Farmacologia dell`apparato gastrointestinale

Vittoria Mastromarino
Far macologia
dell'appar ato
gastrointestinale
Edizioni Irritabili
Farmacologia: gastroenterologia
Reflusso gastroesofageo
Transito di cibo dallo stomaco nell’esofago, a causa dell’ apertura dello sfintere esofageo inferiore
(LES). Colpisce il 16% della popolazione.
Si manifesta con pirosi ed esofagite erosiva, che regrediscono con l’opportuna terapia.
Esofago di Barret: sostituzione dell’ epitelio squamoso con epitelio colonnare→metaplasia,
considerata una lesione precancerosa, non regredisce con la terapia.
Terapia del reflusso:
- inibitori di pompa protonica
- ADX100159: antagonista non competitivo dei recettori metabotropici del glutammato Mglu5, che
sono presenti a livello della zona del cardias e aprono il LES→ il farmaco ne determina perciò la
chiusura
Stomaco
Provvisto di ghiandole:
 A livello del cardias : ghiandole cardiali secernenti muco
 A livello del corpo e del fondo: ghiandole ossintiche in cui distinguiamo:
- cellule basali produttrici di pepsinogeno, che a pH acido è convertito in pepsina
- cellule parietali, a livello dell’ istmo e del collo, produttrici di di HCl
- cell enterocromaffini, sempre a livello del collo, produttrici di istamina
 A livello dell’ antro e del piloro: ghiandole secernenti muco, bicarbonato, gastrina (cell G) e
somatostatina (cell D)
La cell parietale è provvista di canalicoli secretori in continuità con il lume ghiandolare, nel citosol
presenta vescicole a forma di tubulo (formazioni tubulo-vescicolari) provviste di pompa protonica,
che genera il gradiente per produrre HCl.
Una volta attivata la cell, si ha una aumento dei canalicoli secretori e la pompa protonica migra
dalle formazioni tubulo-vescicolari sulla membrana. A livello dei canalicoli secretori si hanno due
canali: uno per il K⁺ e uno per il Cl⁻, che vengono escreti all’esterno.
All’ interno della cellula vi è l’anidrasi carbonica che converte l’H₂O e la CO₂ in HCO₃⁻ e H⁺ → gli H⁺
vengono quindi scambiati dalla pompa protonica (ATP-dipendente) con il K⁺, che viene riassorbito
dall’ esterno.
Si viene così a creare un gradiente protonico: il pH extracellulare è infatti di 0.8 mentre quello
intracellulare di 7.4.
La pompa protonica è costituita da 2 subunità:
-α, più importante, è quella bloccata dagli inibitori di pompa
- β, ancilare, di accompagnamento
Gli inibitori di pompa non hanno azione locale, ma sistemica, vengono assorbiti e quindi giungono
all’ interno dei canalicoli secretori, dove rimangono intrappolati.
Hanno un’ azione irreversibile, sono dotati di alta selettività, che aumenta all’ aumentare del pH.
Hanno elevata tolleranza e sicurezza.
Questi canali sono presenti anche sull’ Helicobacter Pylori→ inibitori bloccano l’HP.
Stimoli che attivano le cell parietali e inducono il trasporto della pompe sulla membrana:
• M₁ dell’ Ach : alcuni ritengono che sia presente su tali cell, in realtà i recett M₁ sono
presenti a livello del ganglio del sistema parasimpatico, si somministrano pirenzepina e
tenzepina, bloccanti degli M₁, in caso di ulcera, non hanno eleavata tollerabilità perchè
possono agire anche su altri recett M
• M₃ dell Ach: è fondamentale anche per la motilità gastrica, se lo blocchiamo la motilità ↓ e
l’ HCl ristagna
• H₂ dell’ istamina: accoppiato alla prot Gs, ↑cAMP e attiva la PKA, bloccato da farmaci
antiistaminici H₂ bloccanti
Antagonisti del recett H₂ causano un aumento del pH, a cui segue un ↑della gastrina e
dell’ istamina che tendono ad abbassare il pH, competendo con gli antagonisti→a lungo
andare si sviluppa perciò una tollerenza; gli inibitori di pompa risultano perciò più efficaci
Recettori inibitori:
• EP₃: stimolato dalla prostaglandina E₂ (in parte anche da PGI₂), è accoppiato ad una prot Gi
per cui ↓cAMP e riduce la produzione di HCl, è attivato dalla somatostatina, prodotta dalle
cell D quando il pH<3
Accanto alle cell parietali, vi sono le cell enterocromaffini che producono istamina, provviste di:
- recett M₃ (forse anche M₁) dell’ Ach: stimola la secrezione di istamina
- recetto CCK2 della colecistochinina, stimolato anche dalla gastrina, è accoppiato a Gq → stimola
il rilascio di istamina
- recett per la somatostatina SST₂: diminuisce l’istamina→ diminuisce la gastrina, ↓l’acidità
Sostanze che aumentano la somatostatina e diminuiscono l’istamina:
- Amilina
- Peptide natiuretico atriale (ANP)
- Adrenomodulina
- PACAP: peptide di derivazione ipofisaria che stimola l’adenilatociclasi
- CGRT: peptide correlato al gene della calcitonina, mediatore delle fibre del dolore,
coinvolto nell’ emicrania
Le cell mucosecernenti producono muco e bicarbonato, per stimolazione di un recettore per le
prostaglandine E₂ o forse EP₃
Secrezione di HCl:
1. Fase cefalica: mediata dal nucleo dorsale del vago, indotta dalla visione del cibo
2. Fase gastrica: mediata per lo più da gastrina, la cui secrezione è indotta dalla distensione
dello stomaco, da aminoacidi e altri nutrienti (il pH non sempre diminuisce per il
tamponamento da parte del cibo)
3. Fase intestinale: una volta che il bolo giunge a livello intestinale e viene assorbito, si ha un
meccanismo di feedback con aumento di HCl
Ulcera peptica
Ulcerazioni della mucosa > 5mm, di solito di 1cm, se > 3-6cm si parla di ulcere giganti, raggiungono
lo strato muscolare.
