Corso MMG farmaci dolore [modalità compatibilità]

DOLORE e FARMACI
Azienda Sanitaria di Pistoia
Dott . Luca Lavacchi
Direttore UF Aziendale Cure Palliative
e Hospice “La Limonaia”
Corso di Formazione MMG 09 Febbraio Pistoia
Modalità di approccio al DOLORE
Ad imbuto
Ad annaffiatoio
A scacchiera
Principi di trattamento
Mezzi chimici Farmaci
Mezzi fisici
Tecniche di stimolazione
Mezzi misti
Tecniche invasive con utilizzo di
mezzi chimici e fisici
Mezzi nè fisici nè chimici Tecniche Psicologiche
Modalità di trattamento
Conoscendo solo una modalità antalgica, si
tende a trattare con quella modalità tutte le forme
patologiche che si presentano alla nostra
osservazione
Modalità di trattamento
Pur conoscendo diverse modalità terapeutiche,
si tende ad utilizzarle contemporaneamente
ed in modo acritico in ciascuna patologia algica
che giunge alla nostra osservazione
Modalità di trattamento
Nella lotta al DOLORE l’approccio corretto è quello a
scacchiera ,conoscere la maggior parte di tecniche
antalgiche (pedine ) per combattere i diversi quadri algici e
calarle nel contesto (scacchiera)
I FARMACI
concetti importanti per la terapia
1)Equipotenza antalgica
2) Emivita antalgica
3) Effetto tetto
4) Tolleranza
5) Dipendenza
6) Tossicità
7) Effetti collaterali
8) Costi
SCALA ANALGESICA SECONDO O.M.S.
•OPPIODI FORTI
possibili FANS
possibili AUDIUVANTI
IL DOLORE AUMENTA O PERSISTE
OPPIODI DEBOLI
possibili FANS
possibili ADIUVANTI
IL DOLORE AUMENTA O PERSISTE
FANS
ADIUVANTI
DOLORE
The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management
…….oggi.
Blocchi
impianti intratecali
Switching o cambio
via somm.
3° scalino
2° scalino
1° scalino
5%
10-20%
DOLORE CRONICO
FARMACI VANNO SCELTI IN MODO
SEQUENZIALE(by the ladder)
SOMMINISTRATI AD ORARI FISSI(by the clock)
PERSONALIZZARE LA TERAPIA
SFRUTTARE IL SINERGISMO
PREFERIBILE L’UTILIZZO DI VIE POCO
INVASIVE(by the mounth)
RESCUE DOSE (dose riserva)
APPROCCIO FARMACOLOGICO
DA EVITARE:
1) Utilizzare 2 o più farmaci della stessa classe
2) Sottodosare i farmaci
3) Superare la dose tetto
4) Utilizzare vie improprie
5) Utilizzare farmaci dei quali non si conoscano a fondo:
- dosaggi - effetti collaterali - tossicità - controindicazioni
Farmaci del primo scalino
• FANS
• Paracetamolo
Sia il paracetamolo che i FANS inibiscono l’azione delle
ciclossigenasi, enzimi deputati alla sintesi di prostaglandine, di
conseguenza inibiscono la sintesi di prostaglandine e trombossani,
ma con alcune profonde,sostanziali, differenze…
PARACETAMOLO
Il paracetamolo inibisce la sintesi di
prostaglandine nel Sistema Nervoso
Centrale mentre non inibisce la sintesi di
prostaglandine nei tessuti periferici.
L’inibizione della sintesi delle prostaglandine nel SNC,
è il meccanismo con cui il paracetamolo esercita
l’azione antipiretica, mentre è solo debolmente
responsabile della sua azione analgesica…
PARACETAMOLO
farmaco vecchio ma meccanismo d’azione non
chiarito del tutto
Inibizione della sintesi di
prostaglandine nel SNC
(soprattutto attività antipiretica)
Interazione con il
sistema dei
cannabinoidi in
particolare a livello dei
recettori di tipo 1 (CB1)
Interazione con il
sistema
serotoninergico che
presiede alla
modulazione del
dolore
Interazione con il
sistema oppioide
endogeno a livello
spinale e sovraspinale
PARACETAMOLO
(Formulazioni OS rettali E.V)
dosaggio >3/4 gr
Grazie all’elevato rapporto beneficio/rischio il
paracetamolo è il farmaco di prima scelta nel
trattamento del dolore lieve-moderato.
