26/05/2014
Farmaci cardiotonici
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci cardiotonici
Nel
cuore
speciali
meccanismi
assicurano la ritmicità cardiaca e la
trasmissione del potenziale d'azione
all'intera muscolatura cardiaca per
permetterne la contrazione.
Il cuore, contraendosi ritmicamente,
pompa e mantiene in circolo una
quantità di sangue tale da soddisfare le
esigenze dell'organismo.
Il cuore è riccamente
innervato
da
fibre
nervose SIMPATICHE e
PARASIMPATICHE.
Nel cuore sono presenti
tre tipi di muscolatura:
- atriale
- ventricolare
- specializzata (per l'eccitazione)
Il cuore è una pompa
pulsatile composta da due
ATRI e due VENTRICOLI
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Farmaci cardiotonici
Polarità di membrana nei miocardiociti
Fase 1:
Parziale ripolarizzazione
per chiusura dei canali
veloci del Na+ ed
ingresso di ioni Cl-.
Fase 2:
Ripolarizzazione lenta
per un ridotto efflusso di
K+ e un lento influsso di
ioni Na+ e Ca++.
1
2
3
Fase 0:
Depolarizzazione per
apertura dei canali
veloci del Na+
Fase 3:
Fase finale di ripolarizzazione
per chiusura dei canali lenti di
Na+ e Ca++ (influsso) e
apertura dei canali veloci di
K+ (efflusso).
0
Fase 4:
Ripristino del Na+ all'esterno
e del K+ all'interno per
intervento di pompe ioniche
(ATPasi Na+/K+ dipendenti).
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Farmaci cardiotonici
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Farmaci cardiotonici
1) agiscono direttamente sulle attività del miocardio
-farmaci del sistema nervoso autonomo;
-farmaci antiaritmici;
-inotropi positivi (es. glucosidi digitatici);
2) agiscono indirettamente sulle attività del miocardio
-nitrati (farmaci antianginosi);
-diuretici e ACE-inibitori (utilizzati nell’insufficienza cardiaca).
3) Calcio-antagonisti
-agiscono sia direttamente che indirettamente tramite il rilassamento
della muscolatura liscia vasale.
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PATOLOGIE
CARDIACHE
Insufficienza
cardiaca
Cardiopatia
ischemica
Disturbi del
ritmo
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Farmaci cardiotonici
Insufficienza cardiaca
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Inotropi positivi
Glicosidi
cardioattivi
Agonisti adrenergici
e dopaminergici
Sensibilizzatori
delle miofibrille
al Ca++
Inibitori della
PDE 3
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Farmaci cardiotonici
Inotropi positivi a struttura glicosidica
•
Sono sostanze di origine naturale contenute in varie famiglie
•
vegetali, le più importanti delle quali sono:
SCROFULARIACEE (Digitalis purpurea, Digitalis lanata);
LILIACEE (Urginea Scilla);
RANUNCOLACEE (Adonis Vernalis);
APOCINACEE (Strophantus Kombè, Strophantus gratus, Thevetia
peruviana).
•
Possiedono una struttura chimica complessa e mostrano selettività per il
miocardio rispetto ad altre cellule muscolari (es. cellule muscolari lisce).
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Inotropi positivi a struttura glicosidica: Meccanismo d’azione
l'effetto diretto inotropo positivo della digitale è dovuto ad una inibizione della ATPasi Na+-K+
dipendente di membrana: a tale evento consegue un aumento della concentrazione di calcio
intracellulare ed una facilitazione della corrente, dovuta ai canali lenti del calcio, durante la fase di
plateau.
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Farmaci cardiotonici
Inotropi positivi a struttura glicosidica
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Inotropi positivi a struttura glicosidica: porzioni agliconiche
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Farmaci cardiotonici
Inotropi positivi a struttura glicosidica: principali zuccheri
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Farmaci cardiotonici
Inotropi positivi a struttura glicosidica: Meccanismo d’azione
L’interazione con il recettore
sembra riguardare solamente
la “prima” unità zuccherina,
quella cioè legata alla genina.
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Inotropi positivi a struttura glicosidica: SAR
L'azione farmacologica è legata alla componente
steroidea in quanto le genine libere provocano i
medesimi effetti.
• Di particolare rilievo sono:
1. la giunzione cis degli anelli A-B e C-D;
2. la giunzione trans degli anelli B-C;
3. la presenza dei gruppi OH in 3 e in 14.
• Il gruppo lattonico in 17 e lo zucchero in 3 , anche se importanti, non sono
indispensabili per l'attività in quanto possono essere sostituiti da gruppi con
caratteristiche stereoelettroniche simili.
• La parte zuccherina ha grande influenza sulle proprietà farmacocinetiche
(assorbimento, legame alle proteine plasmatiche, distribuzione, metabolismo).
• L'anello lattonico può essere
sostituito con una catena
lineare del tipo:
•
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Inotropi positivi a struttura glicosidica: ADME
•
La Digitossina ha un buon assorbimento per via orale ed è lentamente
escreta per cui determina fenomeni di accumulo e quindi di tossicità.
