ALLEGATO I
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI
DOSAGGI, DELLE VIE DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI
DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
1
Stato
membro
UE/SEE
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
Nome di fantasia
Austria
Novartis Pharma GmbH
Stella-Klein-Löw-Weg 17
AT-1020 Wien
Austria
N.V. Novartis Pharma S.A.
Medialaan 40, bus 1
B-1800 Vilvoorde
Belgium
Novartis s.r.o.
Na Pankráci 1724/129
140 00 Prague 4 - Nusle
Czech Republic
Novartis Healthcare A/S
Lyngbyvej 172
DK-2100 Copenhagen
Denmark
Novartis Finland OY
Metsänneidonkuja 10
FI-02130 Espoo
Finland
Novartis Pharma S.A.S.
2-4, rue Lionel Terray
92500 RUEIL-MALMAISON,
France
Sandimmun
50 mg – Konzentrat zur
Infusionsbereitung
Belgio
Repubblica
Ceca
Danimarca
Finlandia
Francia
Dosaggio
Forma
farmaceutica
Via di
somministrazione
Contenuto
50mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50mg/ml
SANDIMMUN
50mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
SANDIMMUN
25 mg
Capsula molle
Uso orale
2
(concentrazione)
Stato
membro
UE/SEE
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
Nome di fantasia
Francia
Novartis Pharma S.A.S.
2-4, rue Lionel Terray
92500 RUEIL-MALMAISON,
France
Novartis Pharma S.A.S.
2- 4, rue Lionel Terray
92500 RUEIL-MALMAISON,
France
Novartis Pharma S.A.S.
2- 4, rue Lionel Terray
92500 RUEIL-MALMAISON,
France
Novartis Pharma S.A.S.
2- 4, rue Lionel Terray
92500 RUEIL-MALMAISON,
France
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
SANDIMMUN
Francia
Francia
Francia
Germania
Germania
Dosaggio
Forma
farmaceutica
Via di
somministrazione
50 mg
Capsula molle
Uso orale
SANDIMMUN
100 mg
Capsula molle
Uso orale
SANDIMMUN
100 mg/ml
Soluzione orale
Uso orale
100 mg/ml
SANDIMMUN
50 mg/ml
Soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun 25 mg
Weichkapseln
25 mg
Capsula molle
Uso orale
Sandimmun 100 mg
Weichkapseln
100 mg
Capsula molle
Uso orale
3
Contenuto
(concentrazione)
Stato
membro
UE/SEE
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
Nome di fantasia
Germania
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis (Hellas) S.A.C.I.
National Road No. 1 (12th Km)
Metamorphosis
GR-144 51 Athens
Greece
Sandimmun 100 mg/ml
Lösung zum Einnehmen
Germania
Germania
Germania
Germania
Grecia
Dosaggio
Forma
farmaceutica
Via di
somministrazione
Contenuto
100 mg/ml
Soluzione orale
Uso orale
100 mg/ml
Sandimmun 50 mg/ml
Konzentrat zur
Herstellung einer
Infusionslösung
Immunosporin 25 mg
Weichkapseln
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
25 mg
Capsula molle
Uso orale
Immunosporin 50 mg
Weichkapseln
50 mg
Capsula molle
Uso orale
Immunosporin 100 mg
Weichkapseln
100 mg
Capsula molle
Uso orale
SANDIMMUN
250mg/5ml
fiala
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
4
(concentrazione)
50 mg/ml
Stato
membro
UE/SEE
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
Nome di fantasia
Grecia
Novartis (Hellas) S.A.C.I.
National Road No. 1 (12th Km)
Metamorphosis
GR-144 51 Athens
Greece
Novartis Hungária Kft. Pharma
részlege
Bartók Béla út 43-47
H-1114 Budapest
Hungary
Novartis Healthcare A/S
Edward Thomsens Vej 14 2003
Köbenhavn S Denmark
Novartis Pharmaceuticals
UNITED KINGDOM Ltd
Frimley Business Park
Frimley, Camberley
Surrey GU16 7SR
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals
UNITED KINGDOM Ltd
Frimley Business Park
Frimley, Camberley
Surrey GU16 7SR
United Kingdom
SANDIMMUN
Ungheria
Islanda
Irlanda
Irlanda
Dosaggio
Forma
farmaceutica
Via di
somministrazione
Contenuto
50mg/ml
fiala
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun 50 mg/ml
koncentrátum oldatos
infúzióhoz
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun
25mg
Concentrato per
soluzione per
infusione
Capsula molle
Sandimmun
50mg
Capsula molle
Uso orale
5
Uso orale
(concentrazione)
Stato
membro
UE/SEE
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
Nome di fantasia
Irlanda
Novartis Pharmaceuticals
UNITED KINGDOM Ltd
Frimley Business Park
Frimley, Camberley
Surrey GU16 7SR
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals
UNITED KINGDOM Ltd
Frimley Business Park
Frimley, Camberley
Surrey GU16 7SR
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals
UNITED KINGDOM Ltd
Frimley Business Park
Frimley, Camberley
Surrey GU16 7SR
United Kingdom
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
United Kingdom
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
United Kingdom
Sandimmun
Irlanda
Irlanda
Italia
Italia
Dosaggio
Forma
farmaceutica
Via di
somministrazione
100mg
Capsula molle
Uso orale
Sandimmun
100 mg/ml
Soluzione orale
Uso orale
100 mg/ml
Sandimmun
50mg/1ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
SANDIMMUN
25 mg
Capsula molle
Uso orale
SANDIMMUN
50 mg
Capsula molle
Uso orale
6
Contenuto
(concentrazione)
Stato
membro
UE/SEE
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
Nome di fantasia
Italia
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
United Kingdom
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
United Kingdom
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
United Kingdom
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
SANDIMMUN
Italia
Italia
Lussemburgo
Lussemburgo
Lussemburgo
Dosaggio
Forma
farmaceutica
Via di
somministrazione
100 mg
Capsula molle
Uso orale
SANDIMMUN
100 mg/ml
Soluzione orale
Uso orale
100 mg/ml
SANDIMMUN
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun 25 mg
Weichkapseln
25 mg
Capsula molle
Uso orale
Sandimmun 100 mg
Weichkapseln
100 mg
Capsula molle
Uso orale
Sandimmun 100 mg/ml
Lösung zum Einnehmen
100 mg/ml
Soluzione orale
Uso orale
7
Contenuto
(concentrazione)
100 mg/ml
Stato
membro
UE/SEE
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
Nome di fantasia
Lussemburgo
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis Pharma B.V.
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
The Netherlands
Sandimmun 50 mg/ml
Konzentrat zur
Herstellung einer
Infusionslösung
Sandimmune,
concentraat voor
oplossing voor
intraveneuze infusie 50
mg/ml
Sandimmun
Paesi Bassi
Norvegia
Polonia
Portogallo
Novartis Norge AS
Nydalen Alle 37A
P.O Box 4284
Nydalen, N-0401 Oslo
Norway
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis Farma - Produtos
Farmacêuticos S.A.
Rua do Centro Empresarial,
Edificio 8
Quinta da Beloura
P-2710-444 Sintra
Portugal
Dosaggio
Forma
farmaceutica
Via di
somministrazione
Contenuto
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
endovenosa
Uso endovenoso
50 mg/ml
50mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Intravenous
50 mg/ml
Sandimmun
50mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
8
(concentrazione)
Stato
membro
UE/SEE
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
Nome di fantasia
Slovacchia
Novartis s.r.o.
Na Pankráci 1724/129
Prague 140 00
Czech Republic
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germany
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes,
764
E-08013 Barcelona
Spain
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes,
764
E-08013 Barcelona
Spain
Novartis Sverige AB
Kemistvägen 1B / Box 1150
SE-183 11 Täby
Sweden
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd
Frimley Business Park
Frimley, Camberley
Surrey GU16 7SR
United Kingdom
Sandimmun 50 mg/ml
Slovenia
Spagna
Spagna
Svezia
Regno Unito
Dosaggio
Forma
farmaceutica
Via di
somministrazione
Contenuto
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun 50 mg/ml
koncentrat za raztopino
za infundiranje
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun 50 mg/ml
concentrado para
solución para perfusión
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun 250 mg/5
ml concentrado para
solución para perfusión
250 mg/5 ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
SANDIMMUN Soft
Gelatin Capsules 25mg
25 mg
Capsula molle
Uso orale
9
(concentrazione)
Stato
membro
UE/SEE
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
Nome di fantasia
Regno Unito
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd
Frimley Business Park
Frimley, Camberley
Surrey GU16 7SR
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd
Frimley Business Park
Frimley, Camberley
Surrey GU16 7SR
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd
Frimley Business Park
Frimley, Camberley
Surrey GU16 7SR
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd
Frimley Business Park
Frimley, Camberley
Surrey GU16 7SR
United Kingdom
SANDIMMUN Soft
Gelatin Capsules 50mg
Regno Unito
Regno Unito
Regno Unito
Dosaggio
Forma
farmaceutica
Via di
somministrazione
50 mg
Capsula molle
Uso orale
SANDIMMUN Soft
Gelatin Capsules 100mg
100 mg
Capsula molle
Uso orale
SANDIMMUN Oral
Solution
100 mg/ml
Soluzione orale
Uso orale
100 mg/ml
Concentrato per
soluzione per
infusione
Uso endovenoso
50 mg/ml
SANDIMMUN
50mg/ml
Concentrate for Solution
for Infusion 50mg/ml
10
Contenuto
(concentrazione)
Allegato II
Conclusioni scientifiche e motivi della variazione dei termini
dell’autorizzazione all’immissione in commercio
11
Conclusioni scientifiche
Sintesi generale della valutazione scientifica di Sandimmun e denominazioni associate (Vedere
Allegato I)
Sandimmun è una formulazione di ciclosporina a base oleosa. La ciclosporina è un potente agente
immunosoppressivo usato nei trapianti di organo solido e di midollo osseo nell’uomo per prevenire il
rigetto del trapianto e nella malattia del trapianto contro l’ospite (GVDH). La ciclosporina è anche
utilizzata in diverse condizioni note per essere, o che possono essere considerate, di origine
autoimmune (uveite endogena, sindrome nefrotica, artrite reumatoide, psoriasi e dermatite atopica).
Rispetto a Sandimmun (formulazione di ciclosporina a base oleosa), Sandimmun Neoral
(formulazione microemulsionata) fornisce una migliorata linearità di dosaggio dell’esposizione alla
ciclosporina, un profilo di assorbimento più costante e mostra una minore influenza dalla
concomitante assunzione di cibo e dal ritmo circadiano. Nell’insieme, queste proprietà portano a una
minore variabilità farmacocinetica della ciclosporina nel paziente e in una correlazione più tenace tra
concentrazioni di valle ed esposizione totale. Come conseguenza di questi vantaggi aggiuntivi,
Sandimmun Neoral può essere somministrato indipendentemente dagli orari dei pasti. Inoltre
Sandimmun Neoral produce un’esposizione più uniforme alla ciclosporina nell’arco della giornata e
di giorno in giorno in un regime di mantenimento.
Sandimmun Neoral è stato registrato per la prima volta in Germania nel febbraio del 1993 ed è
disponibile nell’UE nella formulazione da 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg in capsule molli di gelatina e
100 mg/ml di soluzione orale. La registrazione di Sandimmun Neoral si è basata sui dati di efficacia e
sicurezza di studi clinici condotti con la formulazione a base oleosa (Sandimmun), registrata per la
prima volta in Svizzera nel dicembre 1982. Per supportare la sua registrazione sono stati condotti
studi farmacocinetici e farmacodinamici aggiuntivi, così come sperimentazioni non cliniche con il
medicinale Sandimmun Neoral.
Nell’Unione europea (UE) Sandimmun e Sandimmun Neoral sono stati registrati attraverso le
procedure nazionali. Sandimmun Neoral è disponibile nella formulazione di capsule molli di gelatina
(10 mg, 25 mg, 50 mg e 100 mg) e Sandimmun Neoral soluzione orale 100 mg/ml. Sandimmun è
disponibile nella formulazione di capsule molli di gelatina (25 mg, 50 mg e 100 mg), Sandimmun
soluzione orale 100 mg/ml e Sandimmun concentrato per soluzione per infusione 50 mg/ml. Non tutte
le formulazioni e forme farmaceutiche sono state registrate in ogni paese. Inoltre non tutte le
indicazioni sono state approvate in ciascun paese.
Nell’ottobre 2010, Sandimmun Neoral è stato incluso nell’elenco dei prodotti per l’armonizzazione
del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), richiesta dal CMD(h), a norma dell’articolo 30,
paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche. A causa delle divergenti decisioni
nazionali prese dagli Stati membri (SM) in merito all’autorizzazione di Sandimmun Neoral (e
denominazioni associate), la Commissione europea (CE) ha notificato al segretariato EMA/CHMP un
deferimento ufficiale ai sensi dell’articolo 30, paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE e successive
modifiche, per risolvere le divergenze tra i RCP nazionalmente autorizzati per Sandimmun Neoral
nella regione UE/EEA.
•
Aspetti clinici
Per ottenere un RCP armonizzato, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha
utilizzato la formulazione comune ai RCP nazionali della maggior parte degli Stati membri e il Core
Data Sheet (CDS) del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Sandimmun
Neoral (del 13 febbraio 2012), oltre a studi preesistenti e riferimenti di letteratura presentati. Sono
stati anche usati il profilo di sicurezza fondamentale (CSP) concordato nell’ultima procedura PSUR
13 di work sharing (EE/H/PSUR/0007/001) e la relazione pubblica di valutazione secondo la
procedura pediatrica dell’articolo 45 (CZ/W/04/pdWS/01, 2010).
12
Un certo numero di aree disarmoniche nell’informazione del prodotto sono state considerate come
segue:
Paragrafo 4.1 – Indicazioni terapeutiche
Indicazioni per trapianto
• Trapianto di organo solido:
In sintonia con la strategia generale sopramenzionata, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio ha proposto una formulazione per l’indicazione che era già stata approvata nelle etichette
di 21 nazioni dell’UE come proposto.
Il CHMP ha chiesto spiegazioni al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio riguardo
all’elenco di trapianti d’organo specifici nell’indicazione. Il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio è concorde con il CHMP sul fatto che non debba essere menzionato nel
paragrafo 4.1 alcun trapianto d’organo specifico, salvo per l’uso non appropriato. La formulazione è
stata rivista di conseguenza.
Riguardo al trattamento del rigetto, i principali timori del CHMP sono correlati alla variazione di
regime da tacrolimus, al trattamento di rigetti umorali con ciclosporina e nei casi di lesione cronica da
allotrapianto, poiché questo viene visto come rigetto cronico. Il CHMP ha richiesto al titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio di compilare tutti i dati disponibili sulla variazione
di regime da qualsiasi altro agente immunosoppressivo, non solo dal tacrolimus alla ciclosporina in
caso di rigetto. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha trattato la questione;
sulla base dei dati presentati, il CHMP è concorde con il titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio che la pratica comune è cambiare regime con un altro agente in caso di rigetto. Infine è
stata anche discussa l’inclusione del termine rigetto “cellulare” poiché la diagnosi degli episodi di
rigetto umorale è controversa. Il CHMP è dell’opinione che l’introduzione di Sandimmun per il
trattamento del rigetto sia principalmente appropriata per il rigetto cellulare, piuttosto che per quello
umorale, sulla base del meccanismo di azione dei CNI. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio è concorde con l’opinione del CHMP. La formulazione proposta è stata rivista e
concordata di conseguenza.
• Trapianto di midollo osseo (BMT)
Tutti gli Stati membri salvo la Norvegia hanno approvato l’indicazione di trapianto di midollo osseo e
di GVHD.
L’efficacia della ciclosporina è stata dimostrata in riceventi di trapianto di midollo osseo (BMT) in
otto studi svolti in Europa e negli USA su un totale di 227 pazienti. Sono stati condotti sette
esperimenti per la prevenzione della malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) e un esperimento
per il trattamento della GVHD acuta. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è
dell’opinione che l’efficacia della ciclosporina nel trapianto di midollo osseo e nella GVHD è ben
stabilita dai dati della MAA originale, degli studi clinici pubblicati e dall’uso clinico estensivo.
Il CHMP ha posto la questione sul rapporto beneficio-rischio della ciclosporina nella “prevenzione del
rigetto di trapianto dopo trapianto di midollo osseo”: il CHMP ha richiesto al titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio di sottoporre dati a conferma di un rapporto
beneficio-rischio positivo della ciclosporina in termini di frequenza d’incorporazione di cellule
staminali/fallimento di impianto al di là del rapporto beneficio/rischio (B/R) della terapia di
condizionamento. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha confermato nella sua
risposta che i dati di questi studi, insieme all’esperienza clinica estensiva, supportano l’indicazione
“Prevenzione del rigetto di trapianto” per la ciclosporina. Il CHMP è concorde con la posizione del
titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Inoltre è stata anche richiesta dal CHMP una chiarificazione del B/R della ciclosporina nella
prevenzione del rigetto di trapianto dopo trapianto di cellule staminali non-mieloablativo; il CHMP ha
riesaminato la posizione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e ha considerato
13
non necessario specificare trapianto di cellule staminali mieloablativo vs non-mieloablativo
nell’indicazione della ciclosporina.
