Ebola e filovirus

A
Leonardo Borgese
Massimo Marangi
Giovanni Meledandri
Ebola e filovirus
Storia naturale, descrizione, epidemiologia e clinica
Copyright © MMXVI
Aracne editrice int.le S.r.l.
www.aracneeditrice.it
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via Quarto Negroni, 
 Ariccia (RM)
() 
 ----
I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica,
di riproduzione e di adattamento anche parziale,
con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi.
Non sono assolutamente consentite le fotocopie
senza il permesso scritto dell’Editore.
I edizione: dicembre 
In ricordo dell’amatissimo
Professor Corrado Bianchini,
comune maestro di scienza e di vita
Indice

Presentazione

Introduzione

Capitolo I
Dalle zoonosi alla trasmissione interumana
.. L’origine dell’epidemia in Africa Occidentale,  – .. Le variazioni
ambientali e sociali quali cause di epidemie,  – .. I meccanismi
adattativi degli organismi biologici,  – .. Dalle zoonosi alle malattie
infettive umane,  – Riferimenti bibliografici, .

Capitolo II
La sistematica dei filovirus
.. Le basi della tassonomia nel tempo,  – .. L’ecologia dei Filoviridae,  – .. Le radici e l’evoluzione dei Filoviridae,  – Riferimenti
bibliografici, .

Capitolo III
Morfologia, genetica e fisiologia dei filovirus
.. Struttura e funzioni del genoma dei filovirus,  – .. La trascrizione e la replicazione genomica nei filovirus,  – .. Modificazioni post–traduzionali, assemblaggio e rilascio dei nuovi virioni,  –
Riferimenti bibliografici, .

Capitolo IV
Interazione tra i filovirus e l’ospite umano
.. Il tropismo dei filovirus,  – .. Le interazioni fra i filovirus ed il sistema immunitario dell’ospite umano,  – .. Princìpi molecolari della
patogenesi: il contributo del gene GP,  – Riferimenti bibliografici, .

Ebola e filovirus


Capitolo V
La malattia da virus ebola (EVD) in epidemiologia e sanità pubblica
.. La Dinamica nosografica e di popolazione di un’epidemia: modelli e
misure,  – ... Introduzione,  – ... La “dimensione”: fatti, opinioni,
interessi e atteggiamenti,  – ... La Dinamica nosografica e di popolazione
di un’epidemia,  – .. Le malattie infettive epidemiche: la dimensione
nella prevalenza e nell’incidenza,  – ... Premessa,  – ... Le
misure prevalenza e incidenza in prospettiva dinamica,  – ... Prevalenza, incidenza e frequenza della malattia,  – ... Altre dimensioni in
movimento: Il rischio e la quantità di incidenza,  – ... Il rapporto di
evenienza,  – ... EVD e malattie emergenti con focolai epidemici di
dimensioni variabili, .

Capitolo VI
Epidemiologia di Ebola: un’epidemia a focolai in Africa
.. Introduzione,  – .. Ecologia e trasmissione del virus Ebola: aspetti epidemiologici,  – ... Dinamica della trasmissione di EV,  –
... Dinamica generale della trasmissione epidemica di un agente infettivo
in una popolazione numerosa,  – .. La trasmissione come modello
epidemico,  – ... Generalità,  – ... Simulare per rispondere, 
– ... S & I considerate come un’unica funzione,  – ... Un’ipotesi
irreale,  – Riferimenti bibliografici, .