Acetaminophen for osteoarthritis
Cochrane Database of Systematic
Reviews 25 Jan 2006
FANS
I FANS (Farmaci Antinfiammatori Non
Steroidei) sono ungruppo eterogeneo
di composti con attività:
• Antinfiammatoria
• Antipiretica
• Analgesica
• Antiaggregante piastrinica
Meccanismo di azione
I FANS inibiscono l’attività delle
Ciclossigenasi (COX), gli enzimi deputati alla
sintesi delle prostaglandine, delle
prostacicline e dei trombossani.
I FANS si legano al sito catalitico delle COX e impediscono
fisicamente l’accesso dell’acido arachidonico al sito catalitico
EFFETTI DELL’INIBIZIONE ENZIMATICA
COX-1
Mucosa G-I: aumento erosioni ed ulcere
Piastrine: aumento sanguinamento
Rene: riduzione flusso ematico e
filtrazione glomerulare
EFFETTI DELL’INIBIZIONE ENZIMATICA
COX-2
Cellule flogistiche: ridotta liberazione
mediatori di flogosi
Terminazioni nervose: analgesia
Rene: ipertensione arteriosa, ritenzione
di sodio
Coagulazione: effetto protrombotico
Classificazione chimica di
alcuni FANS
Dericati dell’ac. Salicilico
Ac, Acetilsalicilico
Derivatidell’ac. Propionico
Ibuprofene ketoprofene
naprossene flurbiprofene
Derivati dell’ac.acetico e
sostanze correlate
diclofenac ketorolac
indometacina
Oxicam
piroxicam
Altri
nimesulide
Paracetamolo e FANS:
farmacocinetica
Onset
Biodisp Os
Legame prot.
t1/2
Paracetamolo
30'
60-98%
25-50%
2-4 h
Indometacina
30'-2h
100%
99%
4,5h
Ketorolac
30-50'
80%
99%
4-6h
Diclofenac
2-3h
50%
99%
1-2h
Ibuprofen
1-2h
80%
99%
2-4h
Ketoprofene
0,5-2h
100%
99%
2-4h
Naprossene
2-4h
100%
99%
12h
18
FANS principali effetti collaterali
lesioni gastrointestinali (ulcere peptiche, perforazione o
emorragia gastrointestinale)
alterazioni della funzionalità renale
Inibizione della aggrgazione piastrinica ,aumentato tempo di
sanguinamento potenziamento anticuoagulanti
broncospasmo (i pazienti asmatici sono una categoria
particolarmente a rischio per questo effetto indesiderato)
edema, ipertensione, eventi trombotici e insufficienza
cardiaca congestizia. (particolaremente COX2)
Tossicità
gastrointestinale
Studi su alcuni FANS hanno
dimostrato diversa gastrolesività
l’ibuprofene è il meglio tollerato
Ketoprofene, indometacina, naprossene
diclofenac hanno un rischio intermedio
Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato
un maggior rischio gastrolesivo (tanto che
l’EMEA ne ha limitato l’uso)
Epatotossicità
Rispetto ad altri componenti della stessa
classe terapeutica la nimesulide presenta il
maggiore tasso di reazioni epatotossiche
(13,8%) rispetto a ketorolac
(2,8%),diclofenac (2,8%), ketoprofene
(1,5%) e ibuprofene (1,4%).