Infine il CHMP ha anche richiesto al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di
discutere se sia il caso di aggiornare l’intestazione “trapianto di midollo osseo” con “trapianto
allogeno di cellule staminali”, cioè indipendentemente dalla fonte (diversa da non ospite) delle cellule
staminali e dei blasti. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha risposto ai timori
del CHMP; il CHMP è dell’opinione che l’esperienza clinica supporti le aggiunte proposte
nell’indicazione. La formulazione è stata concordata di conseguenza.
• Sandimmun e denominazioni associate 50 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Il CHMP ha notato che le autorizzazioni all’immissione in commercio per Sandimmun e
denominazioni associate 50 mg/ml concentrato per soluzione per infusione sono state esclusivamente
assegnate alle sopramenzionate indicazioni di trapianto (ossia il trapianto di organo solido e il
trapianto di midollo osseo). Ciò è stato confermato nell’ambito della presente procedura ai sensi
dell’articolo 30.
Indicazioni di non trapianto
• Uveite endogena
La formulazione nell’indicazione proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio per l’uveite e l’uveite di Behçet è stata approvata in 14 paesi dell’UE.
È stato condotto il riesame dei fascicoli originali di Sandimmun dai principali mercati come la
Francia, gli USA e il Regno Unito che contengono i risultati clinici di un totale di 15 studi globali. Il
fascicolo di Sandimmun è stato usato come base del riesame, poiché il fascicolo che supporta
l’approvazione della nuova formulazione della ciclosporina (Sandimmun Neoral) era basato su
valutazioni farmacocinetiche che dimostravano l’equivalenza tra le 2 forme di ciclosporina
(formulazione a base oleosa rispetto a formulazione microemulsionata). Sono stati anche esaminati e
rivisti gli studi presentati ai rinnovi delle autorizzazioni all’immissione in commercio nell’UE.
Al momento della presentazione della formulazione a base oleosa della ciclosporina, Sandimmun, nel
1987, era disponibile un riassunto esaustivo di dati clinici sull’uveite endogena (Nussenblatt 1987).
Sono stati condotti due tipi di studi, in aperto e in cieco controllato, per valutare l’efficacia della
ciclosporina nel trattamento delle uveiti gravi intermedie e posteriori pericolose per la vista.
Il CHMP ha notato che la maggior parte dei pazienti ha tratto beneficio dal trattamento con la
ciclosporina in tutte le segnalazioni. Anche se alcuni pazienti hanno presentato reazioni avverse,
principalmente nefrotossicità, ipertensione e disturbi metabolici, il CHMP ha notato che tali reazioni
avverse sono ben note e possono essere gestite in modo dipendente dalla dose.
Dai dati forniti e da altri dati pubblicati, il CHMP ha concluso che il rapporto beneficio-rischio per la
ciclosporina nel trattamento delle uveiti endogene refrattarie, inclusa l’uveite di Behçet, è positivo.
Il CHMP ha inoltre sollevato domande riguardanti il rischio di aggravamento delle manifestazioni
neurologiche della malattia di Behçet con la ciclosporina. Sulla base della letteratura e dei dati di
supporto, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è dell’opinione che i dati
presentati supportino il rapporto beneficio/rischio positivo dell’indicazione, raccomandando l’uso
della ciclosporina come terapia sistemica sia per le uveiti non infettive sia per le manifestazioni
oculari della malattia di Behçet in pazienti senza manifestazioni neurologiche. La formulazione è stata
concordata di conseguenza.
• Sindrome nefrotica (SN)
La formulazione dell’indicazione proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio per la sindrome nefrotica è stata approvata in 16 paesi dell’UE.
14
L’efficacia di Sandimmun (formulazione di ciclosporina a base oleosa) è stata dimostrata in 4 studi
randomizzati controllati e 5 non controllati. I risultati clinici di questi 9 studi clinici sono stati
analizzati usando un gruppo di dati provenienti da tutti gli studi (controllati e non controllati).
Parallelamente alla realizzazione di questi 9 studi, 2 studi multicentrici in doppio cieco controllati da
placebo e 1 studio multicentrico che confrontavano la ciclosporina con la ciclofosfamide in pazienti
steroido-resistenti sono stati prematuramente interrotti per la mancanza di pazienti idonei che
consentissero l’assunzione di un placebo o di un agente citostatico.
Sono stati anche forniti dati pediatrici da studi controllati e non controllati. Al momento della
registrazione, sono stati qualificati come “bambini” i pazienti di età pari o inferiore a 17 anni.
Alla luce della serie di dati precedenti, il CHMP ha considerato che l’efficacia di Sandimmun
(formulazione di ciclosporina a base oleosa) è stata dimostrata in 4 studi randomizzati controllati e in
5 non controllati, oltre che negli studi condotti sui pazienti pediatrici. In più, sperimentazioni recenti
hanno confermato i vantaggi di Sandimmun in varie forme di sindrome nefrotica in bambini e adulti.
Tuttavia il CHMP aveva dubbi sul fatto che l’indicazione attuale fosse troppo ampia, poiché l’uso
nella glomerulonefrite secondaria è controverso. Il CHMP ha pertanto richiesto al titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio di spiegare la positività del rapporto
beneficio/rischio per tutte le condizioni nefrotiche, fatta eccezione per la glomerulonefrite primaria a
lesioni minime, la glomerulosclerosi segmentale focale primaria o la glomerulonefrite membranosa
primaria. Il CHMP è dell’opinione che l’indicazione debba essere limitata ai casi di glomerulonefrite
primaria, come sopra specificato. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è
concorde con l’opinione del CHMP ed è stata concordata una conseguente formulazione.
• Artrite reumatoide (AR)
La formulazione dell’indicazione proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio per l’artrite reumatoide è stata approvata in 13 paesi dell’UE.
La logica seguita dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per l’indicazione
proposta è basata sui seguenti dati: lo studio pilota iniziale per l’artrite reumatoide attiva usava una
dose di 10 mg/kg/giorno, la metà del dosaggio utilizzato all’epoca nel trapianto d’organo solido. I
promettenti vantaggi sono stati controbilanciati dalla disfunzione renale e dall’ipertensione. In
seguito, gli studi che hanno utilizzato dosi inferiori hanno mostrato un migliore rapporto
rischio/beneficio. Le sperimentazioni europee controllate in doppio cieco hanno usato un dosaggio di
5 mg/kg/giorno che ha consentito una titolazione verso il basso per trovare la dose massima tollerata.
La disfunzione renale al di sopra della soglia critica, definita come aumento della creatinina del 3050% rispetto al livello basale, è risultato un problema meno grave quando si inizia con una dose di 2,5
mg/kg/giorno. I gruppi di controllo utilizzavano placebo, azatioprina o D-penicillamina. Questi dati,
insieme all’esperienza con ciclosporina in altre malattie non correlate a trapianti, hanno aiutato a
progettare i quattro esperimenti pilota controllati da placebo in doppio cieco per Sandimmun (SIM) in
AR grave negli USA e in Canada.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha presentato rispettivamente gli esiti di
efficacia clinica degli studi negli USA e nel Canada e quindi degli studi europei.
L’artrite reumatoide è un’indicazione terapeutica approvata in tutti i paesi dell’UE. La ciclosporina è
stata studiata in modo estensivo in molte sperimentazioni cliniche su pazienti con artrite reumatoide
nei quali la terapia convenzionale è inefficace o inappropriata, come anche in molti studi pubblicati
che riportano l’uso della ciclosporina per questa indicazione. Il CHMP è dell’opinione che i dati
disponibili confermano l’uso della ciclosporina nella seguente indicazione: “Trattamento dell’artrite
reumatoide attiva grave.”
• Psoriasi
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La psoriasi è un’indicazione terapeutica approvata in tutti i paesi dell’UE. Sulla base del riassunto di
dati clinici esaustivi sulla psoriasi e dei riferimenti forniti dal titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio, il CHMP considera le argomentazioni presentate dal titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio accettabili e pertanto concorda con la formulazione
proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
• Dermatite atopica
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto la seguente formulazione per
questa indicazione: “Sandimmun è indicato nei pazienti con dermatite atopica grave quando è
richiesta una terapia sistemica.” La formulazione dell’indicazione proposta dal titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio per l’artrite reumatoide è stata approvata in 15 paesi
dell’UE.
La ciclosporina è stata studiata in molte sperimentazioni cliniche sulla dermatite atopica, anche se gli
studi secondo gli standard moderni sono considerati esigui. 15 paesi dell’UE hanno già un’esatta
etichetta proposta e in quelli in cui non è così, le deviazioni non sono da considerare notevoli.
Pertanto, sulla base del riassunto di dati clinici sulla dermatite atopica e dei riferimenti forniti dal
titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, il CHMP considera le argomentazioni
presentate dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio accettabili e pertanto
concorda con la formulazione sopra menzionata.
• Anemia aplastica
L’indicazione per l’anemia aplastica è approvata solo in Francia. Come registrato nei verbali della
riunione pre-deferimento tenuta il 27 luglio 2011, riguardo all’approccio per l’armonizzazione
dell’etichetta, l’agenzia è concorde con la proposta del titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio di usare la formulazione del RCP comune nella maggior parte degli Stati membri, i CDS
del Sandimmun e Sandimmun Neoral come spiegato dalla revisione degli studi preesistenti e dei
riferimenti della letteratura.
In sintonia con questo accordo, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio non ha
incluso l’indicazione di anemia aplastica nell’etichetta armonizzata di Sandimmun e Sandimmun
Neoral, poiché tale indicazione è approvata solo in uno dei 27 Stati membri e non è presente nei CDS
di Sandimmun e Sandimmun Neoral. Il CHMP approva questa proposta.
Paragrafo 4.2 – Posologia e modo di somministrazione
Questa sezione contiene parti generali così come sotto-paragrafi distinti per ciascuna indicazione. A
seguire, è stato riesaminato l’intero paragrafo 4.2, sotto-paragrafo per sotto-paragrafo.
Posologia:
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto la seguente formulazione per
la posologia: “Gli intervalli di dosaggio forniti per la somministrazione orale si devono considerare
solo come linee guida. Le dosi quotidiane di Sandimmun devono sempre essere somministrate in due
dosaggi separati.” L’affermazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio “Gli
intervalli di dosaggio forniti per la somministrazione orale si devono considerare solo come linee
guida” è stata approvata dal CHMP. Tuttavia l’affermazione “Le dosi quotidiane di Sandimmun
devono sempre essere somministrate in due dosaggi separati” è stata approvata parzialmente dal
CHMP, poiché la parola “sempre” deve essere omessa (in alcuni casi, può essere necessaria una
somministrazione giornaliera di tre dosi).
Inoltre il CHMP ha richiesto al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di specificare
nel RCP se Sandimmun/Sandimmun Neoral debba essere somministrato con o senza cibo o se la
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somministrazione possa essere eseguita indipendentemente dall’assunzione concomitante di cibo. In
considerazione della finestra terapeutica limitata della ciclosporina, il CHMP ha richiesto al titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio di considerare le modalità di assunzione della
ciclosporina per ridurre la variabilità intra-individuale. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio ha riconosciuto che il cibo influenza l’assorbimento della ciclosporina sia nella
formulazione Sandimmun sia, in minor grado, nella formulazione Sandimmun Neoral. Il titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha dichiarato nella risposta che le variazioni assolute
possono essere considerate lievi, ma, alla luce della finestra terapeutica limitata della ciclosporina,
può essere preferibile standardizzare l’assunzione in relazione all’assunzione di cibo per ridurre la
variabilità intra-individuale. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio concorda
pertanto di riesaminare la formulazione, raccomandando che Sandimmun sia somministrato in base a
un protocollo coerente riguardo ai tempi nell’arco della giornata e in relazione ai pasti, come segue:
“Le dosi quotidiane di Sandimmun/Sandimmun Neoral devono essere sempre somministrate in due
dosaggi separati equamente distribuiti nell’arco della giornata, assunte alla stessa ora nell’arco
della giornata, ad es., al mattino e alla sera. Si raccomanda che Sandimmun sia somministrato in
base a un protocollo coerente riguardo ai tempi nell’arco della giornata e in relazione ai pasti.”
Questa formulazione è stata approvata dal CHMP.
Infine, sulla base del fatto che la ciclosporina è un potente principio attivo associato a gravi timori
sulla sicurezza, il CHMP era dell’opinione che il paragrafo della posologia dovesse indicare
chiaramente che Sandimmun/Sandimmun Neoral è un prodotto che deve essere gestito da specialisti
all’interno della rispettiva area terapeutica; è stata concordata una formulazione generale che pertanto
è stata inclusa nel paragrafo 4.2.
Monitoraggio generale della posologia
Il CHMP era dell’opinione che mancasse un messaggio generale in merito all’importanza del
monitoraggio per guidare la posologia. Questo tipo d’informazione è in linea con i RCP di vari Stati
membri.
Il CHMP era preoccupato dal fatto che nelle proposte di monitoraggio per le popolazioni di trapiantati
e non trapiantati il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio proponesse diversi
approcci, ignorando le misurazioni dei livelli ematici nelle indicazioni per i non trapiantati. In risposta
alla richiesta del CHMP, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha aggiustato
l’informazione aggiungendo opzioni di prudenza in riferimento al monitoraggio dei livelli ematici
nelle indicazioni per i non trapiantati ed enfatizzando ulteriormente l’importanza dei protocolli pratici
nelle indicazioni per i trapiantati. Questo approccio è stato ritenuto accettabile dal CHMP e pertanto
sono state concordate le formulazioni finali dei paragrafi 4.2 e 4.4.
Indicazioni per trapianto:
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto due differenti formulazioni
per ciascuno dei paragrafi sul trapianto:
• Trapianto di organo solido
Sulla base delle formulazioni approvate più comunemente negli Stati membri dell’UE e della recente
versione del company core data sheet (CDS) del 13 febbraio 2012, il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio ha proposto una formulazione che è già stata approvata in 13 Stati
membri dell’UE.
Negli studi originali su Sandimmun, erano state usate dosi iniziali tra 14 e 18 mg/kg/giorno e queste
sono state successivamente ridotte a una dose di mantenimento tra 6 e 10 mg/kg/giorno. La
somministrazione iniziava entro 2-20 ore prima dell’intervento chirurgico. Sulla base dei valori di
Cmax e AUC più elevati ottenuti con Sandimmun Neoral rispetto a Sandimmun, le dosi risultanti
individualizzate di Sandimmun Neoral erano in media inferiori rispetto a Sandimmun. Di
conseguenza, ciò supporta i dosaggi inferiori proposti per Sandimmun Neoral nel RCP proposto.
17
Tuttavia, dato che gli studi nel fascicolo originale di Sandimmun sono vecchi e pertanto la posologia
basata su questi dati risulta obsoleta rispetto ai differenti regimi di trapianto usati oggi, l’opinione del
CHMP è stata che il dosaggio dovesse essere guidato dal monitoraggio dei livelli ematici di
ciclosporina. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha accettato l’opinione del
CHMP e ha pertanto riesaminato la formulazione della posologia nell’indicazione di trapianto
d’organo solido.
• Trapianto di midollo osseo
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito informazioni esaurienti, inclusi i
dosaggi usati negli studi clinici cha hanno supportato l’approvazione di Sandimmun e Sandimmun
Neoral nelle indicazioni per il trapianto di midollo osseo. Dopo aver riesaminato i gruppi di dati, la
posologia proposta nell’indicazione di trapianto di midollo osseo come quella approvata in 16 Stati
membri dell’UE è stata accettata dal CHMP.
Indicazioni di non trapianto:
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto una nuova formulazione
generale per introdurre il paragrafo delle indicazioni di non trapianto, come raccomandazioni
generiche. Il CHMP era concorde sul fatto che le informazioni generali applicabili a tutte queste
indicazioni fossero pertinenti all’inclusione. Tuttavia il CHMP ha considerato che questo paragrafo
debba essere integrato con raccomandazioni, affinché siano effettuati ulteriori controlli, ad es. della
funzione epatica, della bilirubina, degli elettroliti sierici e della pressione del sangue e che è
preferibile usare la velocità di filtrazione glomerulare determinata con un metodo affidabile e
riproducibile, piuttosto che la creatinina sierica. Inoltre l’opinione del CHMP è stata che in queste
indicazioni fossero anche pertinenti monitoraggi occasionali dei livelli ematici di ciclosporina, oltre al
rafforzamento del monitoraggio della funzione renale. Di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio ha proposto una formulazione per includere queste raccomandazioni,
come richiesto dal CHMP.
Infine il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha raccomandato la
somministrazione orale nelle indicazioni di non trapianto, a causa della mancanza di dati e dei rischi
potenziali di reazioni anafilattiche con l’uso endovenoso; ciò è stato accettato dal CHMP. Tuttavia,
nel caso di una prolungata impossibilità all’uso orale della ciclosporina, deve essere considerato l’uso
della ciclosporina EV, a condizione che si presti attenzione a somministrare un adeguato dosaggio per
EV. Pertanto il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto una
formulazione che è stata concordata dal CHMP per trattare la questione.
