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La talidomide nelle MICI:
efficacia e sicurezza
Stefano Martelossi1, Gabriele Stocco2, Marzia Lazzerini1
1Clinica Pediatrica I.R.C.C.S. “Burlo Garofolo” di Trieste
2Dipartimento di Scienze della Vita, Università degli Studi di Trieste
Introduzione
La talidomide [Figura 1] è un farmaco relativamente recente, sintetizzato negli anni ‘50 e messo in diHN
stribuzione nei primi anni‘60 come
N
O
farmaco da banco ipnotico-sedativo, largamente utilizzato dalle donne in gravidanza per il trattamento
dell’iperemesi gravidica e, in seguiO
to, rapidamente ritirato dal comFigura 1 Talidomide inibisce attività di TNF- mercio per i suoi devastanti effetti
teratogeni. La vicenda della Talialfa, di IL-6 e IL-12, ha attività antiangiogenica
domide fu così emblematica da stimolare come reazione la definizione dei moderni principi per l’immissione in
commercio dei farmaci. Dopo pochi anni da questi eventi rientrò in uso a seguito della scoperta accidentale del suo importante potere antinfiammatorio
nel trattamento dell’eritema nodoso leprosico (1).
O
O
S
S
S
S
Thalidomide is a molecule
with anti-TNF alfa,
immunomodulatory and
antiangiogenic properties.
Observational studies in
adults and children and a
italian multicentre study
in children with refractory
Crohn’s disease have
reported encouraging result.
Peripheral neuropathy is
the most frequent adverse
event. It’s mandatory a
prevention program because
its teratogenicity. Some
result are found for Ucerative
Colitis in a small pylot study.
Meccanismo d’azione e farmacocinetica
Gli effetti molecolari alla base dell’attività antinfiammatoria della talidomide
sono molteplici e non del tutto chiari. Il più noto è l’inibizione del TNF-alfa sia
su cellule che su tessuti, probabilmente a livello della trascrizione e traduzione
del suo gene e degradazione del RNA. Inoltre inibisce citochine infiammatorie
come IL-6 e IL-12 in modo apparentemente selettivo. L’attività anti-TNF e
anti-IL-12 è stata dimostrata in vivo in pazienti con Malattia di Crohn (MC) (2).
Ha anche un’attività antiangiogenetica, che si ritiene responsabile dell’efficacia
in ambito oncologico ma che potrebbe avere un ruolo nel controllo dell’infiammazione mucosale nelle MICI. All’effetto immunomodulante non pare corrispondere un effetto pro-infettivo. La talidomide somministrata per via orale
raggiunge un picco ematico in 2-6 ore. Si distribuisce in tutti i tessuti e nei liquidi corporei ed è riscontrabile nel liquido seminale. È enzimaticamente idrolizzata a livello dei tessuti e del plasma, solo una piccola parte è metabolizzata dal
fegato attraverso il citocromo P450. L’emivita è di 5-7 ore, meno dell’1% del
farmaco è escreto immodificato dal rene e non è più rilevabile nelle urine dopo
48 ore.
Effetti avversi
Key Words
Thalidomide, teratogenicity,
Crohn’s disease, immunomodulatory,
neuropathy
Il principale terribile effetto avverso è la teratogenicità, dose indipendente, dovuta principalmente all’effetto antiangiogenico, che provoca malformazioni soprattutto agli arti (focomelia) e morte nel 50% dei feti malformati. Per questo è
obbligatorio un attento sistema di controllo della gravidanza, con l’utilizzo di 2
metodi contraccettivi nella donna fertile (estro-progestinico + metodo barriera),
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e del metodo barriera per il maschio. L’altro effetto collaterale importante è la neuropatia periferica sensitiva che si ritiene essere dose cumulativa-dipendente, per lo più reversibile. La talidomide presenta un effetto sedativo dose dipendente: può indurre sonnolenza e deficit di attenzione per cui è consigliata l’assunzione serale. Sono state descritte
anche vertigini, alterazioni dell’umore e cefalea, effetti che tendono a migliorare nel
tempo e che di rado portano alla sospensione del farmaco. Sono frequenti alterazioni
dermatologiche (rush cutanei, xerosi, seborrea) e stipsi. Altri effetti rari sono ipertensione,
bradicardia, ipotiroidismo, alterazioni del ciclo mestruale (fino all’amenorrea ipergonadotropa, reversibile dopo sospensione del farmaco) e disfunzione erettile. Nel corso di
terapia con talidomide non è stato descritto un aumentato numero di infezioni.