Sintomi: dolore urente epigastrico e addominale.
Distinguiamo due forme: (stessa incidenza)
Gastrica
-asintomatica, spesso si manifesta con le complicanze
- in cui il dolore è favorito dall’assunzione di cibo
- associata a una diminuzione dell’acidità o a pH invariato
- maligna, se non curata può evolvere in carcinoma, se si sviluppa a livello dell’antro o del piloro il
grado di malignità è minore
Duodenale
- sempre sintomatica: il dolore compare 90min-3h dopo l’ingestione di cibo→ dolore notturno
-il dolore diminuisce con l’assunzionedi cibo
- associata ad un aumento dell’ acidità
- benigna
E’ provocata da:
• Acidità gastrica
• Stress (cortisonici)
• FANS: un uso giornaliero è associato ad un rischio di ulcere del 15-35% (sono 110 milioni le
persone che fanno uso giornaliero di FANS)
Aspirina: antiaggregante a bassi dosaggi, antiinfiammatorio ad alti dosaggi
Esistono 2 tipi di Cox:
- Cox1 costitutiva produce PGE₂ a livello della mucosa gastrica (azione protettiva)
- Cox2 costitutiva nel rene e nel SNC, indotta nell’ infammazione, presente a livello del
margine riparativo dell’ ulcera
La maggior parte dei FANS non è dotata di specificità, ma blocca entrambe le Cox→ la Cox1
produce la PGE₂, dotata di funzione protettiva nei riguardi della mucosa gastrica,
l’inibizione è responsabile della comparsa di un’ulcera.
COXIB= inibitori selettivi della Cox2, minore gastrolesività, interferiscono però con la
ricicatrizzazione dell’ulcera
•
- rofecoxib: uscito dal commercio perchè cardiotossico, in realtà lo sono tutti data l’azione
proaggregante
- valdecoxib: uscito dal commercio perchè causava la sind. di Steven-Jhonson
- celecoxib (celebrax)
usati in cronico
- etocoxib (arcoxib)
- parecoxib: profarmaco del valdecoxib (strano che sia ancora in commercio) usato in acuto
(dolore post-operatorio)
Se somministriamo un FANS lo possiamo associare a inibitori di pompa, metodo più
efficace, o auna prostaglandina come l’isoprostolo, derivato della PGE₂
Alcool: induce atrofia della mucosa, problema degli alcolisti → sindrome da
malassorbimento, chi ha un ulcera non deve bere
•
Enzimi pancreatici
Acidi biliari
•
Batteri: Helicobacter Pylori (un tempo chiamato Campilobacter Piloritidis o jejuni)
È un bacillo gram-, spiraliforme, che assume poi una forma coccoide per resistere alle
condizioni sfavorevoli dello stomaco.
Si colloca fra lo strato di muco e l’epitelio della mucosa → la terapia si deve basare su
antibiotici in grado di raggiungere il batterio, associati ad inibitori di pompa.
Produce più di 1500 proteine: tossine vacuolizzanti, prot strutturali e l’ ureasi.
Diagnosi:
- urea breath test: somministriamo al pz urea marcata con C₁₃, poi misuriamo la quantità di
CO₂ marcata emessa dal pz durante l’espirazione
- biopsia: metodo più efficace, ma invasivo
- ricerca sierologica → degli antigeni
- ricerca nelle feci
L’HP provoca un danno alla mucosa determinando l’instaurarsi di un processo
infiammatorio, con apoptosi delle cell delle mucosa e alterazioni nella produzione di
pepsina
•
reflusso duodeno-gastrico, molti ritengono
che sia causato dall’ulcera
Fattori protettivi nei confronti dell’ulcera:
 Preepiteliali: muco e bicarbonato, prodotti per azione delle prostaglandine, che
interagiscono con i propri recettori (e con il recett M₂ muscarinico dell’ Ach)→ mantengono
il pH neutro sulla superficie mucosa
Muco =acqua +sostanze zuccherine
 Epiteliali: cell della mucosa che riparano immediatamente una lesione, si parla di
“restituzione”, importante il ruolo delle prostaglandine, dell’ EGF, del TGFα→ fattori di
crescita coinvolti nella migrazione delle cell della mucosa e nella loro proliferazione
Componente vascolare: vasodilatazione data da PGE₂ e angiogenesi da bFGF e VEGF
 Subepiteliali→ analoghi a quello epiteliale
Terapia:
1. Antiacidi: ↑ il pH fino a 3.5, potere neutralizzante
• Bicarbonato di sodio (Na⁺HCO₃⁻): sconsigliato, ha un emivita veloce, risiede per
poco nello stomaco, poi è assorbito→ alcalosi metabolica, ↓ GAP anionico,
alcalinizzazione delle urine per l’aumentata eliminazione, ciò comporta il passaggio
in circolo di anioni deboli (ammoniaca) che non sono più eliminati
Altro problema: il carico di sodio, soprattutto per i cardiopatici, può dare edema
• Carbonato di calcio (Ca⁺⁺CO₃⁻⁻): efficace come tampone di pH, problema legato al
calcio, perchè i recett M₂ e quelli delle prostaglandine, che regolano la produzione
di acidi, lo fanno tramite calcio→ ipersecrezione HCl
Rara, la sindrome da latte alcalino: quando si dava latte o panna + carbonato di
calcio→ ipercalcemia, alcalosi, insuff renale da bicarbonato e passaggio di
carbonati/bicarbonati in circolo
• Idrossido di magnesio [Mg(OH)₂]
I più
• Idrossido di alluminio [Al (OH₃)]
utili
Spesso dati insieme nel Magaldrato = idrossido di magnesio alluminato
Possono essere aggiunti :
•
- all’ acido alginico → alginati : formano un gel viscoso protettivo nei confronti delle
mucosa, azione antiacida protettiva + azione meccanica
- al simeticone → surfattante : impedisce che si formi la schiuma
Assorbiti molto poco
I derivati dell’ alluminio diminuiscono lo svuotamento gastrico e danno stipsi, il
magnesio invece diarrea osmotica, ma si compensano fra di loro così da lasciare la
motilità intestinale invariata.