Oltre a questo paragrafo introduttivo sul non trapianto, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio ha proposto una posologia per ciascuna delle indicazioni di non trapianto (cioè uveite
endogena, sindrome nefrotica, artrite reumatoide, psoriasi, dermatite atopica). Sulla base della
valutazione della proposta del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, delle risposte
alle LoQ, alle LoOI e dopo le discussioni del comitato, il CHMP ha approvato una formulazione
armonizzata pertinente del paragrafo 4.2 per le indicazioni di non trapianti.
Variazione di regime da Sandimmun a Sandimmun Neoral
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto una formulazione di
raccomandazioni correlate alla variazione di regime tra Sandimmun e Sandimmun Neoral, secondo la
formulazione approvata in 9 paesi. Poiché non tutti i paesi hanno tale testo incluso nelle loro etichette
nazionali e in alcuni paesi è disponibile solo Sandimmun Neoral, il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio ha raccomandato di abbreviare il testo proposto. Il CHMP è stato
concorde con questo approccio ed è stata di conseguenza concordata una formulazione rivista.
Variazioni di regime tra formulazioni orali di ciclosporina
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La formulazione proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è già
approvata in 24 paesi e diversi altri paesi hanno un’informazione molto simile. Il titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha considerato che l’informazione inclusa
nell’etichetta armonizzata proposta forniva informazioni pertinenti al medico prescrittore per
ottimizzare la gestione del paziente. Tuttavia, alla luce dei timori del CHMP, il titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha riesaminato e abbreviato il testo inizialmente
proposto, proponendo una formulazione finale che è stata approvata dal CHMP.
Popolazioni speciali
In riferimento al paragrafo “indicazioni di non trapianto”, in modo simile, il titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto una posologia per ciascuna delle
popolazioni speciali (cioè pazienti con compromissione renale, pazienti con compromissione epatica,
popolazione pediatrica, popolazione di anziani). Sulla base della valutazione della proposta del
titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, delle risposte alle LoQ, alle LoOI e dopo le
discussioni del comitato, il CHMP ha approvato una formulazione armonizzata pertinente del
paragrafo 4.2 per le popolazioni speciali.
Modo di somministrazione
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto la formulazione correlata al
modo di somministrazione orale approvata in 12 paesi dell’UE. La formulazione proposta è stata
considerata accettabile dal CHMP.
Paragrafi da 4.3 a 4.9 – da “Controindicazioni” a “Sovradosaggio”
L’approccio intrapreso dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per ottenere una
proposta di RCP armonizzato riguardo ai paragrafi sulla sicurezza del RCP (paragrafi da 4.3 a 4.9) è
stato quello di usare come base il Core Data Sheet (CDS) più aggiornato di Sandimmun Neoral del
titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, datato 13 febbraio 2012 (giustificato da una
revisione di studi preesistenti e da riferimenti della letteratura identificati), e il profilo di sicurezza
fondamentale (CSP) dell’ultima procedura PSUR 13 di work sharing (WS)(EE/H/PSUR/0007/001).
Secondo le linee guida dell’UE sull’implementazione dei risultati di una procedura di PSUR di WS, i
29 paesi dell’UE hanno presentato, entro 4 mesi dal rilascio del CSP, una variazione per implementare
il CSP concordato. Dato che è stata concordata un’etichetta armonizzata nella comunità dell’UE nel
febbraio 2011 attraverso la procedura PSUR 13 WS, la posizione del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio è stata di usare il CSP concordato nella sua interezza (cioè senza alcuna
ulteriore modifica). Nel novembre del 2011, è stata avviata una revisione totale della company label (i
CDS per entrambi i prodotti Sandimmun e Sandimmun Neoral). Come risultato di questa revisione
totale, entrambi i CDS sono stati finalizzati con la data di rilascio del 13 febbraio 2012. In tale
contesto, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha condotto un confronto
completo tra le informazioni del CSP concordato nel febbraio 2011 e le sezioni sulla sicurezza dei
CDS appena approvati. Per garantire che le informazioni di sicurezza fondamentali dei CDS
aggiornati rimanessero in sintonia con le informazioni del CSP concordato, il titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto che le informazioni sulla sicurezza
recentemente incorporate nel CDS fossero considerate nel CSP concordato, di conseguenza nei
paragrafi pertinenti alla sicurezza del RCP europeo. Pertanto l’etichetta armonizzata per la sezione
della sicurezza del RCP proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è
basata sul CSP concordato e integrata con alcune informazioni recentemente aggiunte nella revisione
totale delle etichette (CDS) da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Il CHMP è stato concorde con l’approccio adottato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio.
Paragrafo 4.3 – Controindicazioni
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Come precedentemente indicato, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha
proposto la seguente formulazione per il paragrafo sopra menzionato, sulla base delle formulazioni
usate nel CDS e nel CSP.
La ciclosporina è controindicata per alcuni inibitori di HMG-CoA reduttasi (statine), a causa del
potenziale inibitorio della ciclosporina verso CYP3A4 e/o Pgp. Il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio ha studiato la necessità di una controindicazione delle statine per la
ciclosporina e la necessità di ulteriori controindicazioni per altri medicinali/erbe aromatiche.
Il CHMP ha ritenuto che l’uso di prodotti di Hypericum perforatum (iperico, SJW) nel trattamento
della depressione lieve non bilancia il rischio potenziale di rigetto acuto d’organo provocato
dall’induzione di SJW; il CHMP ha richiesto l’introduzione di una controindicazione pertinente.
Tuttavia in merito agli inibitori di HMG CoA reduttasi (statine), il CHMP ha ritenuto che non possa
essere autorizzata una stretta controindicazione, ma che debba essere rinforzata l’informazione del
paragrafo 4.4.
Inoltre il CHMP ha ritenuto che i substrati per CYP3A4 e/o P-gp e per i quali i livelli plasmatici
elevati sono associati a gravi problemi per la sicurezza non devono essere combinati con la
ciclosporina (ad es. dabigatran etexilato, bosentan, aliskiren). Il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio è concorde all’inclusione della controindicazione sopra menzionata. La
formulazione è stata concordata di conseguenza.
Paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
In merito ai paragrafi riguardo a Supervisione medica, Linfomi e altre neoplasie maligne, Geriatria,
Iperkaliemia, Ipomagnesemia e Iperuricemia, Eccipienti speciali, il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio ha proposto la formulazione del CSP come testo armonizzato del RCP.
Il CHMP ha approvato la formulazione proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio.
In merito ai sotto-paragrafi su infezioni, tossicità renale ed epatotossicità, monitoraggio dei livelli di
ciclosporina nei pazienti trapiantati, ipertensione, aumento dei lipidi ematici, vaccini vivi-attenuati e
interazioni, le formulazioni sono state proposte dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio e intensamente discusse e rivisitate secondo le richieste del CHMP.
Come per il paragrafo 4.2, le formulazioni per ciascun sotto-paragrafo delle diverse indicazioni di non
trapianto sono state discusse e concordate tra il CHMP e il titolare dell’autorizzazione all’immissione
in commercio.
Paragrafo 4.5 – Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto le formulazioni per i sottoparagrafi “Interazioni con gli alimenti, Interazioni con altri medicinali, Medicinali che diminuiscono i
livelli di ciclosporina, Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina, Altre importanti interazioni
con medicinali, Raccomandazioni, Popolazione pediatrica e Altre importanti interazioni con
medicinali.”
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto la formulazione del CSP come
testo armonizzato del RCP per tutti i paragrafi, salvo per il testo aggiuntivo riguardo le interazioni con
gli antibiotici bosentan/ambrisentan e antraciclina.
Il CHMP non è stato concorde con la formulazione proposta dal titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio in questo paragrafo. Il CHMP ha fornito al titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio un suggerimento dettagliato per una struttura più chiara e ha proposto le
conseguenti revisioni del testo. Il CHMP ha anche richiesto al titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio di fornire informazioni più dettagliate che possano agevolare gli
aggiustamenti del dosaggio. Come ultima cosa, il CHMP era dell’opinione che l’aggiunta di ulteriori
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punti agli elenchi degli interagenti sarebbe stata positiva, sulla base di un’indagine aggiornata. Infine
è stato richiesto al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio anche di aggiornare
questa sezione con più informazioni in merito al potenziale inibitorio della ciclosporina su altri
trasportatori diversi da P-gp. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito i
dati richiesti e le conseguenti chiarificazioni. È stata pertanto concordata una formulazione
armonizzata.
Paragrafo 4.6 – Gravidanza e allattamento
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto una formulazione concordata
dal CHMP, a eccezione di un commento minore, che è stato successivamente tenuto in considerazione
dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. La formulazione è stata concordata di
conseguenza.
Paragrafo 4.7 – Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto di armonizzare il testo del
RCP con quello del CSP approvato. Il CHMP ha approvato la formulazione proposta dal titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Paragrafo 4.8 – Effetti indesiderati
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto formulazioni per i
sotto-paragrafi Riassunto del profilo di sicurezza, Dosaggi/effetti indesiderati, Infezioni e infestazioni
e Neoplasie, Altre reazioni avverse dall’esperienza post-immissione in commercio.
Riguardo al sotto-paragrafo Riassunto del profilo di sicurezza, il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio ha proposto l’inclusione di un riassunto globale delle principali reazioni
avverse che sono state più frequentemente riportate nelle sperimentazioni cliniche. Il CHMP ha
approvato l’aggiunta proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Riguardo ai sotto-paragrafi Dosaggi/effetti indesiderati, Infezioni e infestazioni e Neoplasie, Altre
reazioni avverse dall’esperienza post-immissione in commercio, il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio ha proposto di allineare il testo armonizzato del RCP al CSP approvato.
Il CHMP è stato concorde con questo approccio e con le formulazioni correlate proposte dal titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
In merito alla formulazione contenuta nel sotto-paragrafo Riassunto tabellare delle reazioni avverse,
il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha condotto una revisione completa della
tabella delle reazioni avverse e ha cambiato molti dati di frequenza, nella maggior parte dei casi sulla
base del fatto che molte reazioni avverse provenivano da dati post-immissione in commercio e un
denominatore comune era l’omissione della stima di una frequenza. Durante la revisione della
proposta del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, alla luce delle linee guida del
RCP, il CHMP ha considerato che la categoria “non nota” deve essere usata solo in casi eccezionali; è
stato richiesto al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di aderire alla
classificazione in conformità al CSP, salvo che adeguatamente giustificato. In modo più specifico,
considerando i dati in merito alle frequenze delle reazioni avverse nelle sperimentazioni cliniche, il
CHMP ha richiesto al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di motivare
l’attribuzione di frequenze diverse rispetto a quelle calcolate e pertanto sono state fatte proposte
riguardo alcune reazioni avverse come iperglicemia, cefalea, emicrania, disagio addominale e
iperplasia gengivale. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha accettato la
proposta di modificare le reazioni avverse come evidenziato dal CHMP.
Sono state introdotte anche altre modifiche, incluse alcune proposte riguardo posizioni
ridimensionate; il CHMP ha richiesto delle spiegazioni, che sono state fornite successivamente dal
titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Inoltre il titolare dell’autorizzazione
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all’immissione in commercio ha chiarito, secondo quanto richiesto, perché la congiuntivite, la
depressione e la perdita di udito non erano state incluse nella tabella delle reazioni avverse.
È stata proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio una revisione pertinente
della formulazione che è stata approvata dal CHMP.
Al termine di questo paragrafo, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha
proposto due aggiunte a questo paragrafo, sotto forma di due nuovi sotto-paragrafi sulla Nefrotossicità
acuta e cronica e sulla Popolazione pediatrica. Questi paragrafi non erano inclusi nel CSP.
L’opinione del CHMP è stata che il testo proposto è pertinente all’inclusione e pertanto il CHMP ha
approvato le formulazioni proposte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Paragrafo 5.1 – Proprietà farmacodinamiche
La formulazione proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio era in sintonia
con la strategia globale intrapresa per proporre una formulazione armonizzata sulla base delle
etichette più comunemente approvate nella comunità dell’UE. Il CHMP ha pertanto concordato con
l’approccio adottato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Tuttavia il CHMP
considera che i dati d’uso nei bambini con sindrome nefrotica debbano essere inseriti sotto
l’intestazione Popolazione pediatrica. Questo punto è stato trattato dal titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio ed è stata concordata una formulazione.
Inoltre il CHMP ha richiesto al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di motivare
in modo chiaro le leggere differenze tra le descrizioni del paragrafo sulla farmacodinamica nelle
versioni del RCP di Sandimmun (sia orale sia per iniezione) e Sandimmun Neoral. Il titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha accettato tale correzione e ha proposto una
formulazione per Sandimmun e Sandimmun Neoral che fosse accettabile per il CHMP.
Paragrafo 5.2 – Proprietà farmacocinetiche
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto formulazioni per i
sotto-paragrafi “Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Eliminazione, Popolazioni speciali
e Popolazione pediatrica.” in conformità a un testo armonizzato già approvato in 13 paesi dell’UE. La
formulazione proposta dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio era in sintonia
con la strategia globale intrapresa per proporre una formulazione armonizzata sulla base delle
etichette più comunemente approvate nella comunità dell’UE. Ciò è stato approvato dal CHMP con le
eccezioni di alcune richieste di chiarificazioni, che sono state successivamente fornite dal titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio con dati di supporto.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha dedicato l’intero sotto-paragrafo a un
confronto tra Sandimmun e Sandimmun Neoral. Questa iniziativa era supportata dall’interesse negli
Stati dove sono usate entrambe le formulazioni.
Paragrafo 5.3
– Dati preclinici di sicurezza
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto una formulazione che è stata
approvata da 18-24 Stati membri, a seconda dei sotto-paragrafi. Sebbene il testo proposto fosse già
stato approvato nella maggior parte dei paesi dell’UE, l’opinione del CHMP è che fossero necessarie
alcune modifiche strutturali del testo. Inoltre, poiché la ciclosporina da un punto di vista non clinico è
un composto ben noto, il CHMP ha richiesto al titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio di eliminare il paragrafo relativo ai dati della sicurezza clinica sullo sviluppo di neoplasie
maligne.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha trattato i punti sollevati dal CHMP e ha
proposto una formulazione finale per questa sezione con la quale il CHMP ha concordato.
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Paragrafo 6.3 – Periodo di validità
Il CHMP ha richiesto al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di chiarire la
discrepanza in termini di periodo di validità; il CHMP era preoccupato per le differenze tra i periodi
di validità. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha spiegato che i periodi di
validità non erano armonizzati e ha proposto di seguire l’approccio più sicuro per Sandimmun (fissato
nel periodo di 36 mesi) e l’ultimo periodo ridotto per Sandimmun Neoral che è stato approvato nei
paesi dell’UE attraverso una procedura di variazione. Il CHMP ha concordato con la proposta del
titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Paragrafo 6.4 – Precauzioni particolari per la conservazione
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha confermato che le condizioni di
conservazione nel RCP delle capsule molli di gelatina e delle soluzioni orali di Sandimmun sono già
in linea con i requisiti definiti nelle Linee guida della dichiarazione delle condizioni di conservazione
(CPMP/QWP/609/96/Rev 2 del 19 novembre 2007).
Inoltre il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto una correzione della
formulazione delle “Precauzioni particolari per la conservazione” nel RCP per Sandimmun 50 mg/ml
concentrato per soluzione per infusione, sempre in conformità con le Linee guida sopra menzionate. Il
titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha confermato che sono stati svolti studi di
stabilità in condizioni a lungo termine a 25°C/60%RH e in condizioni accelerate anche a 40°C/75%
RH. I dati di stabilità in queste condizioni di test hanno mostrato che i risultati rientrano nei criteri di
accettazione e che il prodotto è stabile. Di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione
in commercio si è attenuto alla dichiarazione sul RPC e sul foglietto illustrativo come “Questo
medicinale non richiede alcuna condizione particolare di temperatura di conservazione” in
conformità alle linee guida.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto una nuova formulazione che è
stata concordata dal CHMP.
Raccomandazione
In conclusione, sulla base della valutazione della proposta del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio, delle risposte alle LoQ, alle LoOI e dopo le discussioni del comitato, il
CHMP ha accettato e adottato gruppi di documenti armonizzati relativi alle informazioni sul prodotto
per le diverse presentazioni di Sandimmun e denominazioni associate.
In base a quanto affermato in precedenza, il CHMP considera favorevole il rapporto rischi/benefici di
Sandimmun e ritiene che le informazioni sul prodotto armonizzate possano essere approvate.
23
Motivi della modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura e del foglio
illustrativo
Considerando che
•
lo scopo del deferimento era l’armonizzazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto,
dell’etichettatura e del foglio illustrativo;
•
il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura e il foglio illustrativo proposti dal(i)
titolare(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati valutati in base alla
documentazione presentata e alla discussione scientifica all’interno del comitato,
il CHMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all’immissione in commercio per le quali
il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura e il foglio illustrativo sono esposti
nell’Allegato III per Sandimmun e denominazioni associate (Vedere Allegato I).
24
ALLEGATO III
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO,
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
Nota:
Questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, etichettatura e foglio illustrativo è la
versione valida al momento della Decisione della Commissione.
Una volta ottenuta la Decisione della Commissione, le autorità competenti degli Stati Membri
aggiorneranno l'informazione relativa al prodotto come stabilito.
25
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
26
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 25 mg capsule molli
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 50 mg capsule molli
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 100 mg capsule molli
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni capsula contiene 25 mg di ciclosporina.
Eccipienti con effetti noti:
Etanolo: 25 mg/capsula. Sandimmun capsule molli contiene 12,8% v/v di etanolo (10,2% m/v).
Ogni capsula contiene 50 mg di ciclosporina.
Eccipienti con effetti noti:
Etanolo: 50 mg/capsula. Sandimmun capsule molli contiene 12,8% v/v di etanolo (10,2% m/v).
Ogni capsula contiene 100 mg di ciclosporina.
Eccipienti con effetti noti:
Etanolo: 100 mg/capsula. Sandimmun capsule molli contiene 12,8% v/v di etanolo (10,2% m/v).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Capsula molle
Capsule molli di gelatina, di forma ovale, di colore rosa
Capsule molli di gelatina, di forma allungata, di colore giallo grano
Capsule molli di gelatina, di forma allungata di colore rosa polvere
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Indicazioni per il trapianto
Trapianto d’organo
Prevenzione del rigetto del trapianto d’organo solido.
Trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre
terapie immunosoppressive.
Trapianto di midollo osseo
Prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali.
Profilassi o trattamento della malattia da trapianto verso ospite (GVHD).
Indicazioni diverse dal trapianto
Uveite endogena
Trattamento dell’uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva a rischio di grave perdita della
funzione visiva, in pazienti nei quali le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano
effetti indesiderati inaccettabili.
Trattamento dell’uveite di Behçet con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina nei pazienti
senza manifestazioni neurologiche.
27
Sindrome nefrosica
Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente dovuta a glomerulopatie primarie quali
glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria o glomerulonefrite
membranosa.
Sandimmun può essere usato per indurre e mantenere la remissione della malattia. Può essere anche
usato per mantenere la remissione indotta da corticosteroidi, consentendone la sospensione.
Artrite reumatoide
Trattamento dell’artrite reumatoide severa in fase attiva.
Psoriasi
Trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui la terapia convenzionale è inappropriata o
inefficace.
Dermatite atopica
Sandimmun è indicato nei pazienti con dermatite atopica grave quando è richiesta una terapia
sistemica.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Gli intervalli posologici riportati per la somministrazione orale devono essere intesi solo come
indicazioni di riferimento.
Le dosi giornaliere di Sandimmun devono essere somministrate in due dosi refratte distribuite in parti
uguali durante la giornata. Si raccomanda che Sandimmun sia somministrato secondo un programma
regolare per quanto riguarda l’orario e in relazione ai pasti.
Sandimmun deve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia
immunosoppressiva e/o trapianto d’organo.
Trapianto
Trapianto d’organo
Il trattamento con Sandimmun deve iniziare entro 12 ore prima dell’intervento chirurgico con la
somministrazione di una dose di 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Questa dose deve
essere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l’intervento ed essere ridotta
gradualmente secondo i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al
raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandata di circa 2-6 mg/kg somministrata in
2 dosi refratte.
Quando Sandimmun è somministrato con altri immunosoppressori (es. con corticosteroidi o come
parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi più basse (es. 3-6 mg/kg
suddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale).
Trapianto di midollo osseo
La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei
casi, per questo scopo si preferisce usare Sandimmun concentrato per soluzione per infusione. La dose
raccomandata per via endovenosa è 3-5 mg/kg/die. L’infusione è mantenuta allo stesso livello di dose
nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima
di passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun alla dose giornaliera di circa
12,5 mg/kg in 2 somministrazioni refratte.
Il trattamento di mantenimento deve essere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi)
prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto.
28
Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun, la dose giornaliera raccomandata è 12,515 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto.
In presenza di disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l’assorbimento del farmaco, possono
essere necessarie dosi maggiori di Sandimmun o l’uso di Sandimmun per via endovenosa.
In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclosporina può instaurarsi una GVHD,
ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi si deve
somministrare una dose di carico iniziale di 10-12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera
per via orale della dose di mantenimento che è risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di
Sandimmun devono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico.
Indicazioni diverse dal trapianto
Quando Sandimmun è utilizzato in indicazioni note diverse dal trapianto, devono essere rispettate le
seguenti precauzioni di carattere generale:
Prima di iniziare il trattamento deve essere determinato accuratamente il valore pre-trattamento della
funzionalità renale mediante almeno due determinazioni. La velocità di filtrazione glomerulare
stimata (eGFR), calcolata mediante l’utilizzo della formula MDRD, può essere utilizzata negli adulti
per stimare la funzionalità renale e deve essere utilizzata una formula appropriata per valutare la
eGFR nei pazienti pediatrici. Poichè Sandimmun può compromettere la funzione renale, è necessario
valutare frequentemente la funzione renale. Se la eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore
basale in più di una misurazione, la dose di Sandimmun deve essere ridotta del 25-50%. Se la
diminuzione della eGFR rispetto al basale supera il 35%, si deve prendere in considerazione
un’ulteriore riduzione della dose di Sandimmun Queste raccomandazioni si applicano anche se i
valori del paziente rimangono entro l’intervallo di normalità del laboratorio. Se entro un mese la
riduzione del dosaggio non è efficace nel migliorare la eGFR, il trattamento con Sandimmun deve
essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).
E’ necessario il controllo regolare della pressione arteriosa.
Prima di iniziare la terapia è necessaria la determinazione della bilirubina e dei parametri che valutano
la funzione epatica, durante il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio. Determinazioni dei
lipidi sierici, potassio, magnesio e acido urico sono consigliabili prima del trattamento e
periodicamente durante il trattamento.
Il controllo occasionale dei livelli ematici di ciclosporina può essere importante nelle indicazioni
diverse dal trapianto, ad es. quando Sandimmun è somministrato in associazione a sostanze che
possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o nel caso di risposta clinica insolita (ad
es. mancanza di efficacia o aumentata intolleranza al farmaco che si manifesta come disfunzione
renale).
La via orale è la normale via di somministrazione. Se si usa il concentrato per soluzione per infusione,
si deve prestare particolare attenzione alla somministrazione per via endovenosa di un dosaggio
adeguato corrispondente al dosaggio somministrato per via orale. Si raccomanda di consultarsi con un
medico esperto nell’uso della ciclosporina.
Ad eccezione di pazienti con uveite endogena con rischio per la vista e di bambini con sindrome
nefrosica, la dose totale giornaliera non deve mai superare 5 mg/kg.
Per il trattamento di mantenimento si deve determinare su base individuale la minima dose efficace e
ben tollerata.
29
Il trattamento con Sandimmun deve essere interrotto nei pazienti che, entro un dato intervallo di
tempo (vedere sotto per informazioni specifiche), non raggiungono una risposta adeguata o nei quali
la dose efficace non è compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento.
Uveite endogena
Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con 5 mg/kg/die per via orale suddivisi in
2 somministrazioni fino al raggiungimento della remissione dell’infiammazione attiva dell’uvea e del
miglioramento dell’acuità visiva. In casi refrattari, la dose può essere aumentata a 7 mg/kg/die per un
limitato periodo.
Per ottenere la remissione iniziale o per controllare attacchi infiammatori oculari, possono essere
somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica a dosi giornaliere di 0,2-0,6 mg/kg di
prednisone o di altri corticosteroidi qualora il solo Sandimmun non sia sufficiente a controllare la
situazione. Dopo 3 mesi il dosaggio dei corticosteroidi può essere ridotto alla minima dose efficace.
Per la terapia di mantenimento la dose deve essere diminuita gradatamente alla minima dose efficace.
Durante la fase di remissione la dose non deve superare i 5 mg/kg/die.
Si devono escludere cause infettive di uveite prima di poter usare immunosoppressori.
Sindrome nefrosica
Per indurre la remissione la dose giornaliera raccomandata è somministrata in 2 dosi orali refratte.
Se la funzionalità renale (ad eccezione della proteinuria) è normale, la dose giornaliera raccomandata
è la seguente:
–
adulti: 5 mg/kg
–
bambini: 6 mg/kg
In pazienti con funzionalità renale alterata, la dose iniziale non deve superare 2,5 mg/kg/die.
E’ raccomandato l’uso di Sandimmun in associazione a basse dosi di corticosteroidi per uso orale se
l’effetto del solo Sandimmun non sia soddisfacente, in particolare in pazienti steroido-resistenti.
Il tempo per ottenere un miglioramento varia da 3 a 6 mesi a seconda del tipo di glomerulopatia. Se
non è stato osservato alcun miglioramento dopo questo periodo di tempo previsto per il
miglioramento, la terapia con Sandimmun deve essere interrotta.
E’ necessario regolare le dosi su base individuale a seconda dell’efficacia (proteinuria) e della
sicurezza ma senza superare 5 mg/kg/die negli adulti e 6 mg/kg/die nei bambini.
Per la terapia di mantenimento la dose deve essere diminuita gradatamente alla minima dose efficace.
Artrite reumatoide
Per le prime 6 settimane di trattamento la dose raccomandata è 3 mg/kg/die per via orale
suddivisa in 2 somministrazioni. Se l’effetto è insufficiente, la dose giornaliera può essere
aumentata gradualmente, in assenza di problemi di tollerabilità, ma non deve superare i
5 mg/kg. Per ottenere la piena efficacia, possono essere necessarie fino a 12 settimane di
trattamento con Sandimmun.
Per la terapia di mantenimento la dose deve essere titolata su base individuale alla minima dose
efficace in accordo alla tollerabilità.
Sandimmun può essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o
antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.4). Sandimmun può essere somministrato
anche in associazione a basse dosi settimanali di metotrexato in pazienti con risposta non
30
soddisfacente alla monoterapia con quest’ultimo farmaco, iniziando con una dose di Sandimmun pari
a 2,5 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni giornaliere, con la possibilità di aumentare dose a
seconda della tollerabilità mostrata dal paziente.
Psoriasi
Il trattamento di Sandimmun deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento
della psoriasi. A causa della variabilità di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. Per
indurre la remissione la dose iniziale raccomandata è 2,5 mg/kg/die somministrata per via orale in
2 dosi refratte. Se non si osserva un miglioramento entro 1 mese, la dose giornaliera può essere
aumentata gradualmente ma non deve superare 5 mg/kg. Si deve interrompere il trattamento nei
pazienti che non mostrano una sufficiente risposta delle lesioni psoriasiche entro 6 settimane di
terapia alla dose di 5 mg/kg/die, o nei pazienti in cui la dose efficace non è compatibile con le norme
per la sicurezza del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Dosi iniziali di 5 mg/kg/die sono giustificate nei pazienti la cui condizione clinica richiede un rapido
miglioramento. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, il trattamento con Sandimmun può
essere interrotto e una successiva recidiva può essere trattata nuovamente con Sandimmun alla dose
precedentemente efficace. In alcuni pazienti può essere necessario il mantenimento continuativo della
terapia.
Per la terapia di mantenimento, la dose deve essere titolata su base individuale alla minima dose
efficace e non deve superare 5 mg/kg/die.
Dermatite atopica
Il trattamento di Sandimmun deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento
della dermatite atopica. A causa della variabilità di questa malattia, la terapia deve essere
individualizzata. L’intervallo di dose raccomandato è 2,5-5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte. Se una
dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la
dose giornaliera può essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg. In casi molto
gravi, è più probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia con una dose
iniziale di 5 mg/kg/die. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, la dose deve essere ridotta
gradualmente e, se possibile, il trattamento con Sandimmun deve essere interrotto. Una ricaduta
successiva può essere trattata con un ulteriore ciclo di Sandimmun.
Sebbene un ciclo di 8 settimane di terapia possa essere sufficiente per raggiungere la remissione, è
stato dimostrato che il trattamento fino ad 1 anno è efficace e ben tollerato purché vengano seguite le
linee guida di monitoraggio.
Passaggio tra formulazioni orali di ciclosporina
Il passaggio da una formulazione orale di ciclosporina a un'altra deve essere fatto sotto la supervisione
del medico, incluso il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nel sangue per i pazienti trapiantati.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale
Tutte le indicazioni
La ciclosporina va incontro a una minima eliminazione renale e la sua farmacocinetica non è
ampiamente influenzata dall’insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, per il suo
potenziale nefrotossico (vedere paragrafo 4.8), si raccomanda di monitorare attentamente la
funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
Indicazioni diverse dal trapianto
Ad eccezione dei pazienti in trattamento per la sindrome nefrosica, i pazienti con funzionalità renale
compromessa non devono assumere ciclosporina (vedere sottoparagrafo su precauzioni addizionali in
indicazioni diverse dal trapianto al paragrafo 4.4). Nei pazienti con sindrome nefrosica con
funzionalità renale compromessa, la dose iniziale non deve superare 2,5 mg/kg/die.
31
Pazienti con compromissione epatica
La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con compromissione epatica può
essere osservato un aumento di circa 2-3 volte dell’esposizione alla ciclosporina. Può essere
necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con grave compromissione epatica per mantenere i livelli
ematici entro l’intervallo target raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) e si raccomanda di
monitorare i livelli ematici di ciclosporina fino al raggiungimento di livelli stabili.
Popolazione pediatrica
Studi clinici hanno incluso bambini a partire da 1 anno di età in poi. In diversi studi, i pazienti
pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per kg di peso corporeo più elevate di quelle
usate negli adulti.
L’uso di Sandimmun nei bambini in indicazioni diverse dal trapianto non è raccomandato ad
eccezione della sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.4).
Anziani ( 65 anni e oltre)
L’esperienza con Sandimmun negli anziani è limitata.
Negli studi clinici con ciclosporina nell’artrite reumatoide, i pazienti a partire da 65 anni di età
avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipertensione sistolica durante il trattamento e di
mostrare un aumento della creatinina sierica ≥50% rispetto al basale dopo 3-4 mesi di terapia.
Nel paziente anziano la dose deve essere individuata con attenzione, iniziando di solito con il livello
più basso dell’intervallo terapeutico, considerata la maggiore frequenza di una riduzione della
funzionalità epatica, renale o cardiaca, di patologie o terapie concomitanti e di un aumento della
suscettibilità per le infezioni.
Modo di somministrazione
Uso orale
Le capsule di Sandimmun devono essere inghiottite intere.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere
paragrafo 4.5).
Associazione con medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteinaP o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni
plasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es. bosentan,
dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Supervisione del medico
Sandimmun deve essere prescritto solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia
immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite
mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio. I
pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da centri
attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della
terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente.
Linfomi e altre neoplasie
32
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre
neoplasie maligne, in particolare quelle della cute. L’aumento del rischio sembra essere correlato al
grado e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di agenti specifici.
Per questo motivo un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (ciclosporina
inclusa) deve essere usato con attenzione in quanto può portare a patologie linfoproliferative e
neoplasie d’organo, alcune delle quali con esito mortale.
A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun,
in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare
l’esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a
raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA.
Infezioni
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni
batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con
ciclosporina è stata osservata l’attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a
nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a
leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono
spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in
considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in
deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere
impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a
terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine.
Tossicità renale
Una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell’urea,
può insorgere durante la terapia con Sandimmun. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e
sono inizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione della dose. Durante il trattamento
a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi
interstiziale), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, deve essere formulata una
diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Pertanto è richiesto un controllo frequente
della funzionalità renale secondo le lineeguida locali per l’indicazione in questione (vedere paragrafi
4.2 e 4.8).
Epatotossicità
Sandimmun può determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli
enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di
epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con
ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative,
condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti
con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati
esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E’ necessario un controllo accurato dei parametri di valutazione
della funzionalità epatica e i valori anormali possono richiedere la riduzione del dosaggio (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2).
Anziani (65 anni e oltre)
Nei pazienti anziani la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione.
Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2)
Quando Sandimmun è utilizzato nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici
di ciclosporina è una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di
ciclosporina nel sangue intero è preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali
specifici (determinazione del farmaco immodificato); può essere anche usato un metodo HPLC, in
grado anch’esso di determinare il farmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve
essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio
33
iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, per assicurare un dosaggio che fornisce una
adeguata immunosoppressione si deve usare l’anticorpo monoclonale specifico, o effettuare
determinazioni contemporanee impiegando sia l’anticorpo monoclonale specifico che quello non
specifico.
Nei pazienti non trapiantati si raccomanda il monitoraggio occasionale dei livelli ematici di
ciclosporina, ad es. quando Sandimmun è somministrato in associazione a sostanze che possono
interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o in caso di risposta clinica insolita (ad es.
mancanza di efficacia o aumento dell’intolleranza al farmaco che si manifesta anche come
disfunzione renale).
E’ necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero
è soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I risultati devono
quindi essere impiegati solo come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri
clinici e di laboratorio.
Ipertensione
Durante la terapia con Sandimmun è necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa. In
caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un’adeguata terapia antipertensiva. Si deve
preferire un medicinale antipertensivo che non interferisce con la farmacocinetica della ciclosporina,
es. isradipina (vedere paragrafo 4.5).
Aumento dei lipidi ematici
Poiché è stato riportato che Sandimmun induce un lieve aumento reversibile dei lipidi ematici, è
consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di
aumento, si deve considerare l’assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del
dosaggio di ciclosporina.
Iperkaliemia
La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Si
raccomanda una particolare attenzione anche quando la ciclosporina viene somministrata
contemporaneamente a medicinali risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio,
inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore
dell’angiotensina II) o medicinali contenenti potassio, nonché in caso di pazienti sottoposti a una dieta
ricca di potassio. In questi casi si raccomanda un controllo dei livelli di potassio.
Ipomagnesiemia
La ciclosporina incrementa la clearance del magnesio. Ciò può determinare ipomagnesiemia
sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto. E’ pertanto raccomandato
un controllo dei livelli di magnesio sierico nel periodo immediatamente successivo al trapianto,
soprattutto in presenza di sintomi/segni neurologici. Se ritenuto necessario, devono essere
somministrati degli integratori di magnesio.
Iperuricemia
Si richiede attenzione nel trattamento di pazienti con iperuricemia.
Vaccini vivi attenuati
Durante il trattamento con ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci. L’impiego di
vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni
Si deve prestare cautela quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a farmaci che
aumentano o diminuiscono sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina mediante
l’inibizione o l’induzione di CYP3A4 e/o glicoproteina-P (vedere paragrafo 4.5).
34
Si deve monitorare la tossicità renale quando si inizia l’uso di ciclosporina con principi attivi che
aumentano i livelli di ciclosporina o con sostanze che manifestano sinergia nefrotossica (vedere
paragrafo 4.5).
Si deve evitare l’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P,
delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP) e può aumentare i livelli plasmatici di medicinali
somministrati contemporaneamente che sono substrati di questo enzima e/o trasportatore. Si deve
prestare attenzione quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a questi medicinali o
l’uso concomitante deve essere evitato (vedere paragrafi 4.5). La ciclosporina aumenta l’esposizione
agli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine). In caso di somministrazione concomitante con
ciclosporina, il dosaggio delle statine deve essere ridotto e l’uso concomitante di alcune statine deve
essere evitato secondo le raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi. La terapia con le
statine necessita di essere temporaneamente sospesa o interrotta in pazienti con segni e sintomi di
miopatia o in quelli con fattori di rischio predisponenti a un grave danno renale secondario a
rabdomiolisi, insufficienza renale inclusa (vedere paragrafo 4.5).
A seguito della somministrazione concomitante di ciclosporina e lercanidipina, si è osservato un
aumento dell’AUC di lercanidipina di tre volte e dell’AUC di ciclosporina del 21%. Pertanto
l’associazione simultanea di ciclosporina e lercanidipina deve essere evitata. La somministrazione di
ciclosporina 3 ore dopo quella di lercanidipina non ha determinato alcuna modifica dell’AUC di
lercanidipina ma l’AUC di ciclosporina è aumentata del 27%. Pertanto questa combinazione deve
essere somministrata con cautela con un intervallo di almeno 3 ore.
Eccipienti speciali: Olio di ricino poliossile 40
Sandimmun contiene olio di ricino poliossile 40 che può causare disturbi gastrici e diarrea.
Eccipienti speciali: Etanolo
Sandimmun contiene circa 12 vol % di etanolo. Una dose di 500 mg di Sandimmun contiene 500 mg
di etanolo equivalenti a circa 15 ml di birra o 5 ml di vino. Può essere dannoso per pazienti alcolisti e
deve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei pazienti affetti
da malattia epatica o epilessia o nel caso il paziente sia un bambino.
Eccipienti speciali: Sorbitolo
Se ha un’intolleranza al fruttosio, informi il medico prima di assumere questo medicinale in quanto
contiene sorbitolo.
Precauzioni addizionali in indicazioni diverse dal trapianto
Pazienti con funzionalità renale compromessa (ad eccezione dei pazienti affetti da sindrome nefrosica
con un grado di insufficienza renale accettabile), ipertensione non controllata, infezioni non
controllate o qualsiasi tipo di neoplasia maligna non devono assumere ciclosporina.
Prima di iniziare il trattamento deve essere valutata accuratamente la funzionalità renale al basale
mediante almeno due determinazioni della eGFR. La funzionalità renale deve essere valutata
frequentemente durante la terapia per permettere aggiustamenti di dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Precauzioni addizionali per l’uveite endogena
Sandimmun deve essere somministrato con cautela nei pazienti con sindrome di Behcet con
coinvolgimento neurologico. Lo stato neurologico di questi pazienti deve essere attentamente
monitorato.
Vi è solo una limitata esperienza di impiego di Sandimmun in bambini con uveite endogena.
Precauzioni addizionali per la sindrome nefrosica
35
Pazienti con funzionalità renale anomala al basale devono essere trattati inizialmente con la dose di
2,5 mg/kg/die e devono essere controllati molto attentamente.
In alcuni pazienti può essere difficile diagnosticare una disfunzione renale indotta da Sandimmun a
causa delle alterazioni della funzionalità renale correlate alla sindrome nefrosica stessa. Ciò spiega
perché, in rari casi, siano state osservate alterazioni strutturali renali associate a senza aumenti della
creatinina sierica. Deve essere presa in considerazione l’esecuzione di una biopsia renale per pazienti
con lievi lesioni nefropatiche steroido-dipendenti in cui è stato somministrato Sandimmun per più di
1 anno.
In pazienti con sindrome nefrosica trattati con immunosoppressori (ciclosporina compresa) sono stati
riportati occasionalmente casi di neoplasie maligne (compreso il linfoma di Hodgkin).
Precauzioni addizionali per l’artrite reumatoide
Dopo 6 mesi di terapia, la funzionalità renale deve essere valutata ogni 4-8 settimane in rapporto alla
stabilità della malattia, ai farmaci somministrati contemporaneamente e alle malattie concomitanti. E’
necessario un monitoraggio più frequente nel caso si aumenti la dose di Sandimmun o si inizi un
trattamento concomitante con un FANS o se ne incrementi il dosaggio. L’interruzione della terapia
con Sandimmun può essere necessaria anche se, nel corso del trattamento, si sviluppa un’ipertensione
non controllabile con un’appropriata terapia.
Al pari di altri trattamenti a lungo termine con farmaci immunosoppressori, si deve tenere presente la
possibilità di un aumento del rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative. Si deve prestare
particolare attenzione quando Sandimmun viene somministrato in associazione con metotrexato a
causa di effetti nefrotossiciti sinergici.
Precauzioni addizionali per la psoriasi
Si raccomanda l’interruzione della terapia con Sandimmun se, nel corso del trattamento, si sviluppa
un’ipertensione non controllabile con un’appropriata terapia.
I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di psoriasi invalidante e la funzionalità renale
deve essere accuratamente controllata.
Vi è solo una limitata esperienza di impiego di Sandimmun in bambini con psoriasi.
Nei pazienti con psoriasi trattati con ciclosporina, come in quelli trattati con terapie
immunosoppressive convenzionali, è stata segnalata la comparsa di neoplasie maligne (soprattutto
cutanee). Lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, che potrebbero far pensare a lesioni neoplastiche
o pre-neoplastiche maligne, devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con
Sandimmun. I pazienti che presentano alterazioni cutanee neoplastiche o pre-neoplastiche maligne
devono iniziare il trattamento con Sandimmun solo dopo un adeguato trattamento di tali lesioni e solo
se non esistono alternative terapeutiche efficaci.
In pochi pazienti psoriasici trattati con Sandimmun sono occorsi disturbi linfoproliferativi. Questi
sono risultati sensibili a una pronta interruzione del trattamento.
I pazienti trattati con Sandimmun non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o
fotochemioterapia con PUVA.
Precauzioni addizionali per la dermatite atopica
Si raccomanda l’interruzione della terapia con Sandimmun Neoral se, nel corso del trattamento, si
sviluppa un’ipertensione non controllabile con un’appropriata terapia.
L’esperienza con Sandimmun in bambini con dermatite atopica è limitata.
36
I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di dermatite atopica invalidante e la funzionalità
renale deve essere accuratamente controllata.
Una linfoadenopatia benigna è di solito associata a una riacutizzazione della dermatite atopica e
scompare sempre spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia.
La linfoadenopatia osservata durante il trattamento con ciclosporina va controllata regolarmente.
Nel caso la linfoadenopatia persista, malgrado il miglioramento della dermatite atopica, si deve
effettuare una biopsia come misura precauzionale per accertare l’assenza di un linfoma.
Si deve consentire la risoluzione di infezioni attive da herpes simplex prima di iniziare il trattamento
con Sandimmun tuttavia, se occorrono durante la terapia, queste infezioni non sono necessariamente
motivo di interruzione del trattamento, a meno che non siano gravi
Le infezioni cutanee da Staphylococcus aureus non sono una controindicazione assoluta alla terapia
con Sandimmun, ma devono essere controllate con agenti antibatterici idonei. Deve essere evitata la
somministrazione orale di eritromicina, che ha il potenziale di aumentare la concentrazione ematica di
ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). In assenza di una alternativa terapeutica, si raccomanda di
controllare attentamente i livelli ematici di ciclosporina, la funzionalità renale, nonché eventuali
effetti indesiderati di ciclosporina.
I pazienti trattati con Sandimmun non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o
fotochemioterapia con PUVA.
Uso pediatrico in indicazioni diverse dal trapianto
Ad eccezione del trattamento della sindrome nefrosica, non è disponibile una adeguata esperienza con
Sandimmun. L’uso nei bambini di età inferiore ai 16 anni in indicazioni diverse dal trapianto non è
raccomandato ad eccezione della sindrome nefrosica.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni con medicinali
Dei diversi farmaci che interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui
sono state adeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche.
E’ noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o
ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi coinvolti nel suo
metabolismo, in particolare il CYP3A4.
La ciclosporina è anche un inibitore del CYP3A4, glicoproteina-P trasportatore di efflusso
multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP) , e può aumentare i livelli plasmatici
di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore.
Medicinali noti per ridurre o aumentare la biodisponibilità della ciclosporina: Nei pazienti trapiantati
si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, se necessario, correggerne il dosaggio,
in particolare durante l’inizio o la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei
pazienti non sottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici è meno consolidato.
Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicinali noti per aumentarne i
livelli, potrebbero essere più appropriati una frequente valutazione della funzione renale ed un attento
monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli
ematici.
Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina
E’atteso che tutti gli induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P diminuiscano i livelli di
ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina sono:
37
Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo,
orlistat, hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina,
bosentan.
I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) non devono essere usati in
concomitanza con Sandimmun a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di ciclosporina e
quindi di riduzione dell’effetto (vedere paragrafo 4.3).
Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la
somministrazione concomitante potrebbe essere necessario aumentare le dosi di ciclosporina di 3-5
volte.
Octreotide diminuisce l’assorbimento orale della ciclosporina quindi può essere necessario un
aumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa.
Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina
Tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P possono portare ad un aumento dei livelli di
ciclosporina. Esempi sono:
Nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo,
acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone.
Antibiotici macrolidi: Eritromicina può aumentare di 4-7 volte l’esposizione alla ciclosporina, talvolta
causando nefrotossicità. E’ stato riportato che la claritromicina raddoppi l’esposizione alla
ciclosporina. Azitromicina aumenta i livelli di ciclosporina di circa il 20%.
Antibiotici azolici: Ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentare di più
del doppio l’esposizione alla ciclosporina.
Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte.
La somministrazione concomitante di telaprevir ha determinato un aumento di circa 4,64 volte
dell’esposizione normalizzata a dosi di ciclosporina (AUC).
Amiodarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della ciclosporina
contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica. Questa interazione può verificarsi molto
tempo dopo la sospensione dell’amiodarone a causa della sua emivita molto lunga (circa 50 giorni).
E’ stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di circa il 50%.
Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al
50%.
Imatinib può aumentare l’esposizione alla ciclosporina e la Cmax di circa il 20%.
Interazioni con il cibo
E’ stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la
biodisponibilità della ciclosporina.
Associazioni con rischio aumentato di nefrotossicità
Deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione altri principi attivi con
effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina),
amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell’acido
fibrico (es. bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan;
antagonisti dei recettori H2 (es. cimetidina, ranitidina); metotrexate (vedere paragrafo 4.4).
38
Durante l’uso concomitante di un farmaco che può manifestare sinergia nefrotossica, si deve
effettuare un attento monitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significativa
alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio del medicinale somministrato in
concomitanza o valutare un trattamento alternativo.
L’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato a causa del rischio di
nefrotossicità e di interazione farmacocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Effetti della ciclosporina su altri farmaci
La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (Pgp) e delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP). La somministrazione concomitante di
ciclosporina e di farmaci che sono substrati di CYP3A4, P-gp e di OATP può aumentare i livelli
plasmatici dei medicinali somministrati in concomitanza che sono substrati di questo enzima e/o
trasportatore.
Alcuni esempi sono elencati di seguito:
La ciclosporina può ridurre la clearance di digossina, colchicina, inibitori della HMG-CoA reduttasi
(statine) e etoposide. Se uno qualsiasi di questi medicinali viene somministrato in concomitanza con
la ciclosporina, è necessaria una attenta osservazione clinica per consentire una rilevazione precoce
delle manifestazioni tossiche dei medicinali, seguita da riduzione del dosaggio o da sospensione dei
medicinali stessi. Quando sono somministrate in concomitanza a ciclosporina, il dosaggio delle statine
deve essere ridotto e l’uso concomitante di alcune statine deve essere evitato secondo le
raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi. Le modifiche di esposizione delle statine
comunemente utilizzate con ciclosporina sono riassunte in Tabella 1. La terapia con le statine deve
essere temporaneamente sospesa o interrotta nei pazienti con segni e sintomi di miopatia o in coloro
che manifestano fattori di rischio predisponenti a un grave danno renale secondario a rabdomiolisi,
insufficienza renale inclusa.
Tabella 1
Riassunto delle modifiche di esposizione delle statine comunemente usate con
ciclosporina
Statina
Dosaggi
disponibili
Atorvastatina
Simvastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Pravastatina
Rosuvastatina
Pitavastatina
10-80 mg
10-80 mg
20-80 mg
20-40 mg
20-80 mg
5-40 mg
1-4 mg
Range di
aumento
dell’esposizione
alla statina
quando
somministrata
con ciclosporina
8-10 volte
6-8 volte
2-4 volte
5-8 volte
5-10 volte
5-10 volte
4-6 volte
Si raccomanda cautela quando la ciclosporina è somministrata in concomitanza a lercanidipina
(vedere paragrafo 4.4).
A seguito della somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren, un substrato della P-gp, la
Cmax di aliskiren era aumentata di circa 2,5 volte e l’AUC di circa 5 volte. Comunque, il profilo
farmacocinetico della ciclosporina non è stato alterato significativamente. La somministrazione
concomitante di ciclosporina e aliskiren non è raccomandata (vedere paragrafo 4.3).
39
La contemporanea somministrazione di dabigatran etexilato non è raccomandata a causa dell’attività
di inibitore della P-gp della ciclosporina (vedere paragrafo 4.3).
La contemporanea somministrazione di nifedipina e ciclosporina può determinare un aumento
dell’incidenza di iperplasia gengivale, rispetto a quanto si verifica somministrando la sola
ciclosporina.
Si è osservato che la contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina determina un
notevole aumento della biodisponibilità del diclofenac con la possibile conseguenza di una alterazione
reversibile della funzione renale. L’aumento della biodisponibilità del diclofenac è molto
probabilmente causato dalla riduzione dell’intenso effetto di primo passaggio al quale la molecola è
sottoposta. Se un FANS con effetto di primo passaggio ridotto (es. acido acetilsalicilico) è
somministrato insieme alla ciclosporina, non dovrebbe produrre un aumento della loro
biodisponibilità.
Negli studi clinici con everolimus o sirolimus in combinazione con ciclosporina in microemulsione a
dose piena sono stati osservati innalzamenti della creatinina sierica. Questo effetto è risultato spesso
reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influito solo
minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. La somministrazione concomitante di
ciclosporina aumenta in modo significativo i livelli ematici di everolimus e di sirolimus.
E’ richiesta cautela nell’uso concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (es. diuretici
risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) o farmaci
contenenti potassio poiché potrebbero portare ad aumenti significativi del potassio sierico (vedere
paragrafo 4.4).
La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide e pertanto aumentare il
rischio di ipoglicemia.
Nei volontari sani la co-somministrazione di bosentan e ciclosporina aumenta di diverse volte
l’esposizione a bosentan e si è verificata una diminuzione del 35% dell’esposizione a ciclosporina. La
co-somministrazione di ciclosporina con bosentan non è raccomandata (vedere sopra il sottoparagrafo
“Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina” e paragrafo 4.3).
Nei volontari sani la somministrazione di dosi multiple di ambrisentan e ciclosporina ha determinato
un aumento di circa 2 volte dell’esposizione a ambrisentan mentre l’esposizione alla ciclosporina è
stata di marginalmente aumentata (circa 10%).
In pazienti oncologici con somministrazioni concomitanti di antracicline per via endovenosa e dosi
molto alte di ciclosporina si è osservato un aumento significativo dell’esposizione alle antracicline
(es. doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina).
Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può essere meno efficace e si deve evitare
l’uso di vaccini vivi attenuati.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva nel ratto e nel coniglio.
L’esperienza con Sandimmun in donne in gravidanza è limitata. Le donne gravide sottoposte a
trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina
compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane).
40
E’ disponibile una casistica limitata di osservazioni su bambini di età fino a 7 anni circa che sono stati
esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione
sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in
donne gravide e pertanto, Sandimmun non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il
potenziale beneficio per la madre non giustifichi il potenziale rischio fetale. Anche il contenuto di
etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne in
gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
La ciclosporina passa nel latte materno. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di
Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.4). Le
madri in trattamento con Sandimmun non devono allattare al seno per la potenzialità di Sandimmun di
causare gravi reazione avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere se astenersi
dall’allattamento al seno o dall’uso del medicinale tenendo in considerazione l’importanza del
medicinale per la madre.
Fertilità
Vi sono dati limitati in merito all’effetto di Sandimmun sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non esistono dati sugli effetti di Sandimmun sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di
ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione, diarrea, anoressia,
nausea e vomito.
Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e rispondono alla
riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali è
essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravità. A causa delle dosi iniziali
più elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo il trapianto, gli
effetti indesiderati sono più frequenti e comunemente più gravi in pazienti trapiantati che in pazienti
trattati per altre indicazioni.
Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni e infestazioni
I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina
inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere
paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni
preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus può condurre a
nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina
inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in
particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l’intensità e la durata della terapia (vedere
paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici
Le reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici (Tabella 1) sono elencate sulla base della
classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per
41
sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la
più frequente per prima. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco
sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre la corrispondente categoria di frequenza per
ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune
(≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto
raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune
Leucopenia
Non comune
Trombocitopenia, anemia
Raro
Sindrome uremica emolitica, anemia emolitica microangiopatica
Non nota*
Microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Iperlipidemia
Comune
Iperglicemia, anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Tremore, cefalea
Comune
Convulsioni, parestesia
Non comune
Encefalopatia inclusa Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES),
segni e sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattività agli
stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecità corticale, coma, paresi e
atassia cerebellare
Raro
Polineuropatia motoria
Molto raro
Edema del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo
secondario ad ipertensione intracranica benigna
Non nota*
Emicrania
Patologie vascolari
Molto comune Ipertensione
Comune
Vampate
Patologie gastrointestinali
Comune
Nausea, vomito, disagio/dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera
peptica
Raro
Pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune
Funzionalità epatica anormale (vedere paragrafo 4.4)
Non nota*
Epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite e infarto epatico con
alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Irsutismo
Comune
Acne, ipertricosi
Non comune
Eruzioni cutanee allergiche
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune
Mialgia, crampi muscolari
Raro
Debolezza muscolare, miopatia
Patologie renali e urinarie
Molto comune Disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Raro
Disturbi mestruali, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune
Piressia, stanchezza
Non comune
Edema, aumento di peso
* Reazioni avverse riportate sulla base dell’esperienza post-marketing per le quali la frequenza è non
nota a causa della mancanza di un reale denominatore.
42
Altre reazioni avverse sulla base dell’esperienza post-marketing
Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico inclusi
colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle
segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori
confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In
alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo
4.4).
Nefrotossicità acuta e cronica
I pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e
regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicità acuta o cronica. Ci sono
state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all’uso di Sandimmun.
Casi di nefrotossicità acuta hanno riportato disturbi dell’omeostasi ionica, come iperkaliemia,
ipomagnesemia e iperuricemia. I casi che segnalano modifiche morfologiche croniche comprendono
ialinosi arteriolare, atrofia tubolare e fibrosi interstiziale (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Studi clinici hanno incluso bambini da un 1 anno di età in poi che hanno ricevuto ciclosporina a dose
standard con un profilo di sicurezza paragonabile a quello degli adulti.
4.9
Sovradosaggio
La DL50 orale della ciclosporina è 2.329 mg/kg nel topo, 1.480 mg/kg nel ratto e > 1.000 mg/kg nel
coniglio. La DL50 endovenosa della ciclosporina è 148 mg/kg nel topo, 104 mg/kg nel ratto e
46 mg/kg nel coniglio.
Sintomi
L’esperienza con il sovradosaggio acuto di ciclosporina è limitata. Dosi orali di ciclosporina fino a
10 g (circa 150 mg/kg) sono state tollerate con conseguenze cliniche di natura relativamente minore
come vomito, sonnolenza, mal di testa, tachicardia e, in pochi pazienti, compromissione della
funzione renale moderatamente severa e reversibile. Tuttavia gravi sintomi di intossicazione sono stati
segnalati a seguito di accidentale sovradosaggio con ciclosporina dopo somministrazione parenterale
in neonati prematuri.
Trattamento
In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere seguite le misure generali di supporto e adottato un
trattamento sintomatico. Emesi forzata e lavanda gastrica possono essere utili entro le prime ore
dall’assunzione orale. Ciclosporina è poco dializzabile e non può essere eliminata efficacemente dai
filtri a carbone dell'emoperfusione.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze immunosoppressori, inibitore della calcineurina, codice ATC:
L04AD01
La ciclosporina (denominata anche ciclosporina A) è un polipeptide ciclico composto da
11 aminoacidi. E’ un potente immunosoppressore in grado di prolungare, negli animali, la
sopravvivenza di trapianti allogenici di cute, cuore, rene, pancreas, midollo osseo, intestino tenue o
polmone. Gli studi hanno messo in evidenza che la ciclosporina inibisce lo sviluppo delle reazioni
immunitarie mediate da cellule, comprendenti l’immunità da trapianto allogenico, le reazioni di
ipersensibilità cutanea ritardata, l’encefalomielite sperimentale allergica, l’artrite da adiuvante di
Freund, la reazione da trapianto verso ospite (GVHD) ed anche la produzione di anticorpi dipendenti
dai linfociti T. A livello cellulare inibisce la produzione e il rilascio di linfochine, tra cui
43
l’interleuchina 2 (T-cell growth factor, TCGF). La ciclosporina risulta bloccare i linfociti quiescenti
nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare e inibisce il rilascio, scatenato dall’antigene, di linfochine da
parte delle cellule T attivate.
Tutte le evidenze disponibili indicano che la ciclosporina agisce sui linfociti in modo specifico e
reversibile. A differenza degli agenti citostatici, essa non deprime l'emopoiesi e non altera la funzione
dei fagociti.
Nell’uomo sono stati effettuati con successo trapianti d’organo e di midollo osseo utilizzando
ciclosporina per la prevenzione e il trattamento del rigetto e della GVHD. La ciclosporina è stata
utilizzata con successo anche in pazienti sottoposti a trapianto di fegato positivi o negativi al virus
dell’epatite C (HCV). Gli effetti benefici della terapia con ciclosporina sono stati osservati anche in
una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali.
Popolazione pediatrica: La ciclosporina si è dimostrata efficace nella sindrome nefrosica dipendente
da steroidi.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di Sandimmun il picco di concentrazione ematica viene raggiunto tra
1-6 ore. La biodisponibilità assoluta orale dopo somministrazione di Sandimmun è del 20-50%.
L’assorbimento di ciclosporina è variabile e può essere influenzato dall’assunzione del cibo. E’ stato
osservato un aumento del 37% circa dell’AUC e della Cmax quando Sandimmun era somministrato con
un pasto ricco di grassi. Entro l’intervallo posologico terapeutico il picco di concentrazione
plasmatica e la curva AUC/tempo risultano proporzionali alla dose; per il sangue intero comunque la
relazione non risulta lineare. Sandimmun soluzione orale e le capsule molli di gelatina sono
bioequivalenti. La variabilità individuale e intra-soggetti varia tra 18 e 74%.
Distribuzione
La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico con un volume di
distribuzione apparente medio di 3,5 l/kg. Nel sangue il 33-47% si trova nel plasma, il 4-9% nei
linfociti, il 5-12% nei granulociti e il 41-58% negli eritrociti. Nel plasma si lega per circa il 90% alle
proteine, principalmente alle lipoproteine.
Biotrasformazione
La ciclosporina viene metabolizzata in larga misura dando origine approssimativamente a
15 metaboliti. Il metabolismo ha luogo principalmente nel fegato attraverso il citocromo P450 3A4
(CYP3A4) e le principali vie metaboliche sono la mono e diidrossilazione e la N-demetilazione in
diverse posizioni della molecola. Tutti i metaboliti fino ad ora identificati contengono la struttura
peptidica inalterata del composto da cui derivano, alcuni possiedono una debole attività
immunosoppressiva (fino a un decimo del farmaco originario).
Eliminazione
I dati relativi all’emivita terminale di ciclosporina mostrano un’elevata variabilità dipendente sia dal
test applicato sia dalla popolazione target. L’emivita terminale varia da 6,3 ore in volontari sani a
20,4 ore in pazienti con insufficienza epatica grave. L’escrezione avviene principalmente per via
biliare, con solo il 6% di una dose orale escreta con le urine e meno dell’1% in forma inalterata
(vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’emivita di eliminazione nei pazienti con trapianto renale è stata di
11 ore circa, con valori compresi tra 4 e 25 ore.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale
In uno studio effettuato in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la clearance
sistemica è risultata circa due terzi della clearance sistemica media nei pazienti con funzionalità
renale normale. Meno dell’1% della dose somministrata viene eliminata dalla dialisi.
44
Pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica si può osservare un aumento dell’esposizione a ciclosporina
di circa 2-3 volte. In uno studio effettuato in pazienti con grave malattia epatica con cirrosi
comprovata da biopsia, l’emivita terminale è stata di 20,4 ore (intervallo tra 10,8 e 48,0 ore) rispetto a
7,4-11,0 ore nei soggetti sani.
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici relativi a pazienti pediatrici trattati con Sandimmun Neoral e Sandimmun sono
molto limitati. In 15 pazienti trapiantati di rene di età tra 3-16 anni, la clearance ematica totale della
ciclosporina dopo somministrazione endovenosa di Sandimmun è stata 10,6±3.7 ml/min/kg (saggio:
Ciclo-trac RIA specifico). In uno studio con 7 pazienti trapiantati di rene di età tra 2-16 anni, la
clearance della ciclosporina variava da 9,8 a 15,5 ml/min/kg. In 9 pazienti trapiantati di fegato di età
tra 0,6-5,6 anni, la clearance è stata 9,3±5,4 ml/min/kg (saggio: HPLC). Rispetto alle popolazioni di
adulti trapiantati, nella popolazione pediatrica le differenze di biodisponibilità tra Sandimmun Neoral
e Sandimmun sono paragonabili a quelle osservate negli adulti.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
La ciclosporina non ha dato alcuna evidenza di effetti mutageni o teratogeni nei test standard
effettuati con somministrazioni orali (fino a 17 mg/kg/die nel ratto e fino a 30 mg/kg/die nel coniglio
per via orale). Alle dosi tossiche (30 mg/kg/die nel ratto e 100 mg/kg/die nel coniglio per via orale), la
ciclosporina è risultata embrio e fetotossica, come si evidenzia dall’aumento della mortalità pre e
post-natale e dalla riduzione del peso fetale associati a ritardi nello sviluppo dell’apparato scheletrico.
In due studi pubblicati, i conigli esposti a ciclosporina (10 mg/kg/die per via sottocute) nella fase di
vita uterina hanno mostrato fino all’età di 35 settimane un numero ridotto di nefroni, ipertrofia renale,
ipertensione sistemica e insufficienza renale progressiva. Le ratte gravide che hanno ricevuto
ciclosporina 12 mg/kg/die per via endovenosa (il doppio della dose consigliata per via endovenosa
nell’uomo) hanno generato feti con una aumentata incidenza di difetto del setto ventricolare. Questi
risultati non si sono confermati in altre specie e la loro rilevanza per l’uomo non è nota. Non è stata
dimostrata compromissione della fertilità negli studi condotti nel ratto maschio e femmina.
La ciclosporina è stata studiata in una serie di test in vitro e in vivo per la genotossicità senza alcuna
evidenza di un potenziale mutageno clinicamente rilevante.
Gli studi di cancerogenesi sono stati condotti nel ratto e nel topo maschio e femmina. Nello studio a
78 settimane condotto nel topo, alle dosi di 1, 4 e 16 mg/kg/die, si è evidenziata una tendenza
statisticamente significativa allo sviluppo di linfomi linfocitici nelle femmine, e una incidenza di
carcinomi epatocellulari nei maschi, trattati con la dose media, significativamente superiore rispetto ai
controlli. Nello studio a 24 mesi nel ratto trattato con 0,5, 2 e 8 mg/kg/die, sono comparsi con il
dosaggio più basso adenomi alle cellule delle isole pancreatiche con una frequenza significativamente
superiore ai controlli. I carcinomi epatocellulari e gli adenomi alle cellule delle isole pancreatiche non
risultano correlati alla dose.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Contenuto della capsula
Etanolo assoluto
Olio di mais interesterificato
Olio di mais raffinato
Involucro della capsula
Ossido di ferro rosso (E172)
Titanio diossido (E 171)
45
Glicerolo 85%
Sciroppo di sorbitolo
Gelatina
Contenuto della capsula
Etanolo assoluto
Olio di mais interesterificato
Olio di mais raffinato
Involucro della capsula
Ossido di ferro giallo (E172)
Titanio diossido (E171)
Glicerolo 85%
Sciroppo di sorbitolo
Gelatina
Contenuto della capsula
Etanolo assoluto
Olio di mais interesterificato
Olio di mais raffinato
Involucro della capsula
Ossido di ferro rosso (E172)
Titanio diossido (E171)
Glicerolo 85%
Sciroppo di sorbitolo
Gelatina
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
3 anni
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Le capsule devono essere lasciate nel blister fino all’assunzione e conservate a temperatura non
superiore ai 30°C. All’apertura del blister si può rilevare un odore caratteristico. Ciò è normale e non
pregiudica l’utilizzo del medicinale.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Blister di alluminio su entrambi i lati costituito da un foglio di alluminio sul lato inferiore e da un
foglio di allumino sul lato superiore.
[Completare con i dati nazionali]
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
46
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Vedere Allegato I - Completare con i dati nazionali]
{Nome ed indirizzo}
{tel}
{fax}
{e-mail}
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Completare con i dati nazionali]
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
[Completare con i dati nazionali]
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
[Completare con i dati nazionali]
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della {Nome Stato
membro/Autorità}
47
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Sandimmun e denominazioni associate (Allegato I) 100 mg/ml soluzione orale
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 ml di soluzione orale contiene 100 mg di ciclosporina.
Eccipiente con effetti noti:
Etanolo: 100 mg/ml. Sandimmun soluzione orale contiene 12,6% v/v di etanolo (10,0% m/v di
etanolo).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione orale
Liquido da giallo a giallo brunastro, limpido o con un leggero sedimento di aspetto molto fine.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Indicazioni per il trapianto
Trapianto d’organo
Prevenzione del rigetto del trapianto d’organo solido.
Trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre
terapie immunosoppressive.
Trapianto di midollo osseo
Prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali.
Profilassi o trattamento della malattia da trapianto verso ospite (GVHD).
Indicazioni diverse dal trapianto
Uveite endogena
Trattamento dell’uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva a rischio di grave perdita della
funzione visiva, in pazienti nei quali le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano
effetti indesiderati inaccettabili.
Trattamento dell’uveite di Behçet con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina nei pazienti
senza manifestazioni neurologiche.
Sindrome nefrosica
Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente dovuta a glomerulopatie primarie quali
glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria o glomerulonefrite
membranosa.
Sandimmun può essere usato per indurre e mantenere la remissione della malattia. Può essere anche
usato per mantenere la remissione indotta da corticosteroidi, consentendone la sospensione.
48
Artrite reumatoide
Trattamento dell’artrite reumatoide severa in fase attiva.
Psoriasi
Trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui la terapia convenzionale è inappropriata o
inefficace.
Dermatite atopica
Sandimmun è indicato nei pazienti con dermatite atopica grave quando è richiesta una terapia
sistemica.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Gli intervalli posologici riportati per la somministrazione orale devono essere intesi solo come
indicazioni di riferimento.
Le dosi giornaliere di Sandimmun devono essere somministrate in due dosi refratte distribuite in parti
uguali durante la giornata. Si raccomanda che Sandimmun sia somministrato secondo un programma
regolare per quanto riguarda l’orario e in relazione ai pasti.
Sandimmun deve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia
immunosoppressiva e/o trapianto d’organo.
Trapianto
Trapianto d’organo
Il trattamento con Sandimmun deve iniziare entro 12 ore prima dell’intervento chirurgico con la
somministrazione di una dose di 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Questa dose deve
essere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l’intervento ed essere ridotta
gradualmente secondo i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al
raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandata di circa 2-6 mg/kg somministrata in
2 dosi refratte.
Quando Sandimmun è somministrato con altri immunosoppressori (es. con corticosteroidi o come
parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi più basse (es. 3-6 mg/kg
suddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale).
Trapianto di midollo osseo
La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei
casi, per questo scopo si preferisce usare Sandimmun concentrato per soluzione per infusione. La dose
raccomandata per via endovenosa è 3-5 mg/kg/die. L’infusione è mantenuta allo stesso livello di dose
nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima
di passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun alla dose giornaliera di circa
12,5 mg/kg in 2 somministrazioni refratte.
Il trattamento di mantenimento deve essere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi)
prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto.
Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun, la dose giornaliera raccomandata è 12,515 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto.
In presenza di disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l’assorbimento del farmaco, possono
essere necessarie dosi maggiori di Sandimmun o l’uso di Sandimmun per via endovenosa.
49
In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclosporina può instaurarsi una GVHD,
ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi si deve
somministrare una dose di carico iniziale di 10-12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera
per via orale della dose di mantenimento che è risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di
Sandimmun devono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico.
Indicazioni diverse dal trapianto
Quando Sandimmun è utilizzato in indicazioni note diverse dal trapianto, devono essere rispettate le
seguenti precauzioni di carattere generale:
Prima di iniziare il trattamento deve essere determinato accuratamente il valore pre-trattamento della
funzionalità renale mediante almeno due determinazioni. La velocità di filtrazione glomerulare
stimata (eGFR), calcolata mediante l’utilizzo della formula MDRD, può essere utilizzata negli adulti
per stimare la funzionalità renale e deve essere utilizzata una formula appropriata per valutare la
eGFR nei pazienti pediatrici. Poichè Sandimmun può compromettere la funzione renale, è necessario
valutare frequentemente la funzione renale. Se la eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore
basale in più di una misurazione, la dose di Sandimmun deve essere ridotta del 25-50%. Se la
diminuzione della eGFR rispetto al basale supera il 35%, si deve prendere in considerazione
un’ulteriore riduzione della dose di Sandimmun. Queste raccomandazioni si applicano anche se i
valori del paziente rimangono entro l’intervallo di normalità del laboratorio. Se entro un mese la
riduzione del dosaggio non è efficace nel migliorare la eGFR, il trattamento con Sandimmun deve
essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).
E’ necessario il controllo regolare della pressione arteriosa.
Prima di iniziare la terapia è necessaria la determinazione della bilirubina e dei parametri che valutano
la funzione epatica, durante il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio. Determinazioni dei
lipidi sierici, potassio, magnesio e acido urico sono consigliabili prima del trattamento e
periodicamente durante il trattamento.
Il controllo occasionale dei livelli ematici di ciclosporina può essere importante nelle indicazioni
diverse dal trapianto, ad es. quando Sandimmun è somministrato in associazione a sostanze che
possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o nel caso di risposta clinica insolita (ad
es. mancanza di efficacia o aumentata intolleranza al farmaco che si manifesta come disfunzione
renale).
La via orale è la normale via di somministrazione. Se si usa il concentrato per soluzione per infusione,
si deve prestare particolare attenzione alla somministrazione per via endovenosa di un dosaggio
adeguato corrispondente al dosaggio somministrato per via orale. Si raccomanda di consultarsi con un
medico esperto nell’uso della ciclosporina.
Ad eccezione di pazienti con uveite endogena con rischio per la vista e di bambini con sindrome
nefrosica, la dose totale giornaliera non deve mai superare 5 mg/kg.
Per il trattamento di mantenimento si deve determinare su base individuale la minima dose efficace e
ben tollerata.
Il trattamento con Sandimmun deve essere interrotto nei pazienti che, entro un dato intervallo di
tempo (vedere sotto per informazioni specifiche), non raggiungono una risposta adeguata o nei quali
la dose efficace non è compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento.
Uveite endogena
Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con 5 mg/kg/die per via orale suddivisi in
2 somministrazioni fino al raggiungimento della remissione dell’infiammazione attiva dell’uvea e del
miglioramento dell’acuità visiva. In casi refrattari, la dose può essere aumentata a 7 mg/kg/die per un
limitato periodo.
50
Per ottenere la remissione iniziale o per controllare attacchi infiammatori oculari, possono essere
somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica a dosi giornaliere di 0,2-0,6 mg/kg di
prednisone o di altri corticosteroidi qualora il solo Sandimmun non sia sufficiente a controllare la
situazione. Dopo 3 mesi il dosaggio dei corticosteroidi può essere ridotto alla minima dose efficace.
Per la terapia di mantenimento la dose deve essere diminuita gradatamente alla minima dose efficace.
Durante la fase di remissione la dose non deve superare i 5 mg/kg/die.
Si devono escludere cause infettive di uveite prima di poter usare immunosoppressori.
Sindrome nefrosica
Per indurre la remissione la dose giornaliera raccomandata è somministrata in 2 dosi orali refratte.
Se la funzionalità renale (ad eccezione della proteinuria) è normale, la dose giornaliera raccomandata
è la seguente:
–
adulti: 5 mg/kg
–
bambini: 6 mg/kg
In pazienti con funzionalità renale alterata, la dose iniziale non deve superare 2,5 mg/kg/die.
E’ raccomandato l’uso di Sandimmun in associazione a basse dosi di corticosteroidi per uso orale se
l’effetto del solo non sia soddisfacente, in particolare in pazienti steroido-resistenti.
Il tempo per ottenere un miglioramento varia da 3 a 6 mesi a seconda del tipo di glomerulopatia. Se
non è stato osservato alcun miglioramento dopo questo periodo di tempo previsto per il
miglioramento, la terapia con Sandimmun deve essere interrotta.
E’ necessario regolare le dosi su base individuale a seconda dell’efficacia (proteinuria) e della
sicurezza ma senza superare 5 mg/kg/die negli adulti e 6 mg/kg/die nei bambini.
Per la terapia di mantenimento la dose deve essere diminuita gradatamente alla minima dose efficace.
Artrite reumatoide
Per le prime 6 settimane di trattamento la dose raccomandata è 3 mg/kg/die per via orale suddivisa in
2 somministrazioni. Se l’effetto è insufficiente, la dose giornaliera può essere aumentata
gradualmente, in assenza di problemi di tollerabilità, ma non deve superare i 5 mg/kg. Per ottenere la
piena efficacia, possono essere necessarie fino a 12 settimane di trattamento con Sandimmun.
Per la terapia di mantenimento la dose deve essere titolata su base individuale alla minima dose
efficace in accordo alla tollerabilità.
Sandimmun può essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o
antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.4). Sandimmun può essere somministrato
anche in associazione a basse dosi settimanali di metotrexato in pazienti con risposta non
soddisfacente alla monoterapia con quest’ultimo farmaco, iniziando con una dose di Sandimmun pari
a 2,5 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni giornaliere, con la possibilità di aumentare dose a
seconda della tollerabilità mostrata dal paziente.
Psoriasi
Il trattamento di Sandimmun deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento
della psoriasi. A causa della variabilità di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. Per
indurre la remissione la dose iniziale raccomandata è 2,5 mg/kg/die somministrata per via orale in
2 dosi refratte. Se non si osserva un miglioramento entro 1 mese, la dose giornaliera può essere
51
aumentata gradualmente ma non deve superare 5 mg/kg. Si deve interrompere il trattamento nei
pazienti che non mostrano una sufficiente risposta delle lesioni psoriasiche entro 6 settimane di
terapia alla dose di 5 mg/kg/die, o nei pazienti in cui la dose efficace non è compatibile con le norme
per la sicurezza del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Dosi iniziali di 5 mg/kg/die sono giustificate nei pazienti la cui condizione clinica richiede un rapido
miglioramento. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, il trattamento con Sandimmun può
essere interrotto e una successiva recidiva può essere trattata nuovamente con Sandimmun alla dose
precedentemente efficace. In alcuni pazienti può essere necessario il mantenimento continuativo della
terapia.
Per la terapia di mantenimento, la dose deve essere titolata su base individuale alla minima dose
efficace e non deve superare 5 mg/kg/die.
Dermatite atopica
Il trattamento di Sandimmun deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento
della dermatite atopica. A causa della variabilità di questa malattia, la terapia deve essere
individualizzata. L’intervallo di dose raccomandato è 2,5-5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte. Se una
dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la
dose giornaliera può essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg. In casi molto
gravi, è più probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia con una dose
iniziale di 5 mg/kg/die. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, la dose deve essere ridotta
gradualmente e, se possibile, il trattamento con Sandimmun deve essere interrotto. Una ricaduta
successiva può essere trattata con un ulteriore ciclo di Sandimmun.
Sebbene un ciclo di 8 settimane di terapia possa essere sufficiente per raggiungere la remissione, è
stato dimostrato che il trattamento fino ad 1 anno è efficace e ben tollerato purché vengano seguite le
linee guida di monitoraggio.
Passaggio tra formulazioni orali di ciclosporina
Il passaggio da una formulazione orale di ciclosporina a un'altra deve essere fatto sotto la supervisione
del medico, incluso il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nel sangue per i pazienti trapiantati.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale
Tutte le indicazioni
La ciclosporina va incontro a una minima eliminazione renale e la sua farmacocinetica non è
ampiamente influenzata dall’insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, per il suo
potenziale nefrotossico (vedere paragrafo 4.8), si raccomanda di monitorare attentamente la
funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
Indicazioni diverse dal trapianto
Ad eccezione dei pazienti in trattamento per la sindrome nefrosica, i pazienti con funzionalità renale
compromessa non devono assumere ciclosporina (vedere sottoparagrafo su precauzioni addizionali in
indicazioni diverse dal trapianto al paragrafo 4.4). Nei pazienti con sindrome nefrosica con
funzionalità renale compromessa, la dose iniziale non deve superare 2,5 mg/kg/die.
Pazienti con compromissione epatica
La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con compromissione epatica può
essere osservato un aumento di circa 2-3 volte dell’esposizione alla ciclosporina. Può essere
necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con grave compromissione epatica per mantenere i livelli
ematici entro l’intervallo target raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) e si raccomanda di
monitorare i livelli ematici di ciclosporina fino al raggiungimento di livelli stabili.
Popolazione pediatrica
52
Studi clinici hanno incluso bambini a partire da 1 anno di età in poi. In diversi studi, i pazienti
pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per kg di peso corporeo più elevate di quelle
usate negli adulti.
L’uso di Sandimmun nei bambini in indicazioni diverse dal trapianto non è raccomandato ad
eccezione della sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.4).
Anziani ( 65 anni e oltre)
L’esperienza con Sandimmun negli anziani è limitata.
Negli studi clinici con ciclosporina nell’artrite reumatoide, i pazienti a partire da 65 anni di età
avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipertensione sistolica durante il trattamento e di
mostrare un aumento della creatinina sierica ≥50% rispetto al basale dopo 3-4 mesi di terapia.
Nel paziente anziano la dose deve essere individuata con attenzione, iniziando di solito con il livello
più basso dell’intervallo terapeutico, considerata la maggiore frequenza di una riduzione della
funzionalità epatica, renale o cardiaca, di patologie o terapie concomitanti e di un aumento della
suscettibilità per le infezioni.
Modo di somministrazione
Uso orale
Sandimmun soluzione orale deve essere diluito immediatamente prima dell’assunzione in un
contenitore di vetro (non di plastica) con bevande fredde di cioccolata, latte, succo di frutta o di cola,
agitato e bevuto subito. Il succo di pompelmo deve essere evitato come liquido diluente per la sua
possibile interferenza con il sistema enzimatico del citocromo P450 (vedere paragrafo 4.5). La siringa
non deve entrare in contatto con il liquido diluente. Il vetro deve essere risciacquato accuratamente
con un po’ di diluente per accertarsi di assumere completamente la dose di farmaco. La siringa non
deve essere sciacquata, ma pulita solo nella parte esterna con un panno asciutto per eliminare le gocce
residue di soluzione (vedere paragrafo 6.6).
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del
medicinale
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere
paragrafo 4.5).
Associazione con medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteinaP o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni
plasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es. bosentan,
dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Supervisione del medico
Sandimmun deve essere prescritto solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia
immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite
mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio. I
pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da centri
attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della
terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente.
53
Linfomi e altre neoplasie
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre
neoplasie maligne, in particolare quelle della cute. L’aumento del rischio sembra essere correlato al
grado e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di agenti specifici.
Per questo motivo un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (ciclosporina
inclusa) deve essere usato con attenzione in quanto può portare a patologie linfoproliferative e
neoplasie d’organo, alcune delle quali con esito mortale.
A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun,
in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare
l’esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a
raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA.
Infezioni
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni
batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con
ciclosporina è stata osservata l’attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a
nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a
leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono
spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in
considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in
deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere
impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a
terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine.
Tossicità renale
Una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell’urea,
può insorgere durante la terapia con Sandimmun. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e
sono inizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione della dose. Durante il trattamento
a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi
interstiziale), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, deve essere formulata una
diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Pertanto è richiesto un controllo frequente
della funzionalità renale secondo le lineeguida locali per l’indicazione in questione (vedere paragrafi
4.2 e 4.8).
Epatotossicità
Sandimmun può determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli
enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di
epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con
ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative,
condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti
con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati
esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E’ necessario un controllo accurato dei parametri di valutazione
della funzionalità epatica e i valori anormali possono richiedere la riduzione del dosaggio (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2).
Anziani (65 anni e oltre)
Nei pazienti anziani la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione.
Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2)
Quando Sandimmun è utilizzato nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici
di ciclosporina è una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di
ciclosporina nel sangue intero è preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali
specifici (determinazione del farmaco immodificato); può essere anche usato un metodo HPLC, in
grado anch’esso di determinare il farmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve
54
essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio
iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, per assicurare un dosaggio che fornisce una
adeguata immunosoppressione si deve usare l’anticorpo monoclonale specifico, o effettuare
determinazioni contemporanee impiegando sia l’anticorpo monoclonale specifico che quello non
specifico.
Nei pazienti non trapiantati si raccomanda il monitoraggio occasionale dei livelli ematici di
ciclosporina, ad es. quando Sandimmun è somministrato in associazione a sostanze che possono
interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o in caso di risposta clinica insolita (ad es.
mancanza di efficacia o aumento dell’intolleranza al farmaco che si manifesta anche come
disfunzione renale).
E’ necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero
è soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I risultati devono
quindi essere impiegati solo come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri
clinici e di laboratorio.
Ipertensione
Durante la terapia con Sandimmun, è necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa. In
caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un’adeguata terapia antipertensiva. Si deve
preferire un medicinale antipertensivo che non interferisce con la farmacocinetica della ciclosporina,
es. isradipina (vedere paragrafo 4.5).
Aumento dei lipidi ematici
Poiché è stato riportato che Sandimmun induce un lieve aumento reversibile dei lipidi ematici, è
consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di
aumento, si deve considerare l’assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del
dosaggio di ciclosporina.
Iperkaliemia
La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Si
raccomanda una particolare attenzione anche quando la ciclosporina viene somministrata
contemporaneamente a medicinali risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio,
inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore
dell’angiotensina II) o medicinali contenenti potassio, nonché in caso di pazienti sottoposti a una dieta
ricca di potassio. In questi casi si raccomanda un controllo dei livelli di potassio.
Ipomagnesiemia
La ciclosporina incrementa la clearance del magnesio. Ciò può determinare ipomagnesiemia
sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto. E’ pertanto raccomandato
un controllo dei livelli di magnesio sierico nel periodo immediatamente successivo al trapianto,
soprattutto in presenza di sintomi/segni neurologici. Se ritenuto necessario, devono essere
somministrati degli integratori di magnesio.
Iperuricemia
Si richiede attenzione nel trattamento di pazienti con iperuricemia.
Vaccini vivi attenuati
Durante il trattamento con ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci. L’impiego di
vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni
Si deve prestare cautela quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a farmaci che
aumentano o diminuiscono sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina mediante
l’inibizione o l’induzione di CYP3A4 e/o glicoproteina-P (vedere paragrafo 4.5).
55
Si deve monitorare la tossicità renale quando si inizia l’uso di ciclosporina con principi attivi che
aumentano i livelli di ciclosporina o con sostanze che manifestano sinergia nefrotossica (vedere
paragrafo 4.5).
Si deve evitare l’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P,
delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP) e può aumentare i livelli plasmatici di medicinali
somministrati contemporaneamente che sono substrati di questo enzima e/o trasportatore. Si deve
prestare attenzione quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a questi medicinali o
l’uso concomitante deve essere evitato (vedere paragrafi 4.5). La ciclosporina aumenta l’esposizione
agli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine). In caso di somministrazione concomitante con
ciclosporina, il dosaggio delle statine deve essere ridotto e l’uso concomitante di alcune statine deve
essere evitato secondo le raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi. La terapia con le
statine necessita di essere temporaneamente sospesa o interrotta in pazienti con segni e sintomi di
miopatia o in quelli con fattori di rischio predisponenti a un grave danno renale secondario a
rabdomiolisi, insufficienza renale inclusa (vedere paragrafo 4.5).
A seguito della somministrazione concomitante di ciclosporina e lercanidipina, si è osservato un
aumento dell’AUC di lercanidipina di tre volte e dell’AUC di ciclosporina del 21%. Pertanto
l’associazione simultanea di ciclosporina e lercanidipina deve essere evitata. La somministrazione di
ciclosporina 3 ore dopo quella di lercanidipina non ha determinato alcuna modifica dell’AUC di
lercanidipina ma l’AUC di ciclosporina è aumentata del 27%. Pertanto questa combinazione deve
essere somministrata con cautela con un intervallo di almeno 3 ore.
Eccipienti speciali: Olio di ricino poliossile 40
Sandimmun contiene olio di ricino poliossile 40 che può causare disturbi gastrici e diarrea.
Eccipienti speciali: Etanolo
Sandimmun contiene circa 12 vol % di etanolo. Una dose di 500 mg di Sandimmun contiene 500 mg
di etanolo equivalenti a circa 15 ml di birra o 5 ml di vino. Può essere dannoso per pazienti alcolisti e
deve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei pazienti affetti
da malattia epatica o epilessia o nel caso il paziente sia un bambino.
Precauzioni addizionali in indicazioni diverse dal trapianto
Pazienti con funzionalità renale compromessa (ad eccezione dei pazienti affetti da sindrome nefrosica
con un grado di insufficienza renale accettabile), ipertensione non controllata, infezioni non
controllate o qualsiasi tipo di neoplasia maligna non devono assumere ciclosporina.
Prima di iniziare il trattamento deve essere valutata accuratamente la funzionalità renale al basale
mediante almeno due determinazioni della eGFR. La funzionalità renale deve essere valutata
frequentemente durante la terapia per permettere aggiustamenti di dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Precauzioni addizionali per l’uveite endogena
Sandimmun deve essere somministrato con cautela nei pazienti con sindrome di Behcet con
coinvolgimento neurologico. Lo stato neurologico di questi pazienti deve essere attentamente
monitorato.
Vi è solo una limitata esperienza di impiego di Sandimmun in bambini con uveite endogena.
Precauzioni addizionali per la sindrome nefrosica
Pazienti con funzionalità renale anomala al basale devono essere trattati inizialmente con la dose di
2,5 mg/kg/die e devono essere controllati molto attentamente.
In alcuni pazienti può essere difficile diagnosticare una disfunzione renale indotta da Sandimmun a
causa delle alterazioni della funzionalità renale correlate alla sindrome nefrosica stessa. Ciò spiega
56
perché, in rari casi, siano state osservate alterazioni strutturali renali associate a Sandimmun senza
aumenti della creatinina sierica. Deve essere presa in considerazione l’esecuzione di una biopsia
renale per pazienti con lievi lesioni nefropatiche steroido-dipendenti in cui è stato somministrato
Sandimmun per più di 1 anno.
In pazienti con sindrome nefrosica trattati con immunosoppressori (ciclosporina compresa) sono stati
riportati occasionalmente casi di neoplasie maligne (compreso il linfoma di Hodgkin).
Precauzioni addizionali per l’artrite reumatoide
Dopo 6 mesi di terapia, la funzionalità renale deve essere valutata ogni 4-8 settimane in rapporto alla
stabilità della malattia, ai farmaci somministrati contemporaneamente e alle malattie concomitanti. E’
necessario un monitoraggio più frequente nel caso si aumenti la dose di Sandimmun o si inizi un
trattamento concomitante con un FANS o se ne incrementi il dosaggio. L’interruzione della terapia
con Sandimmun può essere necessaria anche se, nel corso del trattamento, si sviluppa un’ipertensione
non controllabile con un’appropriata terapia.
Al pari di altri trattamenti a lungo termine con farmaci immunosoppressori, si deve tenere presente la
possibilità di un aumento del rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative. Si deve prestare
particolare attenzione quando Sandimmun viene somministrato in associazione con metotrexato a
causa di effetti nefrotossiciti sinergici.
Precauzioni addizionali per la psoriasi
Si raccomanda l’interruzione della terapia con Sandimmun se, nel corso del trattamento, si sviluppa
un’ipertensione non controllabile con un’appropriata terapia.
I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di psoriasi invalidante e la funzionalità renale
deve essere accuratamente controllata.
Vi è solo una limitata esperienza di impiego di Sandimmun in bambini con psoriasi.
Nei pazienti con psoriasi trattati con ciclosporina, come in quelli trattati con terapie
immunosoppressive convenzionali, è stata segnalata la comparsa di neoplasie maligne (soprattutto
cutanee). Lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, che potrebbero far pensare a lesioni neoplastiche
o pre-neoplastiche maligne, devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con
Sandimmun. I pazienti che presentano alterazioni cutanee neoplastiche o pre-neoplastiche maligne
devono iniziare il trattamento con Sandimmun solo dopo un adeguato trattamento di tali lesioni e solo
se non esistono alternative terapeutiche efficaci.
In pochi pazienti psoriasici trattati con Sandimmun sono occorsi disturbi linfoproliferativi. Questi
sono risultati sensibili a una pronta interruzione del trattamento.
I pazienti trattati con Sandimmun non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o
fotochemioterapia con PUVA.
Precauzioni addizionali per la dermatite atopica
Si raccomanda l’interruzione della terapia con Sandimmun se, nel corso del trattamento, si sviluppa
un’ipertensione non controllabile con un’appropriata terapia.
L’esperienza con Sandimmun in bambini con dermatite atopica è limitata.
I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di dermatite atopica invalidante e la funzionalità
renale deve essere accuratamente controllata.
Una linfoadenopatia benigna è di solito associata a una riacutizzazione della dermatite atopica e
scompare sempre spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia.
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La linfoadenopatia osservata durante il trattamento con ciclosporina va controllata regolarmente.
Nel caso la linfoadenopatia persista, malgrado il miglioramento della dermatite atopica, si deve
effettuare una biopsia come misura precauzionale per accertare l’assenza di un linfoma.
Si deve consentire la risoluzione di infezioni attive da herpes simplex prima di iniziare il trattamento
con Sandimmun, tuttavia, se occorrono durante la terapia, queste infezioni non sono necessariamente
motivo di interruzione del trattamento, a meno che non siano gravi
Le infezioni cutanee da Staphylococcus aureus non sono una controindicazione assoluta alla terapia
con Sandimmun, ma devono essere controllate con agenti antibatterici idonei. Deve essere evitata la
somministrazione orale di eritromicina, che ha il potenziale di aumentare la concentrazione ematica di
ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). In assenza di una alternativa terapeutica, si raccomanda di
controllare attentamente i livelli ematici di ciclosporina, la funzionalità renale, nonché eventuali
effetti indesiderati di ciclosporina.
I pazienti trattati con Sandimmun non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o
fotochemioterapia con PUVA.
Uso pediatrico in indicazioni diverse dal trapianto
Ad eccezione del trattamento della sindrome nefrosica, non è disponibile una adeguata esperienza con
Sandimmun. L’uso nei bambini di età inferiore ai 16 anni in indicazioni diverse dal trapianto non è
raccomandato ad eccezione della sindrome nefrosica.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni con medicinali
Dei diversi farmaci che interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui
sono state adeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche.
E’ noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o
ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi coinvolti nel suo
metabolismo, in particolare il CYP3A4.
La ciclosporina è anche un inibitore del CYP3A4, glicoproteina-P trasportatore di efflusso
multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP), e può aumentare i livelli plasmatici
di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore.
Medicinali noti per ridurre o aumentare la biodisponibilità della ciclosporina: Nei pazienti trapiantati
si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, se necessario, correggerne il dosaggio,
in particolare durante l’inizio o la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei
pazienti non sottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici è meno consolidato.
Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicinali noti per aumentarne i
livelli, potrebbero essere più appropriati una frequente valutazione della funzione renale ed un attento
monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli
ematici.
Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina
E’atteso che tutti gli induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P diminuiscano i livelli di
ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina sono:
Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo,
orlistat, hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina,
bosentan.
58
I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) non devono essere usati in
concomitanza con Sandimmun Neoral a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di
ciclosporina e quindi di riduzione dell’effetto (vedere paragrafo 4.3).
Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la
somministrazione concomitante potrebbe essere necessario aumentare le dosi di ciclosporina di 3-5
volte.
Octreotide diminuisce l’assorbimento orale della ciclosporina quindi può essere necessario un
aumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa.
Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina
Tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P possono portare ad un aumento dei livelli di
ciclosporina. Esempi sono:
Nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo,
acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone.
Antibiotici macrolidi: Eritromicina può aumentare di 4-7 volte l’esposizione alla ciclosporina, talvolta
causando nefrotossicità. E’ stato riportato che la claritromicina raddoppi l’esposizione alla
ciclosporina. Azitromicina aumenta i livelli di ciclosporina di circa il 20%.
Antibiotici azolici: Ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentare di più
del doppio l’esposizione alla ciclosporina.
Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte.
La somministrazione concomitante di telaprevir ha determinato un aumento di circa 4,64 volte
dell’esposizione normalizzata a dosi di ciclosporina (AUC).
Amiodarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della ciclosporina
contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica. Questa interazione può verificarsi molto
tempo dopo la sospensione dell’amiodarone a causa della sua emivita molto lunga (circa 50 giorni).
E’ stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di circa il 50%.
Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al
50%.
Imatinib può aumentare l’esposizione alla ciclosporina e la Cmax di circa il 20%.
Interazioni con il cibo
E’ stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la
biodisponibilità della ciclosporina.
Associazioni con rischio aumentato di nefrotossicità
Deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione altri principi attivi con
effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina),
amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell’acido
fibrico (es. bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan;
antagonisti dei recettori H2 (es. cimetidina, ranitidina); metotrexate (vedere paragrafo 4.4).
Durante l’uso concomitante di un farmaco che può manifestare sinergia nefrotossica, si deve
effettuare un attento monitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significativa
alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio del medicinale somministrato in
concomitanza o valutare un trattamento alternativo.
59
L’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato a causa del rischio di
nefrotossicità e di interazione farmacocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Effetti della ciclosporina su altri farmaci
La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (Pgp) e delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP). La somministrazione concomitante di
ciclosporina e di farmaci che sono substrati di CYP3A4, P-gp e di OATP può aumentare i livelli
plasmatici dei medicinali somministrati in concomitanza che sono substrati di questo enzima e/o
trasportatore.
Alcuni esempi sono elencati di seguito:
La ciclosporina può ridurre la clearance di digossina, colchicina, inibitori della HMG-CoA reduttasi
(statine) e etoposide. Se uno qualsiasi di questi medicinali viene somministrato in concomitanza con
la ciclosporina, è necessaria una attenta osservazione clinica per consentire una rilevazione precoce
delle manifestazioni tossiche dei medicinali, seguita da riduzione del dosaggio o da sospensione dei
medicinali stessi. Quando sono somministrate in concomitanza a ciclosporina, il dosaggio delle statine
deve essere ridotto e l’uso concomitante di alcune statine deve essere evitato secondo le
raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi. Le modifiche di esposizione delle statine
comunemente utilizzate con ciclosporina sono riassunte in Tabella 1. La terapia con le statine deve
essere temporaneamente sospesa o interrotta nei pazienti con segni e sintomi di miopatia o in coloro
che manifestano fattori di rischio predisponenti a un grave danno renale secondario a rabdomiolisi,
insufficienza renale inclusa.
Tabella 1
Riassunto delle modifiche di esposizione delle statine comunemente usate con
ciclosporina
Statina
Dosaggi
disponibili
Atorvastatina
Simvastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Pravastatina
Rosuvastatina
Pitavastatina
10-80 mg
10-80 mg
20-80 mg
20-40 mg
20-80 mg
5-40 mg
1-4 mg
Range di
aumento
dell’esposizione
alla statina
quando
somministrata
con ciclosporina
8-10 volte
6-8 volte
2-4 volte
5-8 volte
5-10 volte
5-10 volte
4-6 volte
Si raccomanda cautela quando la ciclosporina è somministrata in concomitanza a lercanidipina
(vedere paragrafo 4.4).
A seguito della somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren, un substrato della P-gp, la
Cmax di aliskiren era aumentata di circa 2,5 volte e l’AUC di circa 5 volte. Comunque, il profilo
farmacocinetico della ciclosporina non è stato alterato significativamente. La somministrazione
concomitante di ciclosporina e aliskiren non è raccomandata (vedere paragrafo 4.3).
La contemporanea somministrazione di dabigatran etexilato non è raccomandata a causa dell’attività
di inibitore della P-gp della ciclosporina (vedere paragrafo 4.3).
La contemporanea somministrazione di nifedipina e ciclosporina può determinare un aumento
dell’incidenza di iperplasia gengivale, rispetto a quanto si verifica somministrando la sola
ciclosporina.
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Si è osservato che la contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina determina un
notevole aumento della biodisponibilità del diclofenac con la possibile conseguenza di una alterazione
reversibile della funzione renale. L’aumento della biodisponibilità del diclofenac è molto
probabilmente causato dalla riduzione dell’intenso effetto di primo passaggio al quale la molecola è
sottoposta. Se un FANS con effetto di primo passaggio ridotto (es. acido acetilsalicilico) è
somministrato insieme alla ciclosporina, non dovrebbe produrre un aumento della loro
biodisponibilità.
Negli studi clinici con everolimus o sirolimus in combinazione con ciclosporina in microemulsione a
dose piena sono stati osservati innalzamenti della creatinina sierica. Questo effetto è risultato spesso
reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influito solo
minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. La somministrazione concomitante di
ciclosporina aumenta in modo significativo i livelli ematici di everolimus e di sirolimus.
E’ richiesta cautela nell’uso concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (es. diuretici
risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) o farmaci
contenenti potassio poiché potrebbero portare ad aumenti significativi del potassio sierico (vedere
paragrafo 4.4).
La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide e pertanto aumentare il
rischio di ipoglicemia.
Nei volontari sani la co-somministrazione di bosentan e ciclosporina aumenta di diverse volte
l’esposizione a bosentan e si è verificata una diminuzione del 35% dell’esposizione a ciclosporina. La
co-somministrazione di ciclosporina con bosentan non è raccomandata (vedere sopra il sottoparagrafo
“Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina” e paragrafo 4.3).
Nei volontari sani la somministrazione di dosi multiple di ambrisentan e ciclosporina ha determinato
un aumento di circa 2 volte dell’esposizione a ambrisentan mentre l’esposizione alla ciclosporina è
stata di marginalmente aumentata (circa 10%).
In pazienti oncologici con somministrazioni concomitanti di antracicline per via endovenosa e dosi
molto alte di ciclosporina si è osservato un aumento significativo dell’esposizione alle antracicline
(es. doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina).
Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può essere meno efficace e si deve evitare
l’uso di vaccini vivi attenuati.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva nel ratto e nel coniglio.
L’esperienza con Sandimmun in donne in gravidanza è limitata. Le donne gravide sottoposte a
trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina
compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane).
E’ disponibile una casistica limitata di osservazioni su bambini di età fino a 7 anni circa che sono stati
esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione
sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in
donne gravide e pertanto, Sandimmun non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il
potenziale beneficio per la madre non giustifichi il potenziale rischio fetale. Anche il contenuto di
61
etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne in
gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
La ciclosporina passa nel latte materno. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di
Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.4). Le
madri in trattamento con Sandimmun non devono allattare al seno per la potenzialità di di causare
gravi reazione avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere se astenersi
dall’allattamento al seno o dall’uso del medicinale tenendo in considerazione l’importanza del
medicinale per la madre.
Fertilità
Vi sono dati limitati in merito all’effetto di Sandimmun sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non esistono dati sugli effetti di Sandimmun sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di
ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione, diarrea, anoressia,
nausea e vomito.
Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e rispondono alla
riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali è
essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravità. A causa delle dosi iniziali
più elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo il trapianto, gli
effetti indesiderati sono più frequenti e comunemente più gravi in pazienti trapiantati che in pazienti
trattati per altre indicazioni.
Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni e infestazioni
I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina
inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere
paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni
preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus può condurre a
nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina
inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in
particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l’intensità e la durata della terapia (vedere
paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici
Le reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici (Tabella 1) sono elencate sulla base della
classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per
sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la
più frequente per prima. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco
sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre la corrispondente categoria di frequenza per
ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune
62
(≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto
raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune
Leucopenia
Non comune
Trombocitopenia, anemia
Raro
Sindrome uremica emolitica, anemia emolitica microangiopatica
Non nota*
Microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Iperlipidemia
Comune
Iperglicemia, anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Tremore, cefalea
Comune
Convulsioni, parestesia
Non comune
Encefalopatia inclusa Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES),
segni e sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattività agli
stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecità corticale, coma, paresi e
atassia cerebellare
Raro
Polineuropatia motoria
Molto raro
Edema del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo
secondario ad ipertensione intracranica benigna
Non nota*
