemioterapico in
uso; il target è composto da pazienti in terza linea, per i quali le precedenti terapie
avevano fallito. anche in questo caso è
stato utilizzato il Ct registrativo18 quale
fonte di risorse consumate e sono stati valutati i costi diretti imputabili a tutti i farmaci utilizzati, ivi compresi quelli non
relativi al trattamento chemioterapico.
l’analisi è stata effettuata secondo l’ottica
del “terzo pagante” nell’ambito del sistema sanitario inglese. Per quanto concerne
l’orizzonte temporale, è stato valutato il
periodo che va dalla fine del follow-up terapeutico al decesso dei pazienti (circa
15
Quaderni di Farmacoeconomia
17 - marzo 2012
Valutazione economica
trenta mesi), a cui è stato applicato un tasso di sconto pari a 3,5%, in accordo alle
linee guida del National Institute for health
and Clinical Excellence (NICE). inoltre, è
stato fatto ricorso a un (invero non ben
precisato) modello per estrapolare le curve di sopravvivenza dei soggetti trattati. il
risultato di efficacia valutato riguarda la
sopravvivenza: l’incremento ascritto a
Ctx + irinotecan risulta di 0,91 vs 0,47
anni per il gruppo di controllo, rispettivamente 0,68 vs 0,35 in QalY. bisogna sottolineare, però, che i valori dei QalY
sono stati ricavati dallo studio mabel34
(non rintracciabile nella bibliografia dello
studio), nel quale, a differenza del disegno
della veC, Ctx e irinotecan sono valutati separatamente.
l’iCer risulta pari a di €62.800 per lYg
e addirittura a €84.181 qualora vengano
considerati i QalY. ai risultati basali è
stata applicata un’analisi di sensibilità
probabilistica e univariata riguardante i
costi dei farmaci utilizzati; da questa analisi risulta evidente che il parametro più
influente è sempre il prezzo del Ctx.
gli autori concludono che il costo di questo trattamento risulta molto elevato; sarebbe possibile sostenerlo solo qualora
venisse applicato a una ristretta sottocategoria di pazienti, selezionata in base a specifiche caratteristiche.
nel testo, includono farmaci, visite ambulatoriali, ricoveri ospedalieri, procedure chirurgiche e diagnostiche, test di
laboratorio ed eventi avversi; sono stati
esclusi i costi non sanitari e quelli relativi
al trattamento con radiazioni, in quanto
l’utilizzo di quest’ultima terapia palliativa
è risultata sostanzialmente analoga in entrambi i bracci in analisi. é stata calcolata sia l’efficacia in termini di
sopravvivenza (lYg) sia la qualità della
vita (QalY) mediante l’Health Utility
Index Mark 3 (HUI3).35 tale questionario, raccolto nel corso dello studio a 8, 16
e 24 settimane, ha analizzato otto elementi distintivi (vista, udito, linguaggio,
deambulazione, destrezza, emozione, cognizione, e dolore). i valori assegnati per
ognuno dei tre intervalli analizzati sono
stati riassunti in un unico punteggio globale per ciascun paziente. i valori dei
QalY così ottenuti sono stati proiettati
all’intervallo di tempo del follow-up; per i
pazienti che non hanno terminato la
compilazione è stata considerata l’ultima
risposta riscontrata, rendendo così disomogeneo il dato finale. Da questi calcoli
risulta che il valore medio di qualità della vita relativo alla terapia con Ctx è superiore, seppur di poco, a quello del
trattamento di controllo, in quanto quest’ultimo tende a decrescere più rapidamente col tempo; tali dati sono
comunque numericamente molto simili
e manifestano una elevata deviazione
standard in entrambi i gruppi in analisi.