Dosaggio
Il dosaggio nell’adulto è compreso tra 100 e 400 mg/die; nelle MICI sono stati utilizzati
dosaggi di 150-200 mg, ma anche minori (50 mg/die). In età pediatrica i dosaggi sono 1,52 mg/kg/die. È possibile, al raggiungimento della remissione stabile, tentare una riduzione
della dose con eventuale somministrazione a giorni alterni. La strategia delle “basse dosi”
è in grado di prevenire/ritardare la comparsa di neuropatia periferica.
Indicazioni
Attualmente l’uso della talidomide è autorizzato per il mieloma multiplo e per l’eritema
nodoso leprosico; la FDA ne ha approvato l’utilizzo nelle ulcere da HIV. Viene utilizzata
anche in varie patologie infiammatorie “granulomatose” (stomatite aftosa, malattia di
Beçhet, GVHD muco-cutanea cronica, manifestazioni cutanee del LES) (4). Recentemente è stata utilizzata con successo per la terapia dell’angiodisplasia gastrointestinale, grazie
alle proprietà antiangiogeniche (3).
Talidomide e MICI
L’efficacia della talidomide nei pazienti con MICI è stata valutata in studi clinici off label
in età adulta (5). Per l’età pediatrica è stato pubblicato uno studio in aperto, di discrete
dimensioni e con follow-up a lungo termine (6). L’uso della talidomide è stato inoltre riportato in numerosi case report sia nell’adulto (7-8) che in bambini (9). Nel complesso in
letteratura sono descritti circa 300 pazienti trattati, la maggior parte con MC: sono pazienti “refrattari” alla terapia con immunomodulatori o biologici anti-TNF (infliximab,
adalimumab e certolizumab pegol), con effetti collaterali da farmaci, con malattia grave
(estesa, fistolizzante, perianale) e spesso di lunga durata. Il tasso di remissione varia tra il
20-70% (media 40%), la risposta clinica è del 60-100% (media 70%). In un’alta percentuale di soggetti è stato possibile lo scalo dello steroide e in molti la sospensione. La risposta è stata ottenuta anche in pazienti non responders o con effetti avversi da biologici; ed
è stata osservata risposta sulla malattia perianale e fistolizzante. Lo studio del Chicago
Children Hospital (9) ha dimostrato l’efficacia in 8 su 10 bambini con MC severo (perianale e/o fistolizzante) refrattari agli immunomodulatori e anti-TNF (anche infliximab e
adalimumab in successione). In 2/3 dei casi la talidomide è stata sospesa per comparsa di
neuropatia periferica. La neuropatia non veniva “ricercata” con EMG periodici e non
era prevista la riduzione del dosaggio del farmaco ottenuta la risposta clinica. Negli studi
che hanno valutato il mantenimento della remissione (2 sull’adulto e 1 pediatrico), questa
è stata ottenuta, in un follow-up > 12 mesi e fino a 38 mesi, nell’80% dei pazienti.
