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Tabella 2. Caratteristiche dei farmaci in Nota 79 Principio attivo Eventi Avversi Controindicazioni patologie gastro-esofagee severe in atto, sindromi da malassorbimento, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min patologie gastro-esofagee severe in atto, sindromi da malassorbimento, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min Acido alendronico esofagite Acido risedronico esofagite Acido zoledronico e ibandronico (ev) Denosumab reazioni di fase acuta entro 3 giorni dalla sommisnistrazione (es. piressia, mialgie, ecc.) ipocalcemia, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min ipocalcemia, cellulite ipocalcemia esofagite patologie gastro-esofagee severe in atto, sindromi da malassorbimento, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min Raloxifene diatesi ipercoagulativa, sintomi climaterici sindromi ipercoagulative, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min, insufficienza epatica, carcinoma endometriale Bazedoxifene diatesi ipercoagulativa, sintomi climaterici sindromi ipercoagulative, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min, insufficienza epatica, carcinoma endometriale Acido ibandronico (os) ipercalcemia per ipercalcemia, insufficienza renale, altre malattie ossee qualsiasi causa cardiopatia ischemica e insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min, cardiopatie, sindromi aterogene, ipertensione non controllata, tromboembolismo in corso o Stronzio ranelato diatesi trombotiche ed pregresso, immobilizzazione temporanea o permanente ipercoagulative * se disponibile, la valutazione del costo è stata effettuata sul farmaco generico Teriparatide MECCANISMI DEL DANNO ESOFAGEO DA AMINOBISFOSFONATI 1. ALTE CONCENTRAZIONI DI FARMACO (ESOFAGITE “DA CONTATTO”) 2. EFFETTO DIRETTO DELL’ALENDRONATO SULLA MUCOSA ESOFAGEA 3. pH ACIDO (pH<3.5 FAVORISCE LA DISSOCIAZIONE IN ACIDO) Esempio alendronato a pH 2 67% del farmaco in forma libera (più lesiva) a pH 3.5 95% in forma di sale (meno irritante) 4. INDUZIONE DELL’APOPTOSI DELLA CELLULA DELLA MUCOSA ESOFAGEA PERDITA DELL’EPITELIO INFILTRATO INFIAMMATORIO MUCOSA Dobrucali A et al. AJPGI 2002 Abraham SC et al. Mod Pathol 1999 Peter CP et al. Dig Dis Sci 1998 Adami S et al. Drug 1992 Tabella 2. Caratteristiche dei farmaci in Nota 79 Principio attivo Eventi Avversi Controindicazioni patologie gastro-esofagee severe in atto, sindromi da malassorbimento, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min patologie gastro-esofagee severe in atto, sindromi da malassorbimento, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min Acido alendronico esofagite Acido risedronico esofagite Acido zoledronico e ibandronico (ev) Denosumab reazioni di fase acuta entro 3 giorni dalla sommisnistrazione (es. piressia, mialgie, ecc.) ipocalcemia, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min ipocalcemia, cellulite ipocalcemia esofagite patologie gastro-esofagee severe in atto, sindromi da malassorbimento, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min Raloxifene diatesi ipercoagulativa, sintomi climaterici sindromi ipercoagulative, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min, insufficienza epatica, carcinoma endometriale Bazedoxifene diatesi ipercoagulativa, sintomi climaterici sindromi ipercoagulative, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min, insufficienza epatica, carcinoma endometriale Acido ibandronico (os) ipercalcemia per ipercalcemia, insufficienza renale, altre malattie ossee qualsiasi causa cardiopatia ischemica e insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min, cardiopatie, sindromi aterogene, ipertensione non controllata, tromboembolismo in corso o Stronzio ranelato diatesi trombotiche ed pregresso, immobilizzazione temporanea o permanente ipercoagulative * se disponibile, la valutazione del costo è stata effettuata sul farmaco generico Teriparatide Tabella 2. Caratteristiche dei farmaci in Nota 79 Principio attivo Eventi Avversi Controindicazioni patologie gastro-esofagee severe in atto, sindromi da malassorbimento, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min patologie gastro-esofagee severe in atto, sindromi da