AIFA 2007
FARMACI DEL SECONDO SCALINO
CODEINA
TRAMADOLO
TAPENTADOLO
Da ricordare anche le associazioni
con il Paracetamolo
Paracetamolo - codeina
Paracetamolo - tramadolo
Paracetamolo – ossicodone
FARMACI DEL SECONDO SCALINO
CODEINA
Profarmaco a livello epatico viene trasmormato
in Morfina 10% Dose tetto 360mg
Ricordarsi mutazione del CYP2D6
TRAMADOLO
Agonista modesto mu inibizione del re uptake
serotonina
TAPENTADOLO Agonista modesto mu inibizione del re uptake
noradrenalina
FARMACI DEL TERZO SCALINO
OPPIOIDI
BUPRENORFINA (agonista
parziale )
MORFINA
OSSICODONE
IDROMORFONE
FENTANILE
METADONE
FARMACI OPPIACEI
“Fra
Fra i rimedi che Dio
Onnipotente ha
provveduto a dare
all’uomo per lenire le
sue sofferenze,
nessuno è così
universale ed efficace
come ’OPPIO”. 1680
Sydenham
Effetti degli oppioidi
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
• ANALGESIA
• EUFORIA DISFORIA
• DEPRESSIONE RESPIRATORIA
• NAUSEA VOMITO
• MIOSI
SISTEMA GASTROENTERICO
• RIDOTTA MOTILITA
GASTROINTESTINALE
• CONTRAZIONE SFINTERE ODDI
SISTEMA CARDIOVASCOLARE
• RIDUZIONE CONSUMO MIOCARDICO
O2
• RILASCIO ISTAMINA
Farmaci Oppiacei
EFFETTI CENTRALI
Analgesia
Depressione Respiratoria
Nausea Vomito
Euforia
Effetto sedativo\ipnotico
Miosi
Effetto antitosse
EFFETTI PERIFERICI
Stipsi
Contrazione sfintere di Oddi
Spasmo vescicale
Liberazione Istamina
Analgesia tessuti infiammati
FARMACI OPPIOIDI
LUNGA DURATA D’ AZIONE (LOA)
BREVE DURATA D’ AZIONE (SAO)
RAPIDA AZIONE (ROO)
Da tener presente che tali caratteristiche non sono
legate spesso alle proprietà chimico – fisiche delle
molecole ma a modifiche farmaceutiche e di tecnica
farmaceutica sulle stesse
Attività agonista (+) e antagonista (-)
Farmaco
Recettore
µ
δ
κ
Morfina
+++
+
++
Metadone
+++
+
+
Fentanil
+++
+
Buprenorfina
AP
++
--
Pentazocina
+
AP
++
Ossicodone
+
+++
Agonisti puri
Effetto
Fentanyl
Morfina
Dose
EFFETTI INDESIDERATI 1
ALLUCINAZIONI
trattamento con aloperidolo
DEPRESSIONE RESPIRATORIA
da trattare con naloxone
STIPSI: l’ipotonia generalizzata del tratto gastro-enterico, la riduzione
della peristalsi e l’ aumento del tono degli sfinteri determinano un
rallentamento e un prolungamento del transito con formazione di feci
dure per aumento del riassorbimento idrico.
trattamento
-incremento dell’idratazione
-somministrazione di lassativi( lattulosio, derivati della senna)
-uso del naltrexone per via orale per antagonizzare gli oppioidi
EFFETTI INDESIDERATI 2
NAUSEA VOMITO
L’ipotonia e la ridotta peristalsi determinano
rallentato svuotamento gastrico (caratteristico il vomito
alimentare a distanza dai pasti);
Lo stimolo degli oppioidi sui chemorecettori bulbari
attivano la trigger zone(stimolo centrale)
trattamento
Farmaci ad azione dopaminergica: metoclopramide,
levosulpiride e l’aloperidolo
FARMACI DISPONIBILI IN COMMERCIO
MORFINA IR
MORFINA CR
MORFINA Fiale
OSSICODONE CR
OSSICODONE + PARACEMOLO
FENTANILE TRASDERMICO
FENTANILE Fiale
FENTANILE OTFC
FENTANILE BUCCAL TABLET
FENTANILE SUBLINGUALE
FENTANILE SPRAY NASALE 2 Form.
BUPRENORFINA TRANSDERMICA
BUPRENORFINA SUBLINGUALE
BUPRENORFINA FIALE
IDROMORFONE PUSH – PULL
METADONE
Morfina
Inizio dell’effetto
IV < 1 min; IM 10 min; SC 15-30 min; per os (PO) 15-60
min; POsr (orale a cessione controllata ) 60-90 min;
intraliquorale 15-60 min
Durata dell’effetto
IV, IM, SC, PO 2-7 h; POsr 6-12h; intraliquorale 6-24 h
Distribuzione e
metabolismo
30% legame alle proteine. Coniugata nel fegato ad
acido glucuronico ed escreta dal rene come
glucoronato (cataboliti attivi)
Emivita:
2 h; 6 h per i metaboliti
Posologia
IV 2,5-15 mg in 5 min; IM/SC 2,5-20 mg
ogni 4 h; PO 10-60 mg ogni 4 ore; POsr
15-200 mg ogni 12 h;
TITOLAZIONE
MSIR orale
5 /10 mg x6
+
5/10mg al Bisogno
(N volte)
Rivalutazione dopo 24 h
Dolore
Controllato
Mantenimento
Dolore non Controllato
Adeguamento dosaggio
Ossicodone
Biodisponibilità
60-87%
Via di
somministrazione
orale, orale SR
Metabolismo ed
eliminazione
Epatico citocromo P450. Metaboliti inattivi.