Sucralfato: insieme di saccarosio octasolfato e idrissodo di alluminio.
Quando entra in contatto con il pH acido l’ alluminio si stacca (rimangono gli effetti
avversi) e il saccarosio forma polimeri protettivi per la mucosa.
Si usa anche per le ulcere della mucosa orale, ulcere aftoidie per le ulcere isolate
del retto da radiazioni ionizzanti.
Sostanza che per agire richiede pH acido → non va associata ad antiacidi (ha potere
tamponante)
Il cibo aumenta il pH, per cui dare lontano dai pasti.
Gli antiacidi aumentano l’assorbimento della digossina, prototipo dei digitalici → farmaco
pericoloso, stretto range.
Somministrati lontano dai pasti (dopo 30min), così l’azione si prolunga per 3-4h (fa
eccezione il sucralfato).
Isoprostolo = analogo della prostaglandina E₂, si dà 200mg x 4volte/die
Spesso associato ai FANS, talvolta unito nella stessa composizione farmaceutica:
diclofenac + isoprostolo = Artrotec.
Effetti che dipendono dall’ azione vasodilatante della PGE₂, per questo a lungo andare può
dare diarrea.
Non dare in gravidanza: tutte le PG danno contrazione della muscolatura uterina, è vero
che l’isoprostolo agisce localmente, ma una piccola parte passa in circolo.
2. Inibitori di pompa:
- prototipo Omeprazolo
- Esomeprazolo, isomero S dell’omeprazolo, emivita più lunga
- Rabeprazolo
- Lansoprazolo
- Pantoprazolo
Sono derivati piridinici:
Devono essere somministarzioni gastroprotette
- formulazione di gelatina
- in polvere (talvolta + bicarbonato)
- compresse
Agiscono a livello dello stomaco, ma non localmente→ devono essere protette dall’acidità
gastrica per poi essere assorbite, passare in circolo e tornare quindi ad agire a livello dello
stomaco. Si concentrano nei canalicoli delle ghiand ossintiche perchè qui il pH (0.8) è < al
loro pK (2.5), formano qui una sulfonamide ciclica, in equilibrio con acido sulfonamidico.
Queste molecole attaccano le cisteine della pompa protonica e formano ponti disolfuro,
inibendole irreversibilmente.
- Cisteina in posizione 813: attaccata da tutti, deve essere bloccata perchè la pompa perda
d’azione
- 822 → pantoprazolo
- 892 → omeprazolo
Permettono la cicatrizzazione dell’ ulcera e facilitano l’eradicazione dell’ HP, usati anche in
caso di reflusso, molto presente in gravidanza per l’aumento della pressione addominale,
l’uso di tali farmaci è sconsigliato in tal caso, anche se non ci sono evidenze di
teratogenicità, si preferisce il sucralfato.
Emivita di 1,5-2h → effetto di 24-48h, perchè il turnover della pompa è di 50h, affinchè
ricominci la produzione di HCl è necessario che la pompa venga risintitezzata.
Il cibo ha una scarsa influenza, forse migliora un pò l’assorbimento dell’omeprazolo
tamponando il pH, sono dati in formulazioni gastroprotette.
Dosaggio tra 20-40mg per 4-8 sett, ma possono essere anche raddoppiati in caso di:
- reflusso gatroesofageo grave con lesioni importanti
- sind.di Zolliger-Ellison da ipergastrinemia
- reflusso notturno, in cui serve una copertura più a lungo
Biodisponibilità del 30-40%, ma aumenta col passare del tempo → diminuisce il pH che
ostacola l’assorbimento del farmaco. Lansoprazolo e pantoprazolo hanno la stessa
biodisponibilità (70-80%), sono i più usati.
Legame con le prot plasmatiche >90-95%→ fenomeno di spiazzamento a cui bisogna stare
attenti.
Metabolismo: l’omeprazolo dal CYP2C19, il lansoprazolo dal CYP2C19 e dal CYP3A4, il
lansoprazolo, il rabeprazolo e il pantoprazolo sono i meno attaccati dai CYP, per cui sono
preferiti in regime di politerapia.
CYP2C19 polimorfo: metabolizzatori lenti *2, *3→ riscontrati nel 2-3% dei caucasici, nel
15% degli asiatici: se trattiamo con inibitori di pompa i metabolizzatori lenti ↑ l’AUC e l’
effetto, si preferiscono perciò il pantoprazolo o il rabeprazolo.
Omeprazolo e lansoprazolo sono induttori deldel CYP1A2→ interferiscono con il
metabolismo della teofillina, usata per l’asma bronchiale, del propanololo, β-bloccante, e
dei triciclici antidepressivi (da non sottovalutare, data la possibilità di un ulcera da stress!).
L'omeprazolo inibisce il CYP2C19, che metabolizza il diazepam, e il CYP2C9, metabolizzatore
della fenitoina, del warfarin (rischio emorragie) e delle sulfaniluree, ipoglicemizzanti orali.