l’orizzonte temporale (18-19 mesi) della
veC corrisponde a quello del Ct19 ed è
legato alla precoce mortalità dei pazienti
(77% decessi con Ctx, 82% con terapia
di supporto); pertanto, non è stato ritenuto necessario applicare alcun modello
né tassi di sconto. gli autori hanno stimato che il trattamento con Ctx comporterebbe un incremento di costo pari a
€15.123 e di sopravvivenza media pari a
1,44 mesi, determinando un iCer molto
elevato (€126.023 per lYg); in termini di
QalY, l’iCer stimato risulterebbe ancor
meno favorevole (€189.035). Per i pazienti con la forma wild type di Kras,
l’iCer è risultato inferiore a causa della
maggiore sopravvivenza media (€75.750
per lYg) mentre pressoché invariato con-
Mittmann N, 2009
Questa è la prima veC analizzata che include il Kras test come parametro per la
costo-efficacia del Ctx: infatti, tutti i
pazienti sono stati oggetto di test biologico per controllare lo stato di mutazione
del tumore. si tratta di un’analisi costoefficacia del Ctx associato alla migliore
terapia di supporto (Best Supportive Care,
bsC) rispetto alla sola bsC, condotta dal
punto di vista del sistema sanitario canadese. i dati sono stati ricavati dalle 2 analisi canadesi effettuate sullo stesso
campione di pazienti.19,21 os è l’end point
primario, per il quale si registra un incremento di 1,4 mesi per pazienti con Kras
mutante e 3,4 mesi per pazienti wild type;
i risultati non vengono quantificati esplicitamente per PFs, dichiarato come
obiettivo secondario. i costi considerati,
adeguatamente descritti e documentati
16
Quaderni di Farmacoeconomia
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Valutazione economica
siderando i QalY (€186.761). È stata infine eseguita un’analisi di sensibilità per
testare la solidità dei rapporti incrementali, facendo variare la sopravvivenza del +/20% e il costo di Ctx in base alle variazioni di prezzo a livello internazionale
(prezzo minimo approvato in svizzera e
massimo negli stati uniti);36 come in altri
studi, è stato appurato che queste due variabili sono quelle che influenzano maggiormente il rapporto costo-efficacia.
Concludendo, l’impiego del Ctx limitato al sottogruppo wild type di Kras tenderebbe a essere più conveniente, seppure
in modo comunque limitato, soprattutto
qualora venga considerata la qualità della
vita.
Shiroiwa, 2010
in questo studio è stato confrontato il
Ctx in ultima linea rispetto alla bsC.
si tratta di uno studio giapponese in cui
sono stati considerati pazienti con CCr
metastatico che non avevano riscontrato
benefici dai precedenti trattamenti chemioterapici con l’obiettivo di valutare la
convenienza del test per Kras e successivamente del trattamento con il farmaco biologico. il lavoro, impostato sui
due studi canadesi ricavati dallo stesso
Ct,19,21 è stato condotto nella prospettiva del sistema sanitario nipponico, valutando i soli costi diretti. gli autori non
hanno considerato l’incidenza degli
eventi avversi sulla base di due assunzioni forti: ridotta frequenza e minore costo atteso degli effetti collaterali per il
trattamento con Ctx rispetto ad altri
trattamenti chemioterapici. va sottolineato che tali assunzioni non sono supportate da referenze bibliografiche;
inoltre, la terapia di confronto del Ct di
riferimento non collima con quella analizzata nel presente lavoro (bsC).
l’analisi ha abbracciato un periodo temporale pari a 30 mesi; è stato applicato
un tasso di sconto del 3% per l’attualizzazione dei costi. gli autori si sono avvalsi di un modello di markov a tre stadi
per elaborare costi e risultati per ciascun
gruppo di pazienti analizzato. in particolare, la probabilità di passare da uno
stadio all’altro nel modello è stata calcolata in base ai dati provenienti da un precedente Ct (già analizzato in questa
sede21), mentre il punteggio di utilità relativo alla PFs è stato assunto pari a 0,7
per tutti i gruppi.28 ancora, è stato utilizzato il costo del trattamento con oppioidi come approssimazione di quello
relativo alla bsC, data la mancanza di
dati locali più specifici in materia.
l’efficacia media è stata stimata in 0,13
QalY per il trattamento con Ctx e test
Kras, 0,12 QalY in assenza del test genetico; l’iCer del trattamento con Ctx
e Kras test (rispetto alla bsC) è risultato pari a €135.775 per QalY, mentre in
assenza del test tale rapporto aumenta ulteriormente (€173.490).
al fine di determinare la robustezza dell’analisi, è stata condotta un’esauriente
Wong 2009, Asseburg 2010
Per un’analisi completa relativa a queste
due veC, si rimanda al commento già apparso sull’articolo pubblicato nel numero
precedente.1 Qui, per ragioni di completezza, illustreremo brevemente solo una
sintesi dei risultati principali in essi contenuti. il lavoro di Wong e collaboratori
confronta, rispettivamente, il Ctx da solo e in combinazione con irinotecan vs la
terapia di supporto e Ctx in monoterapia. l’iCer ha assunto un valore di circa
€115.000 per lYg per il primo trattamento citato e di circa €160.000 per il secondo, pervenendo a un costo
incrementale talmente elevato da non poter essere considerato costo-efficace. È da
sottolineare, però, che il primo valore risente dell’alto costo aggiuntivo del bv,
utilizzato negli stessi pazienti come trattamento di prima linea; inoltre, non vi è alcuna distinzione tra i soggetti wild type e
mutanti per Kras.
asseburg e collaboratori confrontano il
bv in associazione al Folfox e il Ctx con
il Folfiri, entrambi in prima linea. Da
questa analisi, sponsorizzata dalla casa farmaceutica produttrice del Ctx, il trattamento con Ctx risulterebbe
costo-efficace, registrando un iCer per
lYg di €15.020. non esistendo dati clinici comparativi tra i due farmaci al momento dell’analisi e trattandosi di dati di
consumo raccolti da un “pool di esperti”,
le indicazioni concrete che si possono
trarre da questo studio sono trascurabili.