Capitolo VII
L’epidemiologia delle malattie infettive e l’epidemiologia di Ebola.
La diffusione infettiva: generalità ed EVD
.. Introduzione,  – .. Il processo infettivo: generalità,  – ... La
catena di infezione,  – ... Considerazioni riassuntive e conclusive,  –
.. La diffusione epidemica,  – ... Premessa,  – ... Epidemia:
ragioniamo per modelli operativi,  – ... La Matematica applicata alle dinamiche di popolazione e Il modello epidemico,  – .. Il modello SIR, 
– .. Variazioni sul tema del modello SIR: modelli con incremento e
decremento,  – .. L’epidemiologia dei virus Ebola,  – ... Premessa,  – .. Il tasso d’attacco, attack rate o Incidence proportion,  –
... Tasso d’attacco totale e specifico di esposizione,  – .. Tasso d’attacco secondario,  – .. Il coefficiente di riproduzione (CR) “basic
reproduction number”, .
Indice


Capitolo VIII
EVD: prospettive e questioni aperte in epidemiologia
.. Introduzione,  – .. Il reservoir del virus Ebola,  – ... Ebola
river,  – ... Una malattia da disuguaglianza,  – ... La filogenesi di
EV,  – ... Il virus Ebola e i pipistrelli,  – ... L’immunofisiologia dei
pipistrelli,  – .. I reservoirs delle malattie umane: i virus hanno preferenze?,  – ... Ebola Virus può essere trasmesso attraverso un vettore?, 
– .. Il salto: EV “spillover”,  – .. La diffusione: quanto e come è
infettivo EV,  – ... Dall’animale all’uomo: opportunità e connessione,  – .. Una relazione fuori dal pragmatismo: Ebola e il male,  –
.. Le considerazioni epidemiologiche su EVD ricadono sulla clinica e
l’immunologia,  – .. Conclusione: quasi una divagazione, .

Capitolo IX
Patogenesi e sintomatologia
.. Patogenesi,  – .. Sintomatologia,  – Riferimenti bibliografici, .

Capitolo X
Prevenzione sul campo
Riferimenti bibliografici, .

Capitolo XI
Terapia–Vaccini
.. Terapia,  – .. Vaccini,  – ... Vaccini basati su vettori incapaci
di replicarsi,  – ... Vaccini basati su vettori virali capaci di replica,  –
... Vaccini costituiti da antigeni da virus ebola,  – .. Conclusioni, 
– Riferimenti bibliografici, .
Presentazione
M P∗
Con piacere ho accolto l’invito a presentare ai lettori sia gli autori
di questo importante libro concernente gli aspetti molecolari, epidemiologici, diagnostici e clinici dell’infezione ebola sia la stessa
opera.
Questo libro è frutto dell’amicizia e della collaborazione tra gli
autori, nata e nutrita nell’ambito della Sapienza Università di Roma.
L’infezione da virus Ebola rappresenta un rilevante problema di
sanità, così come lo studio approfondito sulle sue origini e sui suoi
meccanismi di diffusione. Lo spessore del problema è determinato
dal ruolo importante che i filovirus hanno acquisito, anche se non
ancora adeguatamente conosciuti e contrastati, nell’etiopatogenesi
della patologia virale non solo nei Paesi dell’Africa occidentale ma in
tutta l’Africa stessa.
L’impostazione dell’opera, avente le finalità di far conoscere tutto
ciò che attualmente si sa sui Filoviridae, è triplice nel senso che ognuno dei tre autori ha curato un aspetto peculiare. La prima parte, ad
opera del prof. Leonardo Borgese, tratta l’argomento dalle zoonosi
alla trasmissione interumana portando un contributo essenziale alla
comprensione del comportamento dei filovirus responsabili della più
estesa e drammatica epidemia di febbre emorragica della storia. Il
livello della ricerca in questo campo in Italia, per vari motivi, non è
ancora particolarmente sviluppato ma la richiesta di informazione è
pressante ed in continua crescita. L’epidemia iniziata in Guinea si è
diffusa nei paesi limitrofi.
Gli studi virologici descritti ben chiariscono la virulenza del virus
avente come genoma una sola molecola di RNA a singolo filamento
negativo.
∗
Professore presso la Sapienza — Università di Roma.