•
La Digossina è considerata il glicoside di elezione. Ha una persistenza
nell'organismo inferiore a quella della digitossina per la maggiore idrofilia.
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Farmaci cardiotonici
Inotropi positivi a struttura glicosidica
Semisintesi della Meproscillarina
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Catecolaminergici
Dopamina ,Dobutamina,Etilefrina,Isoprenalina,
Norepinefrina, Epinefrina,Dopexamina
Meccanismo d’azione:
Aumentano il Ca2+citosolico
Aumento della forza di contrazione
Però si osserva una rapida insorgenza
di tolleranza al trattamento
per desensibilizzazione recettoriale
Utilizzati per la terapia di supporto a breve termine in casi di
insufficenza cardiocircolatoria.
Le amine simpaticomimetiche hanno una bassa biodisponibilità
per via orale e tipicamente sono somministrate per infusione
endovenosa continua
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Farmaci cardiotonici
Sensibilizzanti delle proteine contrattili leganti il Ca2+
Questi farmaci interagiscono direttamente con la troponina C.
Levosimendan
I loro effetti sono proporzionali alle concentrazioni di Ca2+interno.
Sono indicati nello scompenso cardiaco congestizio refrattario ad altri farmaci.
Sono idonei alla somministrazione per os a lungo termine.
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Antiaritmici
ARITMIE CARDIACHE
Disturbi del ritmo e della frequenza
cardiaca
Suddivise in aritmie
benigne e maligne
Causate da una anormale automaticità
e propagazione dell’impulso
Congenite, prodotte da farmaci o
causate da squilibri elettrolitici
Sincopi e fibrillazioni. Si associano
terapia farmacologica e chirurgia Possono dipendere da
iperattività del sistema simpatico
Se asintomatiche, non sono trattate
terapeuticamente
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici
L’azione pulsante del cuore è dovuta a tre eventi elettrici:
- la generazione di un segnale elettrico;
- la conduzione del segnale generato;
- lo spegnimento del segnale.
Il ritmo cardiaco è regolato principalmente dal flusso ionico (Na+, K+, Ca++, Cl-)
attraverso la membrana cellulare. Un disturbo del ritmo è da imputare
prevalentemente ad un cambiamento del rapporto tra le concentrazioni di tali
ioni, dovuto a cambiamenti della permeabilità ad essi da parte della membrana
cellulare.
I farmaci antiaritmici sono in grado di modificare in modo
diretto o indiretto le macromolecole che controllano i flussi
ionici attraverso la membrana.
I farmaci antiaritmici, caratterizzati da strutture chimiche
diverse e difficilmente correlabili, hanno meccanismi d’azione
non univoci.
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici
Regolazione
L’innervazione vagale
libera ACh verso i
recettori
muscarinici, la cui
attivazione ritarda la
soglia di scarica il cuore
rallenta.
L’innervazione simpatica
libera NA verso i recettori
β1 nel tessuto pace maker
e nel miocardio. La NA
Determina un più veloce
raggiungimento della soglia
e la frequenza cardiaca
aumenta (cronotropismo
positivo).
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici: SAR dei bloccanti dei canali Na+
Classi IA, IB, IC
Nonostante la diversità strutturale che caratterizza le sostanze che bloccano i canali del
sodio, possono essere individuate tre principali porzioni farmacoforiche:
Il meccanismo d’azione è simile a quello proposto per gli anestetici locali.
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici: Classe IA
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici: Classe IA
Sintesi della Procainamide
procainamide
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici: Classe IA
Sintesi della Disopiramide
disopiramide
H2O2
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici: Classe IB
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici: Classe IB
Sintesi della Mexiletina
mexiletina
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici: Classe IC
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici: Classe II (β-bloccanti)
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici: Classe III (bloccanti canale K+)
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Farmaci cardiotonici
Antiaritmici: Classe IV (Calcio antagonisti)
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Calcio antagonisti
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Calcio antagonisti
•
•
Interferiscono con il passaggio dall'esterno verso l'interno degli ioni calcio attraverso i
canali lenti delle membrane delle cellule attive.
Influiscono sulle cellule miocardiche, sulle cellule specializzate del sistema di
conduzione del cuore e sulle cellule della muscolatura liscia vascolare. In tal modo può
essere ridotta la contrattilità miocardica, possono essere depresse la formazione e la
propagazione dell'impulso elettrico all'interno del cuore, può essere diminuito il tono
vascolare coronarico o sistemico.
IMPIEGHI
TERAPEUTICI
Antianginosi
Antiipertensivi
Antiaritmici
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Calcio antagonisti
Flussi ionici cellulari
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Calcio antagonisti
Canali voltaggio dipendenti (VOC)
Funzionalmente e strutturalmente simili a quelli al Na+
Ne esistono 2 classi, in base al potenziale di attivazione:
•
Canali a bassa soglia (canali T): si attivano in seguito a piccole
depolarizzazioni e si inattivano molto rapidamente ⇒ importanti nel controllo
dell’eccitabilità.
