DOLORE e FARMACI Azienda Sanitaria di Pistoia Dott . Luca Lavacchi Direttore UF Aziendale Cure Palliative e Hospice “La Limonaia” Corso di Formazione MMG 09 Febbraio Pistoia Modalità di approccio al DOLORE Ad imbuto Ad annaffiatoio A scacchiera Principi di trattamento Mezzi chimici Farmaci Mezzi fisici Tecniche di stimolazione Mezzi misti Tecniche invasive con utilizzo di mezzi chimici e fisici Mezzi nè fisici nè chimici Tecniche Psicologiche Modalità di trattamento Conoscendo solo una modalità antalgica, si tende a trattare con quella modalità tutte le forme patologiche che si presentano alla nostra osservazione Modalità di trattamento Pur conoscendo diverse modalità terapeutiche, si tende ad utilizzarle contemporaneamente ed in modo acritico in ciascuna patologia algica che giunge alla nostra osservazione Modalità di trattamento Nella lotta al DOLORE l’approccio corretto è quello a scacchiera ,conoscere la maggior parte di tecniche antalgiche (pedine ) per combattere i diversi quadri algici e calarle nel contesto (scacchiera) I FARMACI concetti importanti per la terapia 1)Equipotenza antalgica 2) Emivita antalgica 3) Effetto tetto 4) Tolleranza 5) Dipendenza 6) Tossicità 7) Effetti collaterali 8) Costi SCALA ANALGESICA SECONDO O.M.S. •OPPIODI FORTI possibili FANS possibili AUDIUVANTI IL DOLORE AUMENTA O PERSISTE OPPIODI DEBOLI possibili FANS possibili ADIUVANTI IL DOLORE AUMENTA O PERSISTE FANS ADIUVANTI DOLORE The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management …….oggi. Blocchi impianti intratecali Switching o cambio via somm. 3° scalino 2° scalino 1° scalino 5% 10-20% DOLORE CRONICO FARMACI VANNO SCELTI IN MODO SEQUENZIALE(by the ladder) SOMMINISTRATI AD ORARI FISSI(by the clock) PERSONALIZZARE LA TERAPIA SFRUTTARE IL SINERGISMO PREFERIBILE L’UTILIZZO DI VIE POCO INVASIVE(by the mounth) RESCUE DOSE (dose riserva) APPROCCIO FARMACOLOGICO DA EVITARE: 1) Utilizzare 2 o più farmaci della stessa classe 2) Sottodosare i farmaci 3) Superare la dose tetto 4) Utilizzare vie improprie 5) Utilizzare farmaci dei quali non si conoscano a fondo: - dosaggi - effetti collaterali - tossicità - controindicazioni Farmaci del primo scalino • FANS • Paracetamolo Sia il paracetamolo che i FANS inibiscono l’azione delle ciclossigenasi, enzimi deputati alla sintesi di prostaglandine, di conseguenza inibiscono la sintesi di prostaglandine e trombossani, ma con alcune profonde,sostanziali, differenze… PARACETAMOLO Il paracetamolo inibisce la sintesi di prostaglandine nel Sistema Nervoso Centrale mentre non inibisce la sintesi di prostaglandine nei tessuti periferici. L’inibizione della sintesi delle prostaglandine nel SNC, è il meccanismo con cui il paracetamolo esercita l’azione antipiretica, mentre è solo debolmente responsabile della sua azione analgesica… PARACETAMOLO farmaco vecchio ma meccanismo d’azione non chiarito del tutto Inibizione della sintesi di prostaglandine nel SNC (soprattutto attività antipiretica) Interazione con il sistema dei cannabinoidi in particolare a livello dei recettori di tipo 1 (CB1) Interazione con il sistema serotoninergico che presiede alla modulazione del dolore Interazione con il sistema oppioide endogeno a livello spinale e sovraspinale PARACETAMOLO (Formulazioni OS rettali E.V) dosaggio >3/4 gr Grazie all’elevato rapporto