Eliminazione prevalentemente urinaria. Ridurre le
dosi del 50% nell’insufficienza renale od epatica.
Farmacocinetica
orale: picco plasmatico iniziale in circa 2 ore ed
emivita di 3-5,7 ore.
orale SR: assorbimento rapido del 38% della
dose (30-40 min) e più lento del restante 62%
(6 ore). Durata di azione 12 ore, livelli ematici
costanti
Posologia
Orale SR: 10-80 mg ogni 12 ore
FENTANILE
Farmaco di sintesi 75/100 volte più potente della morfina
analogo della meperidina
Formulazioni per via parenterale e per via trasdermica
che rilascia la sostanza a dosi/tempi programmati per
72h.
Necessita 12-18h prima di raggiungere un plateau.
Formulazioni per via trasmucosale orale e nasale
(dolore oncologico )
Metaboliti presenti ma non attivi
Sembra presentare minor attività ipnotica , minor effetti
cardiovascolari e determinare minor stipsi
FENTANILE SISTEMA TRASDERMICO
• VANTAGGI
Ridotto metabolismo di primo
passaggio
• SVANTAGGI
Impossibilità di variare le dosi in
base alla richiesta del paziente
Concentrazioni plasmatiche stabili
Dosi preselezionate
Migliorata compliance del paziente
Facilità di somministrazione
Lento inizio d’azione
Somministrazione per giorni
Non facilità di titolazione
Sistema che non richiede aghi
Tecnica analgesica efficace
Reazioni cutanee
Attenzione quando febbre o
stagioni estive
Idromorfone :
Vecchio Farmaco ma nuova formulazione Push –Pull
Ketone idrogenato della Morfina da 5 / 7 volte piu’ potente
Rapido onset 30’ ma emivita corta 2/4 ore
Utilizzabile per via orale
Moderata liposolubilità alta idrosolubiità
Biodisponibilità per via orale del 24%
Metabolismo epatico come composto coniugato
Glicuronazione 5% escreto immodificato urine
Push-PullTM Hydromorphone
Laser-drilled hole
(point of drug release)
Rate-controlling
Membrane
Hard shell
(clear, colored overcoat)
Hydromorphone HCl
Osmotic pump
(Push layer)
Data on file, ALZA Corporation.
Metadone – E’ un’alternativa efficace, ma può essere
complicato da usare rispetto agli altri oppiacei a causa di
marcate differenza interindividuali in termini di emivita
plasmatica, di potenza analgesica relativa e di durata di
azione. Se ne sconsiglia l’uso da parte di medici non specialisti
o, comunque, non esperti.