•
Canali ad alta soglia: si attivano in seguito a forti depolarizzazioni e rimangono
aperti più a lungo ⇒ responsabili dei grandi aumenti di Ca++ intracellulare
necessari per l’azione di secondo messaggero del Ca++. Ne esistono diversi
sottotipi (L, N, P/Q, R), che differiscono per la sensibilità farmacologica.
I diversi tipi di canale differiscono per la composizione in subunità.
I calcio antagonisti ‘bloccano’ i canali ad alta soglia di tipo L e sono utilizzati come
antiipertensivi, antiaritmici, nell’angina (i canali di tipo L sono presenti soprattutto nel
sistema cardiovascolare).
Questi farmaci si legano preferenzialmente ai canali nello stato ‘inattivato’ e ‘stabilizzano’ i
canali in questo stato.
L’effetto è una diminuzione delle correnti di calcio transmembrana in risposta
ad uno stimolo depolarizzante.
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Calcio antagonisti
Il processo della contrazione
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Calcio antagonisti
Classificazione
I Calcio Antagonisti che interferiscono in modo specifico con i canali del Calcio
vengono suddivisi in tre classi:
Diidropiridine (nifedipina, amlodipina, felodipina):
sono più attive a livello della muscolatura liscia
Vascolare
Benzotiazepine (diltiazem): hanno selettività
intermedia, cardiaca e vascolare
Fenilalchilamine (verapamil, gallopamil): sono più
attive a livello cardiaco
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Calcio antagonisti
Siti di legame sui VOC-L
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Calcio antagonisti
Siti di legame sui VOC-L
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Calcio antagonisti
1,4 diidropiridine (DHP)
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Calcio antagonisti
1,4 diidropiridine (DHP): SAR
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Calcio antagonisti
1,4 diidropiridine (DHP): Ruolo del centro chirale
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Calcio antagonisti
1,4 diidropiridine (DHP): Sintesi della Nifedipina
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Calcio antagonisti
Le benzotiazepine
E' stato preparato inizialmente
(prima degli anni '80) nell'ambito
di studi miranti a derivati
potenzialmente attivi a livello del
SNC. Il racemato cis è un calciobloccante decisamente più attivo
del racemato trans. Dei due
enantiomeri dello stereoisomero
cis, l'antipodo (+)-(S,S) è il più
attivo.
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Calcio antagonisti
Le benzotiazepine: SAR del Diltiazem
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Calcio antagonisti
Le benzotiazepine: Sintesi del Diltiazem
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Calcio antagonisti
Le fenilalchilammine
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Calcio antagonisti
Le fenilalchilammine
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Calcio antagonisti
Le fenilalchilammine: Sintesi del Verapamil
O
O
N
O
N
O
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Calcio antagonisti
Le fenilalchilammine: Analoghi per complicazione molecolare
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Calcio antagonisti
Le difenilalchilammine
Derivati difenilpropilamminici
N-sostituiti, inibiscono il
reuptake delle catecolammine,
hanno effetto antiaritmico utili
nelle cardiopatie ischemiche.
Derivato simbiotico, nel
quale il nucleo piperazinico
connette la funzione diaril
butilamminica con lo
scheletro molecolare della
lidocaina.
Coronarodilatatore utile
nell’angina.
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Calcio antagonisti
Le difenilalchilammine: Sintesi della Prenilamina e della Fendilina
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Calcio antagonisti
Le difenilalchilammine: Sintesi della Lidoflazina
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Farmaci antianginosi
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Antianginosi
ANGINA
PECTORIS
Angina
stabile
Angina
instabile
Angina
variante
Placche aterosclerotiche e
trombi a livello coronarico
sforzo /stress emotivo
Frequenza e l'intensità del
spasmi delle coronarie
La frequenza dell'insorgenza
dolore
è sempre più crescente,
ed intensità del dolore sono
prevedibili ed è una
comparsa di angina a riposo e non inoltre in questa forma non è
prevedibile
condizione cronica.
durante sforzi fisici impegnativi
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Antianginosi
Fine terapeutico
PERFUSIONE DELLA ZONA ISCHEMICA
MIGLIORAMENTO DELLA FORNITURA
DI OSSIGENO
CONSUMO DI OSSIGENO
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Antianginosi
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Antianginosi
Analoghi strutturali della Khelina
La Khellina è un prodotto naturale
che si ricava dai semi e dai frutti
della Amni Visnaga.
E' un coronarodilatatore, ma è
anche un broncodilatante ed uno
spasmolitico.
Viene somministrata per os, i.m. e
per via rettale.
Gli effetti collaterali che può
generare sono nausea, vomito e
reazioni allergiche.
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Antianginosi
Analoghi strutturali semplificati della Khelina
Sono coronarodilatatori con
attività antianginosa e
spasmolitica, usati nella terapia
dell'infarto e in genere nelle
cardiopatie ischemiche.
Il metilcromone è uno spasmolitico utile
negli stati anginosi e nelle coliche biliari,
intestinali e renali.
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Antianginosi
Analoghi strutturali semplificati della Khelina
Sintesi del Metilcromone
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Antianginosi
Analoghi strutturali semplificati della Khelina
Sintesi del Carbocromene
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