PET - Gruppo di Studio di NEUROIMMAGINE

Stunning, hibernation and viability of
Imaging molecolare
con PET
the myocardium.
Acquisition
protocols
Raffaele Giubbini, Barbara Paghera
Raffaele Giubbini
Cattedra e U.O. di Medicina Nucleare
Università e Spedali Civili – Brescia
1
[email protected]
Targeting moiety
Diseased tissue
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Viruses - gene targeting
Antibodies
Peptides
Small molecules
Dual recognition
Inherent
Atherosclerosis
Neuro-degenerative
Tumour
……
Signal agent
• PET - 18F, 64Cu, 125I
• SPECT - 99mTc, 111In
Biomarker/Target
• Physiologic state
• Receptor
• Enzyme
• DNA/RNA
• Examples
•
•
•
•
Overactive cell receptors
Over/under-expressed proteins
Over/under-expressed genes
Gene mutations, omissions, multiple copies
Dall’anatomia all’imaging molecolare: unità di
Biology
misura
Nanosystems Protein dynamics
Zeptomolar 10-21 Mole/Kg
Attomolar 10-18 Mole/Kg
Stem cell function
Femtomolar
Signal transduction
2
-12
~10 atoms/cell
Picomolar 10 Mole/Kg
Gene expression
NM/PET Receptors
Nanomolar 10-9 Mole/Kg
Physiology
Metabolism
MRS
~3x107 atoms/cell
MRI
Micromolar 10-6 Mole/Kg
Perfusion
Echocardio, NM/PET
Optical
10-15 Mole/Kg
X Ray Angio
MSCT
X Ray
Anatomy
Pump function
~109 atoms/cell
Millimolar 10-3 Mole/Kg
Più di 100 neurotrasmettitori ciascuno
correlato ad uno specifico
• Recettore
• Enzima
• Proteina vettore
Targets potenziali per il neuroimaging
PET/SPECT
The First Brain FDG Image
Abass Alavi MD
The First Whole-Body FDG Image
Abass Alavi MD
Brain FDG study
Abass Alavi MD
University of Pennsylvania
Abass Alavi MD
Targets che
possono essere
studiati
con la PET
Demenza
Classificazione (DSM IV)
DEMENZE
Demenze secondarie
Demenze primarie
(degenerative)
- Malattia di Alzheimer (AD)
- Atrofie lobari
- Demenze associata a
disturbi extrapiramidali
- Demenza vascolare
- Cause metaboliche, tossiche,
nutrizionali
- Cause infettive
- Tumori, trauma cranico
- Idrocefalo normoteso
18F-FDG
L‘uptake di FDG si correla all‘attività dell‘esochinasi
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
NORMALE
FTD
NORMALE
AD
18F-FDG
F-FDG
18F-FDG:
follow-up AD
NORMALE
Ipometabolismo glucidico nella corteccia associativa
Esordio
AD
Progressione dell‘ipometabolismo nella corteccia associativa
Diagnosi definitiva
La PET con 18F-FDG evidenzia ipometabolismo glucidico
indicativo di morte cellulare e conseguente perdita permanente
delle funzioni cognitive
Nei pazienti MCI sono presenti alterazioni funzionali, ma è
Attualmente difficile stabilire se un MCI progredirà ad AD
Queste limitazioni hanno incoraggiato i ricercatori a cercare
nuove tecniche di imaging in grado di diagnosticare ancora più
precocemente l’AD e monitorare la risposta alla terapia
Avrebbe un significato enorme che l’imaging dell’amiloide
permettesse l’identificazione dei pazienti a rischio di AD all’interno
del gruppo eterogeneo degli MCI
Imaging dell’amiloide
• 10 aa fa sviluppo di RF per l’amiloide
• 1° studio 11C-PIB ….N-methyl-11C]2-(4’-
(methylamino)phenyl-6-hydroxybenzothiazole
• Upsala, Svezia, 2002 in collaborazione con
l’Università di Pittsburgh (Karolinska Institutet e
Uppsala University)
• > 500 soggetti sono stati studiati nel mondo
TRACCIANTI PER L’AMILOIDE
11C-PIB PET
marcatore per l’amiloide
512 KeV
20 min
La PET con traccianti per l’amiloide ha mostrato più
elevati livelli di amiloide cerebrale in pazienti con
demenza rispetto ai controlli
(Verhoeff et al Am J Geriatr Psych 2004)
11C-PIB
(Klunk WE et al Ann Neurol 2004)
• 16 AD lieve; 09 HC
• Significativo accumulo nella corteccia associativa parietotemporale e frontale e nel cingolo posteriore (13/16AD; 0/9 HC)
• Uptake basso e simile nel ponte e cervelletto di entrambi i gruppi
Significativa correlazione inversa tra l’uptake di
11C-PIB e di 18F-FDG
(Klunk et al; 2004)
Come procede il deposito di amiloide
nel cervello dei MA?