17
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Valutazione economica
analisi di sensibilità, con il metodo monte
Carlo, nella quale sono state analizzate
numerose variabili: tasso di sconto, superficie corporea, percentuale di pazienti con
mutazione Kras, costi del test e del
Ctx.
Concludendo, è stato ritenuto consigliabile il test del Kras prima della somministrazione di Ctx come terapia di
ultima linea; tuttavia, l’iCer continua a
risultare eccessivamente alto per il trattamento, e quindi poco conveniente, anche
in caso di limitazione ai pazienti con
Kras wild-type. Da notare che tale veC
risulta sponsorizzata dalla casa farmaceutica produttrice del test diagnostico.
è stato sempre assegnato un valore 0,71
(+/-0,23). Così facendo, gli autori hanno
assunto che i pazienti mutanti per Kras
trattati con Ctx abbiano identica qualità della vita dei soggetti trattati con
bsC, dato che il farmaco biologico su
questi non ha mostrato effetti terapeutici
rilevanti. Ciò risulta quantomeno discutibile, in quanto i pazienti che mostrano
tale mutazione e ricevono Ctx potrebbero avere non soltanto scarsi benefici,
ma anche maggiori effetti collaterali. Per
i pazienti in progressione di patologia, invece, è stato assunto un valore di 0,5, derivato dalla letteratura.36,37 Da notare pure
che i valori basali desunti da mittmann
sono numericamente molto simili e con
elevata deviazione standard, di conseguenza scarsamente dipendenti dall’assunzione di Ctx. a conclusione della
loro contorta rielaborazione, gli autori affermano, sulla base di dati statisticamente non significativi,28 che il valore medio
di Qol nel gruppo Kras wild-type +
Ctx aumenta nel tempo; al contrario,
quello di controllo tende a diminuire. va
infine notato che, nonostante il presente
studio sia valutato nell’ottica del sistema
sanitario svizzero, la fonte di dati di Qol
utilizzati è relativa a un campione di pazienti canadesi.28
Per quanto riguarda i costi, sono stati considerati solo quelli diretti, includendo test genetico, farmaci, procedure
diagnostiche e ospedalizzazione. È stato
adottato un orizzonte temporale piuttosto
lungo (circa 30 mesi) e applicato un tasso
di attualizzazione annuo pari al 3%.
secondo gli uffici federali di statistica
svizzeri, il 50% dei costi della diaria ospedaliera risultano a carico dell’assicurazione sanitaria di categoria, il resto è coperto
da autorità cantonali; solo quest’ultima
parte è stata utilizzata per la stima dei costi. inoltre, la terapia concomitante è stata considerata equivalente per tutti i
pazienti; pertanto, tale voce è stata esclusa dalla valutazione. Dal momento che
non sono stati analizzati gli effetti collaterali, non risulta nessuna analisi dei costi a
essi relativi.
il trattamento con Kras test + Ctx
comporterebbe un iCer pari a €62.653
per QalY; è stata anche svolta un’analisi
Blank P, 2011
l’ultima veC in ordine temporale confronta il Ctx con il trattamento attualmente per pazienti chemio refrattari
(bsC), valutando anche la convenienza
dei test predittivi per Kras precedenti al
trattamento farmacologico. gli autori,
utilizzando i dati di efficacia provenienti
dai due studi canadesi ricavati dallo stesso Ct,19,21 hanno costruito un modello di
transizione di markov per valutare le conseguenze economiche associate alla strategia di sperimentazione; tale modello
comprendeva tre stati di salute mutualmente esclusivi (stabilizzazione, progressione della malattia, morte). l’incidenza
degli eventi clinici è stata stabilita utilizzando la median time to progression e la
median time to death del Ct di riferimento,19,21 da cui sono stati ricavati anche
os e PFs per valutare la sopravvivenza in
relazione alla strategia di trattamento,
mentre i tassi di mutazione di Kras sono stati desunti dalla letteratura.22 oltre
all’efficacia è stata valutata anche la qualità della vita; tuttavia, i valori utilizzati
non appaiono correlati con gli eventi avversi, che risultano superiori nei soggetti
trattati con Ctx per quanto concerne
rush, infezione, dolore e confusione.