malassorbimento, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min Acido alendronico esofagite Acido risedronico esofagite Acido zoledronico e ibandronico (ev) Denosumab reazioni di fase acuta entro 3 giorni dalla sommisnistrazione (es. piressia, mialgie, ecc.) ipocalcemia, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min ipocalcemia, cellulite ipocalcemia esofagite patologie gastro-esofagee severe in atto, sindromi da malassorbimento, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min Raloxifene diatesi ipercoagulativa, sintomi climaterici sindromi ipercoagulative, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min, insufficienza epatica, carcinoma endometriale Bazedoxifene diatesi ipercoagulativa, sintomi climaterici sindromi ipercoagulative, insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min, insufficienza epatica, carcinoma endometriale Acido ibandronico (os) ipercalcemia per ipercalcemia, insufficienza renale, altre malattie ossee qualsiasi causa cardiopatia ischemica e insufficienza renale cronica con GFR <30 ml/min, cardiopatie, sindromi aterogene, ipertensione non controllata, tromboembolismo in corso o Stronzio ranelato diatesi trombotiche ed pregresso, immobilizzazione temporanea o permanente ipercoagulative * se disponibile, la valutazione del costo è stata effettuata sul farmaco generico Teriparatide Effects of Denosumab on BMD by level of kidney function Total-hip BMD, % change 3 years 10 5 0 15-29 30-59 60-89 >90 ml/min Clearance Cr Jamal et al, JBMR, 2011, modified Algorithm for investigation and management of fragility fractures in CKD Salam et al, AJKD, 2014 Effetti avversi Molto comuni Bisfosfonati OS Dolore muscoloscheletrico Bisfosfonati EV Sindrome acuta similinfluenzale SERMs Vampate di calore Sindrome acuta similinfluenzale Ipertensione Teriparatide Dolore muscoloscheletrico Denosumab Dolore muscoloscheletrico Comuni Rari/Molto rari Nausea/diarrea Esofagite Cefalea Ipercolesterolemia Ipocalcemia Reazioni cutanee (rash, prurito) Fratture atipiche del femore ONJ Osteonecrosi del canale uditivo esterno Nausea/ vomito/ diarrea Dolore muscolo-scheletrico Cefalea Esofagite Vampate di calore Reazioni cutanee (rash, prurito) Infezioni (vie aeree superiori) Insufficienza renale Fratture atipiche del femore ONJ Osteonecrosi del canale uditivo esterno Nausea/vomito/ secchezza bocca Esofagite Dolore muscolo-scheletrico Cefalea/ sonnolenza Reazioni cutanee (rash, prurito) Nausea/ vomito Cefalea Palpitazioni Infezioni (vie aeree superiori) Costipazione, fastidio addominale Reazioni cutanee (rash, prurito) Palpitazioni TEV Ipercolesterolemia Ipercalcemia Insufficienza renale Infezioni cutanee (celluliti) Ipocalcemia ONJ Fratture atipiche del femore Ipercolesterolemia Sindrome acuta simil-influenzale DRESS SCARs Reazioni cutanee (rash, Nausea/ diarrea/ vomito prurito) Esofagite Dolore muscoloTEV/ infarto miocardio scheletrico Cefalea Fonte: Farmadati -Settembre 2016 Molto comuni = > 1/10; comuni = > 1/100 e < 1/10; Rari/ Molto Rari = < 1/100 OS: orale; EV: endovenoso; ONJ: osteonecrosi della mascella; SERMs: modulatori selettivi del recettore degli estrogeni; TEV: tromboembolismo venoso; DRESS: reazioni avverse con eosinofilia e sintomi sistemici; SCARs: gravi reazioni cutanee avverse, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Ranelato di Stronzio Osteonecrosi dei Mascellari Reid IR Bone 2008 Pathogenesis of ONJ Dental infection Paradontitis TRIGGER EVENT Tooth extraction Tooth extraction Critical level of BPs concentration in bone Activated Bone Remodelling Mobilization BPs from bone Inhibition bone healing and soft tissue healing BPs accumulation in maxillary/mandibular bone 0 1 2 3 years BPs treatment Infection (actinomices) Osteomyelitis Bertoldo F et al, Nature Canc Rev 2007 INCIDENZA ONJ IN BP ORALI 1,04-69/100.000 PZ/AA INCIDENZA ONJ IN BP EV 0-90/100.000 PZ/AA INCIDENZA ONJ IN Dmab 0-30,2/100.000 PZ/AA INCIDENZA REGISTRO AUSTRALIANO 0,01-0,04% INCIDENZA REGISTRO SVEDESE 0,067% Khan AA et al. JBMR 2015 Khan AA et al. JBMR 2015 PERCHE’ DETTE “ATIPICHE” ? Shane E et al. JBMR 2014 Atypical fractures are more frequent in BPs users, but equally occur in patients never treated with BPs BPs 5 years before never Giusti et al, Bone, 2011 Adler RA et al. JBMR 2016