Effetti avversi:
• Disturbi gastrointestinali: flatulenza, diarrea, stipsi, dolori
• Cefalee
• ↑ gastrina: unico che può dare problemi, dimostrato negli animali da esperimento, mai
visto nell’ uomo
3. Antagonisti H₂: molto usati in passato, ora di 2° scelta, perchè l’acidità si riduce solo nel
70-75% dei casi (85-90% con gli inibitori di pompa), inoltre si assiste allo sviluppo di una
tolleranza farmaco-dinamica, che richiede un aumento della dose per ottenere lo stesso
effetto, e alla comparsa di un fenomeno di rimbalzo, cioè di un’ esacerbazione dei sintomi
quando si interrompre la terapia, tutto ciò è dovuto a :
• ↑ espressione dei recett H₂ → supersensibilità recettoriale
• ↑ gastrina per ↑pH → aumenta la sintesi di istamina che compete con gli antagonisti
H₂ e ne riduce l’ azione
Per questo spesso sono associati a:
• Antagonista della gastrina, che agisce sul recett CCK₂ della colecistochinina
• Somatostatina, usata per prevenire l’ipergastrinemia, è un peptide prodotto dalle cell
D, che inibisce tutte le secrezioni gastroint e pancreatiche e riduce la motilità gastrica,
si usa sopratutto per le varici esofagee sanguinanti.
Utili se dati prima di andare a dormire perchè riducono l’acidità notturna→ RGE
Comprendono:
• Cimetidina: tossico e obsoleto, meno potenet (400-800mg/g)
• Femitidina: più potente (40mg/g)
• Ranitidina: principio attivo dello Zatac, da solo o associato a bismuto
• Nizotidina
media potenza (100-150mg/g), come
• Roxatidina
la ranitidina
Metabolismo epatico: la cimetidina non va usata in politerapia→ inibisce CYP3A4, 2C9,
2C19, 1A2.
Effetti avversi:
• La cimetidina riduce il metabolismo del 17βestradiolo e aumenta la produzione di
prolattina, causando amenorrea e galattorrea nella donna,nell’uomo interferisce col
legame fra testosterone e recett per gli androgeni→ impotenza e azoospermia.
• Neurotossicità: effetto di classe, la danno tutti, ma soprattutto la cimetidina, raro, si ha
in particolare se somministarti per ev, compaiono cefalea, delirium, perdita di
coscienza, psicosi.
• Diarrea per aumento contrazioni propulsive (i recett H₂ sono accoppiati a Gs→↑cAMP
• Bradicardia
Terapia per l’ eradicazione dell’ HP → terapia triplice standard:
1. Inibitore di pompa (lansoprazolo) che ↓ l’ ATPasi del batterio
2. Claritromicina 500mg x 2 volte/g
3. Amoxicillina (o clavulin) 1g/bid oppure metronidazolo 400mg, di solito usato per gli
ascessi o contro il Clostridium Difficile→ per agire deve entrare nelle cell e essere
ridotto da:
- ferroreduttasi
- flavotossine
- nitroreduttasi
- ossidoreduttasi
- ferrotossina
Quindi è in grado di uccidere il batterio con meccanismo diretto dul DNA.
Problema della terapia triplice le resistenze: antibiotico contro cui si sviluppa meno resistenza è
l’amoxicillina, casi di resistenza contro la claritromicina e il metronidazolo→ per mutazioni degli
enzimi sopradescritti.
Se ci sono resistenze si può cambiare lo schema: possiamo inserire un fluorochinolone
• Inibitore di pompa
• Amoxicillina
2 battericidi→ c’è sinergismo
• Levofloxacina
Oppure usare una terapia quadruplice:
• Ranitidina
• Sali di bismuto (citrato tripotassico): bismuto= azione antibatterica + legame a acidi e
sali biliari →azione antiulcera prevenendo l’ azione di questi
• Metronidzolo
• Tetraciclina (500mg x 4volte/g)
Ulteriore alternativa: terapia sequenziale
• IP + claritromicina x 5g
• IP + amoxicillina
Terapia adiuvante: uso di probiotici
• Lattobacilli
migliorano il microambiente
• Bifidobatteri
• Lattoferrina bovina: prot che chela il farro togliendolo all’ HP
Regolazione della motilità intestinale
Dipende dal SN enterico, regolato da archi riflessi che hanno luogo nella muscolatura
gastrointestinale, in cui troviamo neuroni di senso connessi con neuroni ascendenti e discendenti
che determinano le contrazioni peristaltiche. Il SNE è responsabile del riflesso autonomo, che è
però modificato dal SNA a cui è strettamente legato:
- simpatico→ rilascia la musc liscia e chiude dli sfinteri, attivato in caso di stress, paura, difesa
- parasimpatico→ contrazioni propulsive, attivato durante il riposo
L’importanza del SNE si ricava dalla malattia di Hirsprung: megacolon gangliare, non c’è la
formazione del SNE (agenesia), non ci sono gangli e plessi.
Dovuto alla mutazione di geni che codificano per il GDNF= fatt neurologico di derivazione gliale,
importante nel SNC in quanto fa sopravvivere i neuroni della sost nera: coinvolto nella genesi del
Parkinson e della sclerosi laterale amiotrofica; possibile anche una mutazione del recett di tale
fattore, il c-RET(tirosinchinasi), oppure del recett dell’endotelina3.
Motilità intestinale:
• Contrazioni presenti a digiuno→ complessi motori migranti
Funzione: tarsferire distalmente materiale indigerito e batteri, durata media di
80-120min, 4 fasi: la più importante è la 3 (6-15min), cambiano come cinetica in base
alle abitudini alimentari, più rappresentate nell’uomo perchè mangia saltuariamente.