Farmaci adiuvanti: definizione
Secondo la scala del WHO, “adiuvanti” sono
quei farmaci che non sono specificamente
analgesici
ma che possono contribuire all’ottenimento di
una riduzione del dolore
(potenziando l’effetto degli analgesici)
Oggi ha molto più senso identificare e
capire i meccanismi fisiopatologici del
dolore e applicare protocolli terapeutici
ad hoc (vedi ad es. il trattamento del
dolore a prevalente componente
neuropatica scarsamente responsivo ai
FANS ed agli oppioidi e responsivo
specificamente
agli anticonvulsivanti)
Farmaci adiuvanti
STEROIDEI
ANTIDEPRESSIVI
ANTICONVULSIVANTI
ANEST. LOCALI
ANEST. SISTEMICI
NEUROLITICI
BENZODIAZEPINE
NEUROLETTICI
BIFOSFONATI
ANTISPASTICI
Farmaci adiuvanti
Cortisonici
Effetto antiifiammatorio,
stabilizzatori di membrana
Antidepressivi
Per la depressione correlata al
dolore, dolore neuropatico
Anticonvulsivanti Fondamentali nel d. neuropatico
Benzodiazepine
Controllo dell’ansia o
dell’insonnia correlata a dolore
Miorilassanti
Anestetici locali
Iperpolarizzazione delle membrane
nervose
BreakThrough Cancer Pain
Dolore a rapida insorgenze
Durata breve circa 30minuti
Legato o no a cause scatenanti
In Pz. che hanno una adeguata terapia di base con oppiodi
GESTIONE del BTcP
Per le caratteristiche non può essere trattato modificando la terapia di base
Non è legato alla non risposta agli oppiacei
Non è legato ad una terapia di base inadeguata
Necessita di un trattamento specifico nel rispetto
del rapporto efficacia/tollerabilità
TRATTAMENTO del DOLORE Oncologico Persistente
Farmaci Somministrati ad orario ( ATC)
Farmaco ATC
(Around-The-Clock)
BreakThrough
Cancer Pain (BTcP)
BREAK THROUGH CANCER PAIN
Farmaco ideale
per il BTcP
Farmaco ATC
FARMACO “IDEALE”
Potent analgesic
Simple to administer
Rapid onset
Good efficacy
Relatively short duration of action
Minimal adverse effects
Farmaco oppiaceo con queste caratteristiche
FENTANYL
Altamente lipofilo: attraversa
rapidamente le membrane
Rapida redistribuzione nei tessuti
Esteso metabolismo di primo
passaggio
Metabolismo epatico principalmente ad
opera di CYP 3A4
Metaboliti farmacologicamente inattivi
Escrezione principalmente renale
Legame proteico 80-85%
Potenza stimata: 80/100 volte più
potente della morfina
OPPIODI TRASMUCOSALI
Oral Transmucosal Fentanyl Citrate
Fentanyl Buccal Tablet
Sublingual Fentanyl Orally Disintegrating Tablet
Intranasal Fentanyl Sprays
OTFC
ASSORBIMENTO e
BIODISONIBILITA’
25% Transmucosale (no first pass)
75% Deglutito
50% First pass non assorbito
25% Assorbito
Effetto analgesico 15’ circa
OTFC
PREGI
Rapidità di azione
Meccanismo on off (cessa assorbimento
quando smettiamo utilizzo)
DIFETTI
Movimenti del Bastoncino
Mucose alterate
Fentanyl Buccal Tablet
Sublingual Fentanyl Orally Disintegrating Tablet
Fentanyl Buccal Tablet
OraVescent Technology® impiega una reazione
effervescante per assorbire più rapidamente il farmaco
attraverso variazioni del pH a livello della mucosa
Biodisponibilità del 65% (48% rapida – 17%lenta)
Necessario una mucosa umida
Sublingual Fentanyl Orally Disintegrating Tablet
Azione molto rapida 10’ per la ricca vascolarizzazione
sub linguale
Comodità di utilizzo
Fentanyl Intranasale
Sfruttano la mucosa nasale per l’assorbimento
riccamente vascolarizzata dovrebbe permettere
una rapida azione analgesica
Si hanno due formulazioni in commercio
Una con pectina
Solo Fentanile
GESTIONE del BTcP
Nessuna relazione fra il dossaggio dell’oppioide di
base ATC e il dosaggio per coprire il BTcP
Necessaria SEMPRE la titolazione della formulazione
che vogliamo usare partendo dai dossaggi più bassi
Se non vi è risposta al dosaggio prescritto si aumenta
fino a trovare sollievo al dolore
DOLORE ONCOLOGICO
Rispettare il dosaggio massimo dei farmaci caratterizzati
da “effetto tetto”
Evitare di associare farmaci della stessa categoria
Trattare energicamente gli effetti collaterali
Non considerare il paziente come “tossicomane” quando è
solo fisicamente dipendente o tollerante agli oppioidi
Considerare tuttavia che spesso l’incremento della
dosaggio farmacologico è dovuto al progredire della
malattia
CONCLUSIONE
non dimenticare
Dolore un esperienza
emozionale complessa e
soggettiva
Dolore cronico
Malattia
Dolore Oncologico
Dolore Totale
CONCLUSIONE
DA NON DIMENTICARE MAI
Ascolto
Accoglienza
Disponibilita
Tempo
Rassicurazione
Attenzione ai dettagli
DOLORE TOTALE
CONCLUSIONE
Ascolto
Relazione
Comunicazione
Tempo di cura Importante
Non perdita di tempo
GRAZIE della ATTENZIONE