Presentazione
La malattia è in grandissima parte legata alla povertà che spinge le
popolazioni stanziali sempre più nella foresta aumentando le occasioni
di contatto tra la popolazione infetta ed i reservoirs di Ebola virus
costituiti, con ogni probabilità, dai pipistrelli della frutta anche se a 
anni della sua prima comparsa, non esiste ancora una individuazione
certa.
Un capitolo a parte riguarda la morfologia, la genetica e la fisiologia
dei filovirus con precisi riferimenti alla interazione con il sistema
immunitario dell’ospite umano.
Nella seconda parte, a cura del prof. Giovanni Meledandri, viene
trattata la dinamica nosografica e di popolazione della malattia da virus
Ebola causata da un’epidemia a focolai. In relazione alla trasmissione
interumana ed alle circostanze biologiche e ambientali che la consentono, si devono considerare gli aspetti legati alla genetica, lo stato di
salute dell’ospite, la situazione immunitaria al momento del contagio,
la carica virale e il tipo di contatto.
L’andamento epidemico a focolaio, osserva l’autore, va visto e
contestualizzato come una complessa interazione tra le forme di vita
della biosfera.
L’autore per comprendere l’epidemia da filovirus utilizza con appropriatezza un modello epidemiologico chiamato SIR (persone suscettibili, persone infette, persone guarite), utile a calcolare il numero
teorico di persone infette da una malattia contagiosa, all’interno di
una popolazione di numerosità definita e nota, in un determinato
intervallo di tempo.
Tra le scienze mediche è, ribadisce l’autore, proprio l’immunologia
a fornire un promettente aiuto nella ricerca dal momento che il virus
ha capacità immunosoppressive che provocano una esplosiva distruttiva crescita di batteri responsabili di shock sistemico e coagulazione
intravasale.
Nella terza parte, ad opera del prof. Massimo Marangi, viene trattata la patogenesi e la sintomatologia. È documentato che il virus
penetra nell’organismo per via parenterale, oltre che attraverso le
superfici mucose come occhi e bocca, le abrasioni o le lesioni cutanee.
I macrofagi e le cellule dendritiche sono i primi e maggiori bersagli.
Il virus penetra nella cellula tramite il recettore GP. Il processo di
replicazione viene attivato nel citoplasma mediante l’enzima virale
specifico RNA polimerasi RNA dipendente, producendo RNA+ ed
Presentazione

iniziando quindi la sintesi delle proteine strutturali e successivamente
la produzione di nuovi virioni. Le emorragie e la disfunzione multiorgano trovano la propria spiegazione presumibilmente nell’infezione
delle cellule del sistema monocitico–macrofagico responsabile della
liberazione di varie citochine e del Tumor Necrosis Factor che, insieme
alla generazione di ossido nitrico (NO) responsabile di aumento della
permeabilità endoteliale, portano a morte. tra il ° ed il ° giorno di
malattia.
L’autore rileva che attualmente non esistono specifici farmaci antivirali. Ricerche sperimentali con vaccini ottenuti da virus ebola inattivato con formalina non hanno dato risultati sperati, così come quelli
ottenuti con proteine virali. Ulteriori indagini devono essere concluse sui meccanismi con cui il virus ebola riesce ad eludere il sistema
immunitario.
Mi auguro che questo libro, concepito e realizzato per introdurre elementi di scientificità nel complesso e variegato mondo della
infezione del virus ebola, possa diventare un valido mezzo di informazione e di aggiornamento scientifico per tutti gli operatori sanitari
e gli studenti di medicina.
Introduzione
Il  novembre  un’epidemia iniziata in una remota località dell’Africa (in effetti la maggior parte delle persone non aveva idea né del
quando né del dove) stava innescando una crescente apprensione. I casi (le persone ammalate) aumentavano cumulativamente a una media
di oltre  unità ogni venti giorni, con una tendenza all’aumento della
media. Chi si ammalava aveva una probabilità di morire difficilmente
stimabile con certezza ma quasi sempre vicina a / in assenza di cure.
Gli ammalati erano estremamente infettivi e in mancanza di estreme,
costosissime e complesse misure di isolamento potevano trasmettere
l’infezione a chiunque entrasse in contatto con loro. La sintomatologia, dall’esordio alla conclusione della malattia era spesso quella di una
grave malattia sistemica febbrile ma poteva assumere caratteristiche
drammatiche, specialmente quando e se la malattia evolveva in senso
infausto.
Le organizzazioni sanitarie internazionali e i governi aumentavano
la pressione sugli esperti incaricati di affrontare il problema. L’epidemia era iniziata, e si stava diffondendo, in Africa Centrale. Per il
grande pubblico si trattava di una malattia sconosciuta e anche gli
addetti ai lavori, compresi i medici di tutto il mondo, non ne avevano
alcuna esperienza diretta.
I notiziari dedicavano un crescente spazio all’argomento, gli esperti intervistati spiegavano e rassicuravano. Così come avviene oggi
per ogni notizia, nel mondo globalizzato si assumevano rapidamente
atteggiamenti e opinioni di ogni genere: documentate, ragionevoli,
provocatorie, irrisorie, risibili, scettiche, allarmistiche, sensazionalistiche ecc. Sarebbe impossibile e probabilmente inutile catalogarle
tutte. Sull’argomento – la malattia e l’epidemia – erano già stati pubblicati moltissimi autorevoli contributi, erano stati scritti libri, anche
di largo successo di pubblico. Le possibilità di acquisire informazioni
. WHO–OMS: http://apps.who.int/gho/data/view.ebola-sitrep.ebola-summary?lang=en. Consultato il //.