• Contrazioni peristaltiche (5-10min),presenti quando si mangia, riflesso gastro-colico si
attiva immediatamente: il neurone di senso nella mucosa è attivato dalla distensione e
trasmette, tramite glutammato e sost P, agli interneuroni che vanno:
- verso l’ alto → contrazione musc circolare (orale) per attivazione neurone motorio
eccitatorio (Ach) a monte
- verso il basso→ rilasciamento musc (anale) per attivazione neurone motore inibitorio
(NO→fibre NANC, o VIP) a valle
• Altre contrazioni: non propulsive o segmentarie che coinvolgono la musc longitudinale
e contrazioni di rimescolamento che facilitano l’assorbimento (cosa che non fanno le
propulsive)
Più contrazioni segmentali, meno propulsive→ ridotto tempo di transito→ stipsi
Farmaci che aumentano la motilità intestinale:
1. Aumentano le contrazioni propulsive mediante
• ↑ rilascio di Ach: inibitori dell’ acetilcolinesterasi
• Stimolano recett M₃: farmaci colinergici, procinetici, non si usano nella pratica, perchè
attivano tutti i tipi di contrazioni musc (sia a monte che a valle, sia musc circolare che
segmentale)
βmecolo, estere della colina, usato in condizioni estreme: ileo paralitico
2. Farmaci procinetici: modulano l’attività contrattile senza interferire con la trasmissione
-
colinergica→ bersagli:
• recett D₂ della dopamina: inibiscono il rilascio di Ach, si trovano nei terminali del vago
postgangliari, useremo antagonisti della dopamina per ↑ la motilità, gli agonisti la
riducono
• recett serotoninergici: serotonina, neurotrasmettitore prodotto dalle cell
enterocromaffini (tumore carcinoide di queste dà diarrea).
Queste originano da cell staminali delle cripte e migrano verso l’apice del villo, lento
turn-over di 50-100g (enterociti di 2-4g).
La serotonina è rilasciata nel lume e stimola le secrezioni, o all’interno della lamina
propria e regola il SNE→ contrazioni muscolatura e peristalsi.
Agisce a livello di più recett (5HT1-7) con funzioni diverse:
5HT1: accoppiato a Gi (5HT1a/b/p), rilasciano il tono del fondo dello stomaco quando
avviene il riempimento, ciò dipende dalla produzione di NO (βγ attiva la NOS)
Triptani attivano l’1b: danno rilascimento fondo dello stomaco, aiutando la compliance
5HT2a: +Gq, azione contrattile sulla musc liscia intestinale, non ci interessano dal punto di
vista terapeutico
-
-
-
5HT2b: +Gq, sugli enterociti, stimolano la secrezione nel colon e nei segmenti distali
5HT3: stimolano con meccanismo presinaptico il rilascio di neurotrasmettitori, sono
localizzati nelle fibre afferenti vagali che salgono fino al SNC, evocando vomito in risposta a
una serie di insulti che occorrono a livello intestinale
Li troviamo nella CTZ=chemioreceptor triggerin zone a contatto col centro del vomito
Antagonisti 5HT3 sono antiemetici perchè ↓ le afferenze vagali
5HT4: multifunzionali, stimolano i neuroni ascendente/discendente coinvolti nel riflesso
peristaltico, contraendo a monte, rilsciando a valle, ottima attività procinetica, stimolano le
secrezioni
5HT7: nella musc liscia, induce rilasciamento
Quando è prodotta la serotonina? Quando arriva il bolo la mucosa è colpita (shocking della
mucosa) e si attiva un meccanismo particolare: la sub α della prot Gq, che normalmente è legata
alla caveolina, si stacca e induce il rilascio di serotonina.
La serotonina è rilasciata anche:
dagli aminoacidi presenti nel cibo
- - da recettori del gusto, presenti nella mucosa intestinale, sotto stimolo di particolari
sostanze(timolo)
sotto stimolo di tossine batteriche (tossina colerica, o della Salmonella Tiphimurium),
come meccanismo di difesa: l’aumento delle contrazioni intestinali è volto infatti all’
eliminazione del patogeno.
Una volta secreta è ricaptata dal SERT, se non ci fosse avremmo contrazioni smodate →
SSRI= inibitori del SERT, psicofarmaci più somministrati al mondo, hanno effetti avversi
gastrointestinali.
La serotonina aumenta anche in caso di:
- diarrea acquosa
- celiachia, se non trattata
- sind. dell’intestino irritabile (IBS), frequente, compare più spesso in pz depressi con alterazioni
dell’umore, si può manifestare con stipsi per ↓ serotonina, o diarrea con ↑ serotonina (che risulta
inoltre meno metabolizzata dalle MAO)
- nelle mallattie infiammatorie dell’intestino:
- nel Chron prevale immunità Th1, con ↑ IL1, TNFα, INFγ: INFγ e TNFα inibiscono il SERT
nelle cell enterocromaffini, per cui ↑ serotonina
- nella colite ulcerosa o in caso di infezioni parassitarie prevalgono la branca Th2: ↑ IL4,
IL13, che dà iperplasia delle cell enterocromaffini, e il TNFα, che inibisce il SERT
Procinetici:
 1° generazione: azione antidopaminergica, bloccanti recett D₂ dopamina, ↑ il rilascio di Ach:
• Metoclopramide (Plasil): prototipo della classe, derivato benzamidico
ricorda la procainamide, antiaritmico, bloccante D₂, attivatore 5HT4, debole
antagonista 5HT3 (azione cotroproducente→ questo recett stimola le secrezioni )
Si somministra per aumentare la motilità a livello gastrico e nella parte alta
dell’intestino, effetti scarsi sul colon per il blocco del 5HT3
A livello gastrico ↑ la motilità, apre lo sfintere pilorico, facilitando il transito, chiude il
LES, coordina le contrazioni dell stomaco e del duodeno
Applicazioni:
- reflusso gastroesofageo
- Gastroparesi diabeticao nel neonato
- dispepsie funzionali
- nausea e vomito, è un antiemetico
Si somministra per os, a stomaco vuoto, 10mg, può essere ripetuto (2-3 volte/g).