nella veC i valori di qualità della vita sono stati ricavati da una pluralità di fonti,28,37,38 in particolare, dallo studio di
mittmann sono stati ricavati valori pari a
0,72 (+/-0,24) per il gruppo wild type +
Ctx, mentre per i soggetti wild type +
bsC, mutante + bsC e mutante + Ctx
18
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Valutazione economica
di sensibilità, con metodo monte Carlo,
per testare la solidità dei risultati, facendo variare del 30% i costi relativi a Ctx,
test genetici e cure palliative. Pur registrando un forte aumento dei costi dovuto al farmaco biologico, gli autori si
espongono esclusivamente sull’utilizzo
del test genetico, valutandolo economicamente favorevole e clinicamente efficace: infatti, la terapia sperimentale
risulterebbe assai meno costosa qualora il
farmaco venisse limitato a pazienti wild
type per il Kras. gli alti costi del test
(€394 a persona) che il sistema sanitario
deve sostenere verrebbero, secondo gli
autori, abbondantemente compensati dai
risparmi associati a un utilizzo più mirato del farmaco biologico.
mente costo-efficace. il basso numero di
pazienti, successivamente adattato in modo tale da formare due gruppi distinti, il
brevissimo intervallo di somministrazione
del Ctx, i costi poco trasparenti, mal descritti e inverosimilmente elevati solo per
la terapia di confronto ci spingono a considerare tale lavoro assai poco attendibile.
nella stragrande maggioranza degli studi
il vantaggio minimo ottenuto in termini
di sopravvivenza non ha permesso di giustificare gli elevatissimi costi incrementali
che i sistemi sanitari dovrebbero accollarsi, ancora di più qualora si utilizzasse il
farmaco in oggetto come trattamento di
terza o ultima linea. le conclusioni sono
rimaste sostanzialmente negative anche
dopo l’introduzione del test genetico per
Kras, seppure sia stata registrata una
blanda diminuzione dell’iCer. in alcuni
studi è stato tentato anche l’approccio con
la qualità della vita, utilizzando i QalY
come ulteriore parametro di efficacia, ma,
anche in questi casi con scarsi risultati: la
bassa compliance dei pazienti e gli evidenti effetti collaterali dovuti al farmaco biologico rendono i dati poco significativi,
oltretutto con risultati comunque peggiorativi in termini di iCer.
nel 2009 è stato pubblicato dal niCe39
uno studio di Health Technolog y
Assessment (HTA), con il quale si raccomanda Ctx + Folfox/Folfiri come trattamento successivo alla prima linea
esclusivamente in pazienti Kras wildtype qualora la metastatizzazione sia limitata al fegato e lo scopo del
trattamento sia quello di rendere tali metastasi resecabili. Più recentemente, è stato pubblicato un altro rapporto40 in cui il
niCe dichiara economicamente non
conveniente l’utilizzo del Ctx per trattamenti successivi alla prima linea, sia in
monoterapia che in terapia combinata,
suggerendo di limitare il suo utilizzo ai
soli casi inclusi nel rapporto precedente.
tale lavoro, pubblicato pochi giorni prima del termine della nostra analisi, rispecchia appieno le valutazioni da noi
effettuate e conferma la netta sensazione
di costo eccessivo del farmaco biologico,
portando alla conclusione che il Ctx
non possa essere considerato costo-efficace nel trattamento del CCr.
CONSIDERAZIONI FINALI
abbiamo effettuato una revisione delle
veC sul Ctx nel trattamento del CCr,
con l’obiettivo di definire criticamente gli
studi esistenti, valutando sia aspetti economici che clinici.
il principale limite degli studi analizzati
concerne la metodologia impiegata; in generale, le analisi appaiono poco chiare e
trasparenti. Quasi sempre gli autori si sono avvalsi di modelli di medio-lungo termine, nonostante i dati sperimentali
clinici a cui attingevano fossero di breve
periodo, utilizzando così numerosi assunti. la scelta di ricorrere all’attualizzazione,
visti gli orizzonti temporali ristretti, risulta quantomeno opinabile; inoltre, appare
discutibile in alcuni casi anche la stima dei
costi, rivelatasi spesso approssimativa e
contorta. l’analisi di sensibilità, nella
maggior parte dei casi, ha individuato nel
prezzo del Ctx e nella sopravvivenza i
parametri che maggiormente influenzano
il rapporto costo-efficacia. in uno studio,
in particolare, gli autori hanno adoperato
dati parziali e assunzioni contestabili per
un’analisi di brevissimo periodo, dando la
netta sensazione di avere come obiettivo
primario il raggiungimento di una valutazione positiva di costo-efficacia, piuttosto
che quello di un’analisi metodologicamente corretta; non a caso, risulta l’unico
studio, tra quelli da noi analizzati, in cui
il Ctx è stato valutato come sufficiente19
Quaderni di Farmacoeconomia
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17 - marzo 2012