Furumoto S, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, Vol. 7, No. 18
Studio di follow-up a 2 aa con 11C-PIB
(Engler H, Forsberg A, Almkvist O, et al. Brain. 2006)
- non significativi cambiamenti nell’accumulo di PIB
rispetto al basale
- evidente ipometabolismo glucidico in tutti i pazienti,
specie quelli con peggioramento delle performance
cognitive di più di 3 punti al MMSE
Come procede il
deposito di amiloide
nel cervello dei MA?
Engler H, Forsberg A, Almkvist O, et al. Brain. 2006
• 7 MCI converters --->
elevato uptake di PIB al basale
convertirono a MA dopo 2 aa
• 10 MCI non converters ---> basso uptake di PIB al basale
(Forsberg A, Engler H, Almkvist O, et al. Neurobiol Aging. 2007)
Come procede il deposito di amiloide
nel cervello dei MA?
Forsberg A, Engler H, Almkvist O, et al.. Neurobiol Aging. 2007
• VANTAGGI - L’imaging dell’amiloide con 11C-PIB è
stato considerato uno dei più significativi progressi nel
campo della ricerca sull’AD negli ultimi anni
(Nature Medicine - vol 12:7, p767,2006)
• LIMITI - il decadimento rapido (20’) e la non facile
produzione lo rendono non adatto per un uso come
agente diagnostico di routine nella maggior parte dei
centri
• 18F (emivita 110’)
Gli sforzi attuali, che derivano dalla stretta
collaborazione tra i radiofarmacisti dell’Università di
Pittsburgh, sono quelli di commercializzare PIB
marcato con 18F che ha un’emivita più lunga ed è più
facile da utilizzare come futuro strumento per la
diagnosi ed il monitoraggio della terapia
Disturbi del movimento
La diagnosi di IPD non è
sempre agevole in fase iniziale
(diagnosi non corrette 20-25%)
Meara et al., 1999; Jankovic et al., 2000
Parkinsonismo
Neurodegenerativo
•(IPD)
Pseudo-parkinson
Secondario
•Multi system atrophy (MSA)
Idrocefalo
normoteso
•Corticobasal degeneration
(CBD)
M. Binswanger
(SAE)
Trauma cranico
•Progressive sopranuclear palsy
(PSP)
Tumori frontali
Flogosi
•Lewi body disease (LBD)
AIDS-Encefalopatie
Farmaci
Ictus
Intossicazione
RADIOFARMACI RECETTORIALI:
IL SISTEMA DOPAMINERGICO
PET
18F-L-DOPA
Attività DOPAdecarbossilasi
18F-Fluoroetilspiperone
11C-Raclopride
Recettori D2
(post-sinaptici)
SPECT
123I-EPIDEPRIDE
123I-IBZM
Recettori D2
(post-sinaptici)
123I-ß-CIT
123I-FP-CIT
99mTc-TRODAT
Trasportatore
della Dopamina
(DAT)
IPD: 18F-DOPA
Normale
1. La riduzione dell’uptake
di 18F-DOPA è
più marcata nel putamen
2.
E’ asimmetrica e diviene più simmetrica
col progredire della malattia
IPD
3. Si correla alla severità
della malattia
18F-DOPA:
PARKINSONISMI
ATIPICI
Se un paziente con sindrome acinetico-rigida
ha un’uniforme riduzione della captazione di
18F-DOPA nello striato è più probabile un
PARKINSONISMO ATIPICO
IPD
MSA
Brooks et al., Ann Neurol 1990;28:547
da Antonini et al. Brain 1997; 120:2187
SPECT
CON MARCATORI DEL DAT
(99mTc-TRODAT; 123I-ß-CIT, 123I-FP-CIT: DaTSCAN):
risultati simili alla 18F-DOPA PET
ET
IPD
LBD
•
RACLOPRIDE
•
•
SND: il legame della raclopride è ridotto negli striati
IPD: il legame della raclopride rivela un incrementato numero di
recettori D2 nel putamen, probabilmente legato ad un meccanismo di
compenso alla riduzione di Dopa.