Se usato come antiemetico nel vomito da chemioterapici, soprattutto con il cisplatino e
il carboplatino, si può dare per ev 2-3mg/kg.
Nei bambini: dosaggi bassi 0,2-0,3mg/Kg per ev se c’è gastroparesi alla nascita.
Effetti avversi:
o Extrapiramidali: da blocco del recett D₂,dovuto al passaggio della barriera
ematoencefalica dato da tutti i dopamino-bloccanti: parkinsonismo con rigidità,
acinesia, tremori, distonie e discinesie se l’uso è prolungato
o Blocco recett D₂ nell’ipofisi: iperprolattinemia con galattorrea e amenorrea nella
donna, ginecomastia e impotenza nell’uomo
o Metaemoglobina nei bambini
•
•
Sulpiride
Levosulpiride
un pò più selettivi come antagonisti dopaminergici, attivano il 5HT4,
attraversano la barriera ematoencefalica, usati come antipsicotici
Domperidone: solo antagonista D₂, non attiva il 5HT4, non passa la barriera,
antiemetico, utile nei pz parkinsoniani trattati con la Levodopa per migliorare la
funzionalità intestinale e favorire l’assorbimento della stessa Levodopa
(pz con parkinson mai trattati con metoclopramide, sulpiride o levosulpiride!)
Può dare iperprolattinemia
 2° generazione
• Cisapride : agonista 5HT4, antagonista 5HT3, non ha componente dopaminergica, è
efficace nell’intestino, ma non nel colon.
E’ stato tolto dal commercio, perchè inibitore canali Erg del K⁺, importanti nel cuore
durante la ripolarizzazione, il blocco aumenta la durata del QT ( QT corretto)con
comparsa di torsioni di punta e aritmie ventricolari polimorfe
• Renzapride non in commercio
simili alla cisapride,
• Zacopride
ma meno effetti
• Nosapride: in commercio in giappone
sul cuore
•
 3° generazione: utile nel colon irritabile, se c’è la forma stitica, perchè aumentano le
contrazioni propulsive
• Tegaserod : agonista parziale 5HT4 con profilo farmacologico “sporco”, antagonista
5HT2b, ha anche interazioni con 5HT2a e 5HT1b ma non si sa bene con quali effetti.
Farmaco promettente ancora non c’è in Italia
Indicazione esclusiva nel sesso femminile, perchè testato solo su donne
Effetti avversi:
o Diarrea per definizione, agisce in tutto l’apparato gastrointestinale dallo
stomaco al colon
o Cefalea
• Prucalopride: in via di sviluppo agonista 5HT4 un pò di attività nei confronti di
5HT2b (antagonista)
Antagonista 5HT4 (non è un procinetico!) usato solo nell’intestino irritabile con diarrea →
piboserod , in fase di sperimentazione, come anche l’ alosetrone, antagonista 5HT3 tolto però dal
commercio perchè causa di colite ischemica
Motilina : peptide di 22 aa, prodotto dalle cell M.
Agisce su recettori della motilina, che aumentano la motilità gastrica e dell’alto intestino, non ha
effetti sul colon, mediatore dei complessi motori migranti.
Attivano questi recettori anche alcuni macrolidi ( eritro/azitromicina) →un effetto avverso che può
essere utilizzato in terapia
L’eritromicina è usata nella gastroparesi farmacologica (da chemio), tossicologica, diabetica.
Si somministra per os 250-500 mg/die, talvolta per e.v .
In fase di sviluppo, composti che attivano i recettori della motilina in modo specifico.
Terapia della stipsi
Stipsi: frequenza di evacuazioni < 3/sett e evacuazione difficile
Importante l’assorbimento di acqua: se eccessivo le feci saranno dure e l’evacuazione difficile
Più lungo è il tempo di transito maggiore è l’assorbimento.
Contrazioni segmentali favoriscono la stipsi e le propulsive si oppongono→ dobbiamo inibire le
segmentali e favorire le propulsive.
Frequente (25% della popolazione USA), soprattutto nel sesso femminile e negli anziani.
Può dipendere da:
 ↓ apporto di fibre nella dieta (20-30 g/die)
 Grado di idratazione delle feci
 Malattie neurologiche
 Malattie sistemiche
 Idiopatica 60%→ sindrome intestino irritabile
8-9 litri di acqua raggiungono l’intestino tenue, questo ne riassorbe la maggior parte (capacità
riassorbitiva fino a 16L), arrivano al colon 1,5L, dopo il riassorbimento colico →100ml di acqua
nelle feci
Interventi:
• Ottimizzare la quantità di fibre nella dieta
• Esercizio fisico
• Educare il ritmo dell’evacuazione
• Prendere liquidi
• Lassativi: permettono l’evacuazione di feci già formate nel retto
• Purganti
• Catartici: farmaci che permettono l’evacuazione di feci liquide sinonimi
non formate dall’ intestino
• Evacuanti
Lassativi:
 Formanti massa: stimolano la peristalsi per distensione intestinale evocando il riflesso
peristaltico: fibre
Assunte per os, sono distinte in:
Fermentate: sono indigerite, ma possono essere attaccati dalla flora intestinale con
produzioni di acidi grassi a corta catena che stimolano il rilascio di serotonina: ↑
motilità e ↑ massa batterica delle feci che ne aumenta il volume.
o Non fermentate: ↑ massa feci e contenuto di acqua
• Crusca: residuo del frumento nella preparazione della farina, principio attivo: la lignina,
fibra non fermentata che ↑ la massa fecale richiamando acqua
• Pectine
fibre di natura vegetale
• Emicellulosa
che non vengono fermentate
• Psyllium, che contiene mucillagini idrofiliche, fibre fermentate
• Fibre di natura sintetica: metilcellulosa, calciopolicarbofilo: alcune usate per la diarrea
perchè assorbono acqua (poco fermentate)
Agiscono in 2-3 giorni, danno feci solide.
