LE MODIFICAZIONI DEL SISTEMA IMMUNITARIO IN GRAVIDANZA E PUERPERIO Laura Sgarbi IL SISTEMA IMMUNITARIO E’ una complessa rete di mediatori chimici e cellulari sviluppatesi nel corso dell’evoluzione per difenderci dalle malattie IMMUNITA’ Capacità di utilizzare le proprie difese per contrastare danni o malattie distinguendo tra “SELF” e “NON SELF” (MHC) IMM. INNATA o ASPECIFICA: difese presenti dalla nascita, risposta rapida, riconosce pochi antigeni : Barriera chimico-fisica Cellule mieloidi allarme del SI !!! COMPLEMENTO IMM. ACQUISITA o SPECIFICA: difese evolute, risposta lenta, riconosce qualsiasi antigene: Cellulo-mediata (linfociti T) Anticorpo-mediata (linfociti B) IMMUNITA’ INNATA Sito Riconoscimento ingestione distruzione L’infiammazione è la reazione cellulare dell’immunità innata: consiste nel reclutamento di leucociti e nell’uscita dai vasi di molte proteine plasmatiche verso il sito di infezione. Il sistema del COMPLEMENTO FUNZIONI DEL COMPLEMENTO DIFESA dai patogeni, COLLEGA immunità innata e adattativa, GESTISCE gli IC,corpi apoptotici, prodotti della infiammazione C3-C3a: C5-9 CAM (membrane attack complex) La attivazione del C’ è correlata con: IUGR, aborto,varianti pre eclampsia Lync AM , Obstet Gynecol 2011; 10(1): 7583 IMMUNITA’ SPECIFICA IMMUNITA’ UMORALE LINFOCITI B ATTIVAZIONE E SELEZIONE DEL CLONE LY MEMORIAPLASMACELLULE (AC) IMMUNITA’ CELLULARE LY T citotossici/helper MCH + peptide AZIONE CITOTOSSICA APOPTOSI Jirillo E, Mesifari A: Immunologia, Edises 1993 LA GRAVIDANZA è UNA SIMBIOSI SEMI-ALLOGENICA Il feto è immunogeno La risposta materna non è debole La placenta è un sito ATTIVO di tolleranza immunitaria Il sistema immunitario materno è CONSAPEVOLE della presenza di feto e placenta Kammerer U, Immunobiology 2004,209:569-74 Petraglia F,Endocr Rev 1996;17:156-86 Barnea ER Immunotherapy 2013; 5(7); 769-80 La gravidanza iniziale presenta 2 fasi: 1. Reazione locale infiammatoria : adesione ed invasione del trofoblasto (Th1) 2. Modulazione anti-infiammatoria per preservare il sistema feto placentare (Th2) QUALI SONO I MECCANISMI DI TOLLERANZA verso IL FETO ? Govoni M, Riv It Ost Gin 2006, 10: 504-512 MODIFICAZIONI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA A LIVELLO LOCALE MHC trofoblasto è HLA-G e HLA-E Riassetto cellule immunocompetenti a livello deciduale : uNK e LY T Shift citochinico : Th 1 (INF-γ, TNF-β, IL-2,TNF-α) Th 2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) Dosiou C Endocr Rev 2005;26:44-62 Modificazioni della RISPOSTA IMMUNITARIA a livello PERIFERICO LY stabili: calano i T citotossici; i T γ/δ sono stabili; LY B stabili NK diminuiscono Shift Th 1 Th 2 Monociti-macrofagi attivati placenta microchimerismo Marzi M Clin Exp Immunol 1996; 106:127-33 Laird SM Hum Reprod update 2003;9:163-74 AZIONE DEGLI ORMONI SUL SISTEMA IMMUNITARIO IN GRAVIDANZA Decidua-molecole di adesione ESTRIOLO PRL + PGE βhCG APOPTOSI Traffico cellulare:T,NK,MO Modificazioni SI Th1—Th2 - P uNK, PIBF,LIF Dowwnregola RI relaxina CORTISOLO DHEA Noradrenalina Tranquilli et al Autoimmunità e gravidanza 2007 Barbhaiya M Clin Immunol 2013;149:225-35 PUERPERIO Diminuzione della attività citotossica dei NK fino a 6 mesi con ritorno alla norma entro i 9 mesi Aumento di linfociti (Th e citotossici e B) per circa un anno potrebbe correlare con l’aggravamento di alcune patologie autoimmuni in puerperio RUOLO PRO INFIAMMATORIO DELLA PRL ? Groer MW Biol Resurs 2013 (epub) Watanabe M Am J Reprod Immunol 1997; 37 (5) 368-77 AUTOIMMUNITA’ e DEPRESSIONE l’infiammazione sistemica gioca un ruolo chiave nell’eziologia della depressione. lo stress aumenta la risposta infiammatoria, e le infiamma-zioni sono il meccanismo preferenziale attraverso cui lo stress conduce alla depressione. l’infiammazione non è semplicemente un fattore di rischio, bensì il fattore di rischio che sottende tutti gli altri. In questi studi solitamente l’infiammazione viene misurata attraverso i livelli sierici delle citochine pro-infiammatorie, le molecole messaggere del sistema immu-nitario: interleuchina-1β (IL-1β), interleuchina-6 (IL-6), e fattore di necrosi tu-morale α (TNF-α). Kendall-Tackett KA. Int Breastfeed J 2007;2:6. CONCLUSIONI REGOLAZIONE RAFFINATA E COMPLESSA SIA LOCALE CHE PERIFERICA TOLLERANZA IMMUNOLOGICA MATERNA nei confronti del FETO QUALSIASI ELEMENTO DI DISTURBO CONDIZIONA L’OUTCOME della GRAVIDANZA in qualsiasi periodo : aborto, parto pretermine, pre eclampsia, MEF LE MALATTIE AUTOIMMUNI IL sistema immunitario PERDE la TOLLERANZA verso il SELF Cronicamente attivato in modo abnorme AZIONE AUTOAGGRESSIVA: *Convolgimento sistemico *Coinvolgimento distrettuale, organo specifico La gravidanza della donna con malattia autoimmune è ad ALTO RISCHIO