Lo studio pediatrico italiano
Nel 2013 è stato pubblicato su JAMA (10) uno studio multicentrico randomizzato controllato italiano che ha dato dimostrazione dell’efficacia della talidomide come unico
farmaco nell’indurre e mantenere la remissione clinica, in bambini e adolescenti con
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MC severa non responsivi alla terapia convenzionale. In precedenza i soggetti erano
stati trattati con nutrizione polimerica esclusiva (90%), steroidi (86%), azatioprina
(100%), metrotrexate (10%) o infliximab (35%); avevano una durata media di malattia
di 3 anni, manifestazioni extraintestinali in 1/3 dei casi, malattia perianale nel 25% e
presenza di fistole nel 10% dei casi. Lo studio ha coinvolto 54 soggetti (2 -18 anni) randomizzati a ricevere talidomide (1,5-2,5 mg/kg/die) o placebo in cieco per 8 settimane ed ha
previsto per i 21 soggetti non responders al placebo, trattamento in open-label estension
con talidomide per 8 settimane. La risposta al farmaco intesa come remissione di malattia
(PCDAI < 10) a 8 settimane è stata del 60% circa [Figura 2].
La talidomide si è dimostrata altrettanto efficace nel sottogruppo di pazienti in precedenza
trattati
con
infliximab. La risposta clinica si è avuta non prima di 6
settimane di terapia. Dopo le
8 settimane i pazienti hanno
continuato ad assumere la
talidomide con follow-up trimestrale che prevedeva visita, PCDAI, esami ematici,
EMG. La durata media di
remissione (senza corticosteroidi o altri farmaci) è stata di
oltre 3 anni (182 settimane) e
la sospensione del farmaco è
stata prevalentemente motivata, dove avvenuta, dall’insorgenza di effetti avversi più
Figura 2 Andamento del PCDAI per singolo paziente all’arruolamento, a 4 e 8
che da perdita di efficacia [Fisettimane nel gruppo trattato con placebo e nel gruppo trattato con talidomide.
Le linee verdi rappresentano i pazienti in remissione clinica (PCDAI < 10)
gura 3].
analysis time
Figura 3 Durata di remissione clinica (in settimane) libera da effetti avversi in 31 bambini con risposta
alla talidomide (curva di Kaplan-Meyer). La durata media di remissione è stata di 181 +/- 36 settimane.
Durante il follow-up 2 bambini sono ricaduti e 9 hanno sospeso per effetti avversi (7 neuropatia periferica)
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L’effetto avverso più frequente si è confermato la neuropatia periferica comparsa ad
una dose cumulativa media di 380 mg/kg (10 mesi di terapia) e che ha portato alla
sospensione del farmaco nel 25% dei soggetti.
Molto più frequenti le alterazioni elettromiografiche senza clinica (70%) che non hanno portato alla sospensione del farmaco. Interessante notare come la neuropatia periferica si sia verificata in questo studio in misura minore rispetto agli studi precedenti,
questo probabilmente sia per la strategia di riduzione della dose al raggiungimento
della remissione stabile di malattia, che al monitoraggio con EMG trimestrale con riduzione della dose alla comparsa di alterazioni minime, che ha permesso la stabilizzazione e anche la risoluzione della neuropatia iniziale. In tutti i casi comunque la neuropatia si è risolta alla sospensione del farmaco.
Altri effetti avversi che hanno provocato la sospensione della terapia sono stati in un
caso l’insorgenza di amenorrea ipergonadotropa (risolta dopo sospensione) e un evento “neurologico acuto” con cefalea improvvisa, disorientamento, disartria e parestesie,
classificato come TIA (RM cerebrale, EEG, fondo oculare, Ecocardio, eco vasi del collo e ricerca fattori protombogeni nella norma) in un ragazzo di 16 anni operato a 11
per cisti subaracnoidea post-traumatica, e che a distanza di 1 anno dalla sospensione
della talidomide ha presentato, in terapia con Adalimumab, un episodio simile.
Effetti avversi minori sono stati cefalea, sonnolenza, difficoltà concentrazione, dermatite, stipsi, bradicardia. Non abbiamo rilevato nel nostro gruppo di pazienti eventi
tromboembolici certi, seppur segnalati in letteratura e che vanno sempre ricercati,
anche con uno screening trombofilico prima della terapia (proteina C e S, fattore V
Leiden, ab anti fosfolipidi).