Effetti avversi: dolore e meteorismo, come tutti i lassativi
Controindicate nel megacolon-retto.
Se presente un fecaloma, bisogna prima trattare il fecaloma e poi dare le fibre.
o
 Osmotici: agiscono richiamando acqua nell’intestino
• Idrossido di Mg, citrato di Mg, solfato di Mg: agiscono con meccanismo osmotico,
•
•
•
•
•
ma ↑ anche la colecistochinina, che aumenta la motilità e le secrezioni intestinali.
Azione rapida 1-3h, danno feci liqide
Per ogni mEq di Mg le feci↑di 7 g, di solito si danno 40-120mg di Mg → aumento
300-600ml di contenuto di acqua nelle feci
Fosfato di sodio: più assorbito rispetto al Mg, perciò serve una dose maggiore,
usato per ripulire l’intestino prima di interventi diagnostici o radiodiagnostici,
attenti ai cardiopatici e pz che usano i diuretici
Sorbitolo
Mannitolo
Lattulosio: disaccaride di sintesi (fruttosio + galattosio), resistente agli enzimi
digestivi→ disaccaridasi, può essere attaccato da batteri che producono acidi grassi
a catena corta e ↓ pH delle feci: farmaci di 1° scelta nell’encefalopatia epatica in
cui i batteri della flora producono NH3 (ammoniaca) che non può essere
metabolizzata dal fegato, per cui si cerca di evitare:
- la produzione di NH3
- che NH3 sia assorbito riducendo il pH → lattulosio 20-30g x 3-4 volte/die, per
ottenere 2-3 evacuazioni al giorno di feci con pH 5.5
Polietilenglicole: PM=3350, usato per svuotare l’intestino per preparazione ad
interventi chirurgici e diagnostici, fondamentale associarlo a soluzione isotonica.
Si può usare per la stipsi cronica, con volume più bassi e non associato a soluzione
isotonica per il rischio della perdita di ioni
 Emollienti o surfattanti: producono feci soffici e interferiscono con la tensione superficiale
(sostanze tensioattive)
• Sali di docusato: K⁺ , Ca⁺⁺, Mg⁺⁺
• Oli minerali derivati dal petrolio, molto liposolubili, non vengono assorbiti (perchè
venga assorbita una sostanza deve essere un pò idrosolubile), agiscono in 2-3 giorni
Problema: interferiscono con l’assorbimento di vitamine che vengono comprese in
esse, possono dare perdite di materiale oleoso dall’ano e dare di notte rigurgito di
sostanze oleose→ polmonite ab ingestiis
 Irritanti o stimolanti: irritano le mucose con effetti pro-infiammatori secretivi e ↑la
motilità, effetti che derivano dall’aumento della produzione locale di NO e PAF(fattore
attivante le piastrine)
• Derivati del difenilmetano: bisacodile, picosolfato di sodio
• Derivati antrachinononici con struttura antracenica ( più anelli con sostituenti di
O2), che derivano da aloe, senna, cascara, frangula e rabarbaro.
Principi attivi: frangulina e reina, monoantrani che non possono essere
somministrati in quanto tali, perchè irritanti: si fanno seccare ed essiccare→
diantrani della senna e della cascara quando vengono assunti sono convertiti in
monoantrani nell’intestino e fanno evacuare in 6-8 ore: feci semi liquide
Problema: abuso di lassativi(più di 3sett/anno), ci sono persone che prendono lassativi per
dimagrire (non fanno dimagrire ma solo perdere acqua e Sali), se usati a lungo danno meteorismo
e addome gonfio
Danno:
-Costipazione riflessa
-Colon catartico
-Ipoalbuminemia e perdita proteine
-Steatorrea
-Disidratazione
-Melanosi del colon: i macrofagi pigmentati invadono la lamina propria che diventa
scura(reversibile)
Alternative ai lassativi:
o olio di ricino formato da ricina e acido rinoleico: inizialmente in forma di trigliceride,
quando arriva nell’intestino è staccato dal trigliceride da una lipasi, libero va ad
irritare la mucosa, porta a evacuazione dopo 1-3h con feci liquide
o Procinetici (tegaserod, procalopride)
o Misoprostolo, analogo prostaglandine
o Naloxone, antagonista recettori oppioidi (morfina, oppio), dà stipsi: effetto avverso
nella terapia del dolore, si dà per e.v nel ragazzo in overdose, in tal caso è dato per
os, è scarsamente assorbito per cui agisce lentamente.
Terapia della diarrea
Diarrea: ↑ contenuto acqua feci> 200ml
Componente fondamentale di molte infezioni intestinali → terapia della diarrea acuta non deve
essere eseguita, se eccessiva unica cosa da fare terapia reidratante per reintegrare i sali persi:
- Na ⁺ 90mEq/l
- Cl⁻ 80 mEq/l
- K⁺ 20-30 mEq/l
- HCO₃⁻ 30 mEq/l
Soluzioni idrosaline che contengono anche glucosio, zuccheri talvolta dati sotto forma di riso
Rimedi casalinghi: acqua bollita + un cucchiaino di sale , uno di zucchero e succo di arancia
Se cronica usiamo:
 Antidiarroici formanti massa e idroscopici:
o Silicati: caolino (silicato di Al³⁺ idratato) e attapulgite( silicato di Al e Mg) con
capacità di formare massa e assorbire acqua
o Metilcellulosa sintetica
o Calciopolicarbofilo
 Sequestratori di Sali e acidi biliari
o Colestiramina
o Colestipolo
o Colesevalam
Si complessano con acidi a Sali biliari, usati anche per l’ipercolesterolemia
Usati nel caso di diarrea da acidi biliari: resezione ileale, che compromette la circolazione
enteroepatica, se molto estesa e prende anche la zona dove arrivano anche acidi e Sali
biliari questi saranno ridotti→ se diamo tali farmaci causiamo steatorrea.