18F-DOPA
•
•
IPD: riduzione dell‘uptake di Dopa nel putamen
SND: il legame della Dopa è ridotto negli striati
18F-DOPA
11C-Raclopride
Normale
IPD
IPD/PARKINSONISMO ATIPICO
PSP
PSP
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
MALATTIA
CEREBROVASCOLARE
TRACCIANTI PET
Caratteristiche fisiche
F(x) esplorata
Di flusso
15O -H O
2
2
15O -CO
2
512 KeV, 2 min
512 KeV, 2 min
CBF
CBV
Di metabolismo
15O
2
18FDG
512 KeV, 2 min
512 KeV, 110 min
CMRO2
CMRglc
Ipossia
18F-FMISO/FETNIM
512 KeV, 110 min
Tessuto ipossico
Recettoriali
11C-Flumazenil
512 KeV, 20 min
Vitalità cellulare
Con la PET è possibile evidenziare:
Deficit di metabolismo (CMRgcl) 18F-FDG
 Alterazioni nel territorio
di distribuzione del vaso
colpito
 Di grado severo e focale
 Talvolta multiple
 Estensione corticosottocorticale
Danno funzionale
estensione maggiore
del danno strutturale
(ischemia perinfartuale)
Con la PET è possibile evidenziare:
Deficit di perfusione (CBF) (15O2-H2O)
Consumo di ossigeno (15O2)
PRESENZA DI TESSUTO CEREBRALE VITALE
Marker di integrità neuronale: (11C-Flumazenil) si lega ai recettori
GABAergici ampiamenti distribuiti nei neuroni corticali integri
presenti nella sostanza grigia
Penombra ischemica
Attualmente
l’obiettivo principale dell’imaging funzionale è la
precisa identificazione dell’estensione della
PENOMBRA ISCHEMICA
per un’ottimale selezione delle opzioni
terapeutiche e il miglioramento prognostico
ICTUS ISCHEMICO IN FASE ACUTA: mismatch tra deficit di
perfusione/ deficit di captazione del flumazenil.
Esiste un‘area di ipoperfusione in cui il tessuto è ancora vitale e che
può trarre beneficio dalla trombolisi < penombra >
Vitalità
(Heiss et al. 2000)
Captazione del
Flumazenil
CBF e vitalità tissutale nelle prime 3 h di un ictus
ischemico acuto: nessun difetto di captazione del FMZ e
normale TC di controllo
Ictus ischemico acuto: CBF e vitalità tissutale nelle
prime 3 h. Vasta area di ridotta captazione del FMZ
corrispndente a vasto infarto alla TC di controllo
Effetto della trombolisi
CBF: prima
della terapia
CASO 1
CASO 2
CBF:
controllo a
24h
MRI:
controllo a 2
settimane
All’interno della penombra esiste un mismatch tra CBF,
severamente ridotto (“misery perfusion”) ed aumentata
estrazione di ossigeno.