Introduzione
attraverso la rete internet non mancavano di certo. Ma l’opinione
generale, che circolava un po’ ovunque – anche chi si fosse dichiarato
scettico finiva con essere scettico proprio nei confronti di tale opinione
– era che la malattia aveva l’apparenza di essere frutto della fantasia,
uscita da un best seller catastrofico. La malattia aveva, ovviamente, un
nome, preso di diritto dal microrganismo che la causava. Un virus.
Un piccolo virus, misterioso e letale al tempo stesso. La malattia da
virus Ebola (l’acronimo inglese EVD, in luogo di Ebola Virus Disease)
o, per brevità di stampa più semplicemente EBOLA.
In quella data la malattia aveva già ucciso oltre . persone. Lo
aveva fatto a onta di ogni precedente conoscenza scientifica, in modo
rapido e spettacolare. E lo spettacolo poteva da un lato essere ulteriormente spettacolarizzato: a torto o a ragione se la malattia avesse
iniziato a diffondersi anche in altri continenti il panico sarebbe esploso
e dilagato nel mondo, con conseguenze generali devastanti. Agli occhi
dei governi il panico era ancor più indesiderabile della malattia stessa.
Ma, panico o no, l’eventualità che l’epidemia si fosse potuta trasformare in pandemia (ovvero dilagasse incontrollata e incontrollabile
attraverso il pianeta) ora era considerata possibile. I dati che via via
arrivavano non avrebbero potuto consentire di escludere un simile
rischio.
Ebola, ove avesse, ad esempio, colpito un Paese europeo, sfuggendo al controllo, al di là del numero di casi e di decessi che avrebbe
potuto provocare, non diversamente dalla peste dei secoli bui, avrebbe
sconvolto l’organizzazione economica e sociale, avrebbe destabilizzato qualunque sistema esistente. Un rischio questo che almeno alcuni
leade avevano compreso. Sarebbe stato economicamente inutile profondere risorse per illustrarne il significato a coloro che non avessero
realizzato la portata della minaccia. Era soltanto urgente, in quell’autunno del , coinvolgere quanti più possibile e nel più breve tempo
possibile. Chi era già stato in grado di intendere, nutriva lo stesso
tipo di sentimenti che Boccaccio aveva espresso nelle sue opere. Il
letterato rinascimentale individuò nella peste dei suoi tempi un concreto nemico della civiltà umana, una forza cieca, capace di spazzare
via quanto di bene e di ordine fosse stato presente in una società organizzata ed evoluta. Boccaccio odiò la peste per il suo più profondo
significato: una forza disorganizzatrice. Ora la situazione avrebbe potuto riproporsi, nonostante i progressi compiuti in secoli di scienza e
Introduzione