beneficio/rischio il paracetamolo è il farmaco di prima scelta nel trattamento del dolore lieve-moderato. Acetaminophen for osteoarthritis Cochrane Database of Systematic Reviews 25 Jan 2006 FANS I FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) sono ungruppo eterogeneo di composti con attività: • Antinfiammatoria • Antipiretica • Analgesica • Antiaggregante piastrinica Meccanismo di azione I FANS inibiscono l’attività delle Ciclossigenasi (COX), gli enzimi deputati alla sintesi delle prostaglandine, delle prostacicline e dei trombossani. I FANS si legano al sito catalitico delle COX e impediscono fisicamente l’accesso dell’acido arachidonico al sito catalitico EFFETTI DELL’INIBIZIONE ENZIMATICA COX-1 Mucosa G-I: aumento erosioni ed ulcere Piastrine: aumento sanguinamento Rene: riduzione flusso ematico e filtrazione glomerulare EFFETTI DELL’INIBIZIONE ENZIMATICA COX-2 Cellule flogistiche: ridotta liberazione mediatori di flogosi Terminazioni nervose: analgesia Rene: ipertensione arteriosa, ritenzione di sodio Coagulazione: effetto protrombotico Classificazione chimica di alcuni FANS Dericati dell’ac. Salicilico Ac, Acetilsalicilico Derivatidell’ac. Propionico Ibuprofene ketoprofene naprossene flurbiprofene Derivati dell’ac.acetico e sostanze correlate diclofenac ketorolac indometacina Oxicam piroxicam Altri nimesulide Paracetamolo e FANS: farmacocinetica Onset Biodisp Os Legame prot. t1/2 Paracetamolo 30' 60-98% 25-50% 2-4 h Indometacina 30'-2h 100% 99% 4,5h Ketorolac 30-50' 80% 99% 4-6h Diclofenac 2-3h 50% 99% 1-2h Ibuprofen 1-2h 80% 99% 2-4h Ketoprofene 0,5-2h 100% 99% 2-4h Naprossene 2-4h 100% 99% 12h 18 FANS principali effetti collaterali lesioni gastrointestinali (ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale) alterazioni della funzionalità renale Inibizione della aggrgazione piastrinica ,aumentato tempo di sanguinamento potenziamento anticuoagulanti broncospasmo (i pazienti asmatici sono una categoria particolarmente a rischio per questo effetto indesiderato) edema, ipertensione, eventi trombotici e insufficienza cardiaca congestizia. (particolaremente COX2) Tossicità gastrointestinale Studi su alcuni FANS hanno dimostrato diversa gastrolesività l’ibuprofene è il meglio tollerato Ketoprofene, indometacina, naprossene diclofenac hanno un rischio intermedio Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio gastrolesivo (tanto che l’EMEA ne ha limitato l’uso) Epatotossicità Rispetto ad altri componenti della stessa classe terapeutica la nimesulide presenta il maggiore tasso di reazioni epatotossiche (13,8%) rispetto a ketorolac (2,8%),diclofenac (2,8%), ketoprofene (1,5%) e ibuprofene (1,4%). AIFA 2007 FARMACI DEL SECONDO SCALINO CODEINA TRAMADOLO TAPENTADOLO Da ricordare anche le associazioni con il Paracetamolo Paracetamolo - codeina Paracetamolo - tramadolo Paracetamolo – ossicodone FARMACI DEL SECONDO SCALINO CODEINA Profarmaco a livello epatico viene trasmormato in Morfina 10% Dose tetto 360mg Ricordarsi mutazione del CYP2D6 TRAMADOLO Agonista modesto mu inibizione del re uptake serotonina TAPENTADOLO Agonista modesto mu inibizione del re uptake noradrenalina FARMACI DEL TERZO SCALINO OPPIOIDI BUPRENORFINA (agonista parziale ) MORFINA OSSICODONE IDROMORFONE FENTANILE METADONE FARMACI OPPIACEI “Fra Fra i rimedi che Dio Onnipotente ha provveduto a dare all’uomo per lenire le sue sofferenze, nessuno è così universale ed efficace come ’OPPIO”. 