 Sali di bismuto e bismuto subsalicilato: quando il pH è basso formano ossicloruro di
bismuto e salicilato: il bismuto ha attività antisecretiva e ↓ la motilità gastrointestinale
 Antisecretori
o Oppioidi:↓ secrezioni e motilità intestinale, agiscono su recett MOR, che inibiscono
la motilità, e DOR,ceh riducono le scerezioni, entrambi facilitano l’assorbimento.
Perla diarrea si sfrutta l’azione costipante,la morfina raggiunge anche il SNC dà i
tipici effetti.
o Preparazione paragorica o tintura canforata di oppio con 0,4mg di morfina
o Tintura deodorizzata di oppio con 10mg di morfina
o Codeina, alcaloide dell’ oppio, metil morfina 30mg, trasformato in morfina dal
CYP2D6, usata per la tosse
o Acetorfano, blocca le enkefalinasi, degrada le enkefaline
o Loperamide: (Imodium)è il più utilizzato, agonista periferico recett MOR, dato prima
dei pasti in concentrazioni decrescenti : 4mg poi 2mg, max 16mg al giorno, mai
superare!→principale effetto avverso: ileoparalitico, non dare se c’è patologia
infiammatoria cronica dell’intestino per rischio di megacolon
o Difenossilato, agonista periferico MOR
o Clonidina, agonista α2, farmaco importante se la diarrea si sviluppa nella sind da
astinenza da oppio
o Somatostatina: ormone prodotto dalle cell D, peptide di 14aa che blocca la
secrezione acida e di istamina, emivita breve 1-2min, unica possibilità: usarla come
bolo per e.v.
In terapia usiamo un analogo l’ocreotide: dato per e.v o sottocutanea o come formulazione in
ritardo per via intramuscolare: 20mg (una somministrazione dura 1 mese)
E’ di 1° scelta in caso di:
- Diarrea associat a carcinoide
inibisce tutte le secrezioni possibili
- Diarrea da VIPoma
- Diarrea da chemio
- Nei malati di HIV
- Dumping syndrome: intervento di piloroplastica: il contenuto gastrico va direttamente nel
duodeno→ grande rilascio di ormoni intestinali con diarrea e complicanze, bloccate
dall’ocreotide
- Varici esofagee sanguinanti: costringe le arteriole del territorio splancnico e interferisce col
SNA: ↓ flusso epatico, nella vena azigos e la pressione venosa epatica.
Stessa efficacia della chirurgia e del palloncino, in questo caso si danno per ev 250mg
somatostatina o ocreotide prima dell’endoscopia
- Pancreatite, perchè riduce la secrezione di enzimi pancreatici
- Alterazioni motilità gastrointestinale associate alla sclerodermia
Vomito
Centro del vomito: formazione reticolare laterale connessa con:
o Area postrema del bulbo→ CTZ, fuori dallla barriera ematoencefalica
o Nucleo del tratto solitario
o Stazione di entrata di fibre viscerosensitive dalla periferia
o Corteccia cerebrale: elementi anticipatori del vomito
o Apparato cerebello vestibolare: cinetosi
E’ un riflesso che consta di:
o 1° fase: retroperistalsi dell’ intestino allo stomaco con epiglottide chiusa
o 2°fase: conati, ma non espulsione
o 3°fase: espulsiva, si apre lo sfintere esofageo superiore
Recettori coinvolti:
o D2 dopamina: proemetico è nella CTZ e nello stomaco
o M1 per Ach: proemetico
o H1 per istamina: proemetico collegato al vomito da cinetosi
o CB1 dai cannabinoidi: antiemetico
o 5HT3 nella CTZ e nelle fibre del vago che salgono dallo stomaco, proemetico per
eccellenza
o NK1: per la sost P e le tachichinine,proemetico
Antiemetici:
- Antagonisti D2: metoclopramide o Plasil dato anche in gravidanza o durante chemio
- Antipsicotici: se il vomito è incoercibile →ploclorperazina o la perfenazina, bloccanti D2
- Antagonisti 5HT3: specializzati nel vomito da cisplatino, non attivi se il vomito dà cinetosi:
• ondansetrone metabolizzato dal CYP1A1, 2D6, 3A4
• Tropisetrone
metabolizzati dal CYP2D6
• Granisetrone
• Dolasetrone, profarmaco
• Palonosetrone: usato quando si fa la chemio, nel vomito immediato l’ondansetrone,
nel vomito tardivo il palonosetrone.
- Antiistaminici: difenidramina, ciclizina, usati per vomito da cinetosi agiscono
centralmente→ sonnolenza
- Anticolinergici: scopolamina usato sia come antispastico (buscopan=scopolamina
butilbromuro), sia con cerotto transdermico, se si viaggia in aereo, come antiemetico da
cinetosi
- Tetraidrocannabinolo o dronabinolo o THC: unica applicazione clinica terapia vomito da
chemio (cisplatino)
- Antagonisti NK1 in via di sviluppo antiemetici più promettennti agiscono sulla fase
precosce e tradiva nella cinetosi da chemio
- Cortisonici per azione anti infiammatoria: riducono l’edema
- Benzodiazepine