medicina, e con un accresciuto bagaglio di incognite, proprie di una
società globalizzata.
Ebola – così vogliamo chiamarla anche noi in questa breve introduzione – ha colpito l’immaginario di ciascuno, secondo le sue attitudini
e conoscenze. Un immenso potere distruttivo, concentrato in qualcosa
di infinitesimamente piccolo, inafferrabile e senza etica di sorta, al
di fuori di ogni schema morale e culturale del XXI Secolo. Un armageddon, in merito al quale si poteva essere atterriti o indifferenti o
scettici: se malauguratamente e nonostante l’impegno l’epidemia si
fosse trasformata in una catastrofe mondiale?
In questo libro ci si ripropone di affrontare sistematicamente l’argomento — la malattia da virus Ebola, EVD — e per certo questo
intendimento è stato realizzato nella consapevolezza che l’argomento non avrebbe potuto essere esaurito esclusivamente per mezzo di
questo iniziale contributo.
Quel che abbiamo scritto, e quel che oggi ci è noto sulla malattia
da virus Ebola, è oggetto di un continuo processo di aggiornamento
e approfondimento. Nuove strade di investigazione si aprono e non
mancano neppure i ripensamenti: il cammino della scienza umana è
sempre lento e tortuoso. Spesso è accidentato per gli ostacoli che vi si
incontrano. La peste, prima menzionata, fu ampiamente strumentalizzata, rivestita di contenuti terrifici e sensi di colpa: un castigo di Dio
per alcuni, una stregoneria per altri. E all’indice e nell’oscurità a lungo
restarono le ricerche e le scoperte che su cause e rimedi avrebbero
indicato una giusta via. Si ritardò così di secoli la possibilità di proteggersi dalla morte nera. Cenacoli di scienziati e artisti erano costretti
a nascondersi e a comunicare attraverso simboli e codici segreti, per
condividere i loro progressi e conoscenze.
Sono oggi cambiati i tempi? L’oscurantismo certo non è più praticabile come nei secoli scorsi ma si dispone di sistemi efficaci di controllo
dell’informazione e di influenza delle opinioni. E, ancora nel mondo
globalizzato, gli interessi possono essere la forza motrice più influente
ma non sempre etica. Un’ultima considerazione: mai come oggi è
stata grande la distanza tra le conoscenze scientifiche, in ogni campo,
e il bagaglio di nozioni cui la popolazione attinge quotidianamente.
L’attuale è una società di consumatori di benessere (per coloro che
vi hanno accesso) ma nessuno possiede le conoscenze e le capacità
necessarie a produrre integralmente tale benessere, in una catena

Introduzione
di totale e vulnerabile dipendenza. La consapevolezza e autonomia
individuale stanno diminuendo come la biodiversità. La biodiversità,
abbiamo scritto nel testo, ha grandi capacità di stabilizzare e sostenere
l’equilibrio nella biosfera che abitiamo. Oggi più che mai un opinione
può essere confezionata e fatta condividere a miliardi di persone in
poche ore. Una coltura di essenze vegetali geneticamente uguali che
fosse sensibile a una noxa verrebbe del tutto distrutta da essa. Un
gioco di parole ci consentirebbe di sostituire il termine coltura con
cultura e aprirebbe uno spiraglio sulla fragilità dei sistemi resi troppo
uniforme, nei confronti di un imprevisto. Ebola ha rappresentato un
modo significativo un esempio di imprevisto.
Si ringrazia per la preziosa collaborazione, ad iniziative ed eventi che hanno fatto nascere l’idea di questo libro, la signora Tiziana
Forlucci.
Gli Autori