La sopravvivenza del tessuto è legata ad un più efficiente
utilizzo dell‘ossigeno => in questa condizione si verifica un
incremento della frazione di estrazione dell’ossigeno (OEF)
Questo effetto può essere valutato confrontando la
perfusione (CBF) (H2O15) ed il consumo di ossigeno
(CMRO2) misurato con inalazione di O15
ICTUS
ACUTO
TESSUTO
VITALE
nella parte
posteriore
dell‘infarto
identificato
da
preservata
estrazione
di O2
e legame
del
flumazenil
Epilessia
Indicazione
Valutazione pre-chirurgica di pazienti epilettici:
(Epilessia parziale, semplice o complessa)
- Farmaco-resistente da almeno 2 aa
-Facile localizzazione del focus epilettogenico e della sua
propagazione primaria
(epilessia temporale)
- Facile rimozione del focus (no danno funzionale)
• Fase ictale: rara
(pazienti con crisi non convulsive durante
l‘esame)  incrementato metabolismo
glucidico nel focus epilettogenico
• Fase interictale: ipometabolismo glucidico
e più ristretta area di ridotta captazione di
11C-Flumazenil
Szelies et al. 2002
FASE INTERICTALE
Epilessia
focale in un
cavernoma
Epilessia
Temporale
Pz. con epilessia parziale
complessa non responsiva
alla terapia
FASE
INTERICTALE
T1 MRI
MRI: normale
18F-FDG:
ipometabolismo
glucidico ippocampo dx
FDG- PET
11C-FMZ:
ridotto uptake
nell‘ippocampo dx
FMZ- PET
FASE ICTALE
Visualizzazione e
caratterizzazione dei
tumori cerebrali maligni
Studi diversi di neuroimaging potrebbero essere utilizzati per ottenere
ulteriori informazioni sulla biologia del tumore e monitorare la risposta
alla terapia
(Jacobs et al. 2001)
• Alterazioni della BEE
=> Metabolismo glucidico
MRT (T1+Gd)
[18F]FDG
• Proliferazione
=> Uptake aminoacidico
[11C]MET
SPECT
99mTc-MIBI/Tetrofosmina
PET:
18F-FDG
11C-MET
- Diagnosi precoce
- Informazioni sull‘attività biologica
- Diagnosi differenziale recidiva/radionecrosi
- Guidare la biopsia
- Follow-up
IL METABOLISMO TUMORALE È DIVERSO DA
QUELLO DEL TESSUTO NORMALE: ALCUNI DI
QUESTI CAMBIAMENTI POSSONO ESSERE
VISUALIZZATI CON LA PET
Uptake e fosforilazione del glucosio sono incrementati: ciò è
probabilmente correlato ad un cambiamento dell‘attività
dell‘esochinasi (18F-FDG)
(Dominguez et al., Metabol. Brain Dis. 1987;
Lowry et al., J Neurochem. 1983)
Metablismo aminoacidico è aumentato
(11C-Metionina, 18F-Fluorotirosina)
Avendo un ridotto uptake nei neuroni normali, vi è un elevato
rapporto tumore/fondo con netta distinzione tra tumore e
tessuto normale
Uptake del glucosio significativamente aumentato nei
gliomi maligni (WHO III e IV) rispetto agli astrocitomi di
basso grado.
DiChiro et al., Invest Radiology 1987
I valori di captazione hanno una stretta correlazione con
la prognosi persino nell‘ambito di tumori dello stesso
grado.
Hoelzer et al., J Comput Assist Tomogr 1993
Nei gliomi a rapida crescita, coesistono tessuto
proliferativo e necrotico: ciò determina un disomogeneo
uptake di glucosio che è un importante segno di malignità.
Nella radionecrosi non si evidenzia ipermetabolismo
18F-FDG
11C-metionina
GLIOMA
AD ALTO GRADO
GLIOMA
A BASSO GRADO
MRI-T1
11C
- Metionina
COREGISTRAZIONE
MRI + Gd
18F-FDG
A.Jacobs
Follow-up con 18F-FDG e 11C-MET
Tumore a basso grado del lobo parietale sx (WHO II):
elevato uptake di 11C-MET, non di 18F-FDG
Incrementato uptake 11C-MET (crescita tumorale)
Controllo post-radioterapia: riduzione dell‘uptake di 11C-MET e
Area
incrementato
metabolismo
11C-MET
Significativo incremento
dell‘uptake
di di
=> Recidiva!
ipometabolismo
glucidico
glucidico perilesionale:
recidiva?
Controllo post-chirurgico: tessuto proliferante perilesionale
Recidiva/radionecrosi
(Thiel et al. 2000)
Follow-up in paziente
operato e sottoposto a
radioterapia per tumore
cerebrale maligno.
MRI: vasta struttura
cistica del lobo parietale
dx; presenza di tessuto
non
caratterizzabile
medialmente alla cisti
Fusione di immagini
(MRI e 11C-MET:
incrementato uptake
di 11C-MET
(tumore!)
PET
SPECT
sestamibi
tetrofosmine
TG
MRI
PSP
putamen
IBZM
raclopride
SND PET/CT
scinti
MSA
GABA