La talidomide è stata utilizzata, dallo stesso gruppo italiano e con lo stesso disegno, in
uno studio pilota (in via di pubblicazione) su 26 bambini affetti da Rettocolite Ulcerosa (RCU) refrattaria, con risultati ancor più soddisfacenti. In definitiva la dimostrazione dell’efficacia della talidomide nella MC (ma anche RCU) “refrattaria” (circa il 30%
nelle casistiche) apre una prospettiva concreta e praticabile. L’utilizzo del farmaco,
gravato dal rischio teratogenico e della neuropatia periferica, deve rimanere affidato a
centri di riferimento. Inoltre sono auspicabili ulteriori studi che ne confermino l’efficacia e valutino l’insorgenza di effetti avversi in una popolazione più ampia.
La localizzazione orale (granulomatosi orofacciale) e il Crohn metastatico possono essere
delle indicazioni aggiuntive all’utilizzo della talidomide, che rimane ancora un farmaco
di terzo livello, ma che potrebbe, anche per la possibilità di “mucosal-healing”, trovare
proprio in età pediatrica uno spazio terapeutico specifico e più precoce in casi selezionati.
Corresponding Author
Stefano Martelossi
S.O.S. Gastroenterologia e Nutrizione Clinica
Clinica Pediatrica
I.R.C.C.S. Burlo Garofolo
Via dell’Istria, 65/1 - 34137 Trieste
Tel. + 39 040 3785380
Fax + 39 040 3785452
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Bibliografia
1. Franks ME, Macpherson GR, Figg WD. Thalidomide. Lancet 2004;363:1802-11.
2. Bauditz J, Wendel S, Lochs H. Thalidomide reduces tumor necrosis factor alfa and interleukin 12
production in patient with chronic active Crohn’s disease. Gut 2002;50:196-200.
3. Sami SS, Al-Araji SA, Ragunath K. Review article: gastrointestinal antigiodysplasia: pathogenesis,
diagnosis and management. Alimentar Pharmacol Ther 2014;39(1):15-34.
4. Laffitte E, Revuz J. Thalidomide: an old drug with new clinical application. Expert Opin Drig Saf
2004;3(1):47-56.
5. Ehrenpreis ED, Kane SV, Cohen RD et al. Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn’s
disease: an open label trial. Gastroenterology 2009;117(6):1271-77.
6. Lazzerini M, Martelossi S, Marchetti F et al. Efficacy and safety of thalidomide in children and young
adults with intractable inflammatory bowel disease: long term results. Aliment Pharmacol Ther
2007;25:419-17.
7. Kane S, Stone LI, Ehrenpreis ED. Thalidomide as”salvage” therapy for patients with delayed
hypersensitivity response to infliximab: a case series. J Clin Gastroenterol 2002;35:149-150.
8. Scribano ML, Cantarol L, Marrolli M et al. Mucosal healing with thalidomide in refractory Crohn’s
disease patients intolerant of anti-TNF drugs: report of 3 cases and literature review. J Clin Gastroenterol
2014; 48(6):530-33.
9. Felipez LM, Gokhale R, Tierney MP et al. Thalidomide use and outcome in pediatric patients with
Crohn’s disease refractory to infliximab and adalimumab. JPGN 2012; 54(1):28-33.
10.Lazzerini M, Martelossi S, Magazzù G et al. Effect of thalidomide on clinical remission in children and
adolescent with refractory Crohn disease: a randomised clinical trial. JAMA 2013; 310:2164-73.
Key Points
•La talidomide è risultata efficace in pazienti pediatrici con Morbo di Crohn refrattario alle
terapia convenzionali, anche dopo biologico anti-TNF.
•La talidomide è efficace nell’induzione e nel mantenimento a lungo termine.
•L’utilizzo necessita di uno stretto programma di prevenzione della gravidanza se utilizzato in
soggetti fertili.
•La neuropatia periferica è l’effetto avverso più frequente, reversibile, in parte prevedibile e
prevenibile con la modulazione del dosaggio del farmaco.
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