1680 Sydenham Effetti degli oppioidi SISTEMA NERVOSO CENTRALE • ANALGESIA • EUFORIA DISFORIA • DEPRESSIONE RESPIRATORIA • NAUSEA VOMITO • MIOSI SISTEMA GASTROENTERICO • RIDOTTA MOTILITA GASTROINTESTINALE • CONTRAZIONE SFINTERE ODDI SISTEMA CARDIOVASCOLARE • RIDUZIONE CONSUMO MIOCARDICO O2 • RILASCIO ISTAMINA Farmaci Oppiacei EFFETTI CENTRALI Analgesia Depressione Respiratoria Nausea Vomito Euforia Effetto sedativo\ipnotico Miosi Effetto antitosse EFFETTI PERIFERICI Stipsi Contrazione sfintere di Oddi Spasmo vescicale Liberazione Istamina Analgesia tessuti infiammati FARMACI OPPIOIDI LUNGA DURATA D’ AZIONE (LOA) BREVE DURATA D’ AZIONE (SAO) RAPIDA AZIONE (ROO) Da tener presente che tali caratteristiche non sono legate spesso alle proprietà chimico – fisiche delle molecole ma a modifiche farmaceutiche e di tecnica farmaceutica sulle stesse Attività agonista (+) e antagonista (-) Farmaco Recettore µ δ κ Morfina +++ + ++ Metadone +++ + + Fentanil +++ + Buprenorfina AP ++ -- Pentazocina + AP ++ Ossicodone + +++ Agonisti puri Effetto Fentanyl Morfina Dose EFFETTI INDESIDERATI 1 ALLUCINAZIONI trattamento con aloperidolo DEPRESSIONE RESPIRATORIA da trattare con naloxone STIPSI: l’ipotonia generalizzata del tratto gastro-enterico, la riduzione della peristalsi e l’ aumento del tono degli sfinteri determinano un rallentamento e un prolungamento del transito con formazione di feci dure per aumento del riassorbimento idrico. trattamento -incremento dell’idratazione -somministrazione di lassativi( lattulosio, derivati della senna) -uso del naltrexone per via orale per antagonizzare gli oppioidi EFFETTI INDESIDERATI 2 NAUSEA VOMITO L’ipotonia e la ridotta peristalsi determinano rallentato svuotamento gastrico (caratteristico il vomito alimentare a distanza dai pasti); Lo stimolo degli oppioidi sui chemorecettori bulbari attivano la trigger zone(stimolo centrale) trattamento Farmaci ad azione dopaminergica: metoclopramide, levosulpiride e l’aloperidolo FARMACI DISPONIBILI IN COMMERCIO MORFINA IR MORFINA CR MORFINA Fiale OSSICODONE CR OSSICODONE + PARACEMOLO FENTANILE TRASDERMICO FENTANILE Fiale FENTANILE OTFC FENTANILE BUCCAL TABLET FENTANILE SUBLINGUALE FENTANILE SPRAY NASALE 2 Form. BUPRENORFINA TRANSDERMICA BUPRENORFINA SUBLINGUALE BUPRENORFINA FIALE IDROMORFONE PUSH – PULL METADONE Morfina Inizio dell’effetto IV < 1 min; IM 10 min; SC 15-30 min; per os (PO) 15-60 min; POsr (orale a cessione controllata ) 60-90 min; intraliquorale 15-60 min Durata dell’effetto IV, IM, SC, PO 2-7 h; POsr 6-12h; intraliquorale 6-24 h Distribuzione e metabolismo 30% legame alle proteine. Coniugata nel fegato ad acido glucuronico ed escreta dal rene come glucoronato (cataboliti attivi) Emivita: 2 h; 6 h per i metaboliti Posologia IV 2,5-15 mg in 5 min; IM/SC 2,5-20 mg ogni 4 h; PO 10-60 mg ogni 4 ore; POsr 15-200 mg ogni 12 h; TITOLAZIONE MSIR orale 5 /10 mg x6 + 5/10mg al Bisogno (N volte) Rivalutazione dopo 24 h Dolore Controllato Mantenimento Dolore non Controllato Adeguamento dosaggio Ossicodone Biodisponibilità 60-87% Via di somministrazione orale, orale SR Metabolismo ed eliminazione Epatico citocromo P450. Metaboliti inattivi. Eliminazione prevalentemente urinaria. Ridurre le dosi del 50% nell’insufficienza renale od epatica. Farmacocinetica orale: picco plasmatico iniziale in circa 2 ore ed emivita di 3-5,7 ore. orale SR: assorbimento rapido del 38% della dose (30-40 min) e più lento del restante 62% (6 ore). Durata di azione 12 ore, livelli ematici costanti Posologia Orale SR: 10-80 mg ogni 12 ore FENTANILE Farmaco di sintesi 75/100 volte più potente della morfina analogo della meperidina Formulazioni per via parenterale e per via trasdermica che rilascia la sostanza a dosi/tempi programmati per 72h. Necessita 12-18h prima di raggiungere un plateau. Formulazioni per via trasmucosale orale e nasale (dolore oncologico ) Metaboliti presenti ma non attivi Sembra presentare minor attività ipnotica , minor effetti cardiovascolari e determinare minor stipsi FENTANILE SISTEMA TRASDERMICO • VANTAGGI Ridotto metabolismo di primo passaggio • SVANTAGGI Impossibilità di variare le dosi in base alla richiesta del paziente Concentrazioni plasmatiche stabili Dosi preselezionate Migliorata compliance del paziente Facilità di somministrazione Lento inizio d’azione Somministrazione per giorni Non facilità di titolazione Sistema che non richiede aghi Tecnica analgesica efficace Reazioni cutanee Attenzione quando febbre o stagioni estive Idromorfone : Vecchio Farmaco ma nuova formulazione Push –Pull Ketone idrogenato della Morfina da 5 / 7 volte piu’ potente Rapido onset 30’ ma emivita corta 2/4 ore Utilizzabile per via orale Moderata liposolubilità alta idrosolubiità Biodisponibilità per via orale del 24% Metabolismo epatico come composto coniugato Glicuronazione 5% escreto immodificato urine Push-PullTM Hydromorphone Laser-drilled hole (point of drug release) Rate-controlling Membrane Hard shell (clear, colored overcoat) Hydromorphone HCl Osmotic pump (Push layer) Data on file, ALZA Corporation. Metadone – E’ un’alternativa efficace, ma può essere complicato da usare rispetto agli altri oppiacei a causa di marcate differenza interindividuali in termini di emivita plasmatica, di potenza analgesica relativa e di durata di azione. Se ne sconsiglia l’uso da parte di medici non specialisti o, comunque, non esperti. Farmaci adiuvanti: definizione Secondo la scala del WHO, “adiuvanti” sono quei farmaci che non sono specificamente analgesici ma che possono contribuire all’ottenimento di una riduzione del dolore (potenziando l’effetto degli analgesici) Oggi ha molto più senso identificare e capire i meccanismi fisiopatologici del dolore e applicare protocolli terapeutici ad hoc (vedi ad es. il trattamento del dolore a prevalente componente neuropatica scarsamente responsivo ai FANS ed agli oppioidi e responsivo specificamente agli anticonvulsivanti) Farmaci adiuvanti STEROIDEI ANTIDEPRESSIVI ANTICONVULSIVANTI ANEST. LOCALI ANEST. SISTEMICI NEUROLITICI BENZODIAZEPINE NEUROLETTICI BIFOSFONATI ANTISPASTICI Farmaci adiuvanti Cortisonici Effetto antiifiammatorio, stabilizzatori di membrana Antidepressivi Per la depressione correlata al dolore, dolore neuropatico Anticonvulsivanti Fondamentali nel d. neuropatico Benzodiazepine Controllo dell’ansia o dell’insonnia correlata a dolore Miorilassanti Anestetici locali Iperpolarizzazione delle membrane nervose BreakThrough Cancer Pain Dolore a rapida insorgenze Durata breve circa 30minuti Legato o no a cause scatenanti In Pz. che hanno una adeguata terapia di base con oppiodi GESTIONE del BTcP Per le caratteristiche non può essere trattato modificando la terapia di base Non è legato alla non risposta agli oppiacei Non è legato ad una terapia di base inadeguata Necessita di un trattamento specifico nel rispetto del rapporto efficacia/tollerabilità TRATTAMENTO del DOLORE Oncologico Persistente Farmaci Somministrati ad orario ( ATC) Farmaco ATC (Around-The-Clock) BreakThrough Cancer Pain (BTcP) BREAK THROUGH CANCER PAIN Farmaco ideale per il BTcP Farmaco ATC FARMACO “IDEALE” Potent analgesic Simple to administer Rapid onset Good efficacy Relatively short duration of action Minimal adverse effects Farmaco oppiaceo con queste caratteristiche FENTANYL Altamente lipofilo: attraversa rapidamente le membrane Rapida redistribuzione nei tessuti Esteso metabolismo di primo passaggio Metabolismo epatico principalmente ad opera di CYP 3A4 Metaboliti farmacologicamente inattivi Escrezione principalmente renale Legame proteico 80-85% Potenza stimata: 80/100 volte più potente della morfina OPPIODI TRASMUCOSALI Oral Transmucosal Fentanyl Citrate Fentanyl Buccal Tablet Sublingual Fentanyl Orally Disintegrating Tablet Intranasal Fentanyl Sprays OTFC ASSORBIMENTO e BIODISONIBILITA’ 25% Transmucosale (no first pass) 75% Deglutito 50% First pass non assorbito 25% Assorbito Effetto analgesico 15’ circa OTFC PREGI Rapidità di azione Meccanismo on off (cessa assorbimento quando smettiamo utilizzo) DIFETTI Movimenti del Bastoncino Mucose alterate Fentanyl Buccal Tablet Sublingual Fentanyl Orally Disintegrating Tablet Fentanyl Buccal Tablet OraVescent Technology® impiega una reazione effervescante per assorbire più rapidamente il farmaco attraverso variazioni del pH a livello della mucosa Biodisponibilità del 65% (48% rapida – 17%lenta) Necessario una mucosa umida Sublingual Fentanyl Orally Disintegrating Tablet Azione molto rapida 10’ per la ricca vascolarizzazione sub linguale Comodità di utilizzo Fentanyl Intranasale Sfruttano la mucosa nasale per l’assorbimento riccamente vascolarizzata dovrebbe permettere una rapida azione analgesica Si hanno due formulazioni in commercio Una con pectina Solo Fentanile GESTIONE del BTcP Nessuna relazione fra il dossaggio dell’oppioide di base ATC e il dosaggio per coprire il BTcP Necessaria SEMPRE la titolazione della formulazione che vogliamo usare partendo dai dossaggi più bassi Se non vi è risposta al dosaggio prescritto si aumenta fino a trovare sollievo al dolore DOLORE ONCOLOGICO Rispettare il dosaggio massimo dei farmaci caratterizzati da “effetto tetto” Evitare di associare farmaci della stessa categoria Trattare energicamente gli effetti collaterali Non considerare il paziente come “tossicomane” quando è solo fisicamente dipendente o tollerante agli oppioidi Considerare tuttavia che spesso l’incremento della dosaggio farmacologico è dovuto al progredire della malattia CONCLUSIONE non dimenticare Dolore un esperienza emozionale complessa e soggettiva Dolore cronico Malattia Dolore Oncologico Dolore Totale CONCLUSIONE DA NON DIMENTICARE MAI Ascolto Accoglienza Disponibilita Tempo Rassicurazione Attenzione ai dettagli DOLORE TOTALE CONCLUSIONE Ascolto Relazione Comunicazione Tempo di cura Importante Non perdita di tempo GRAZIE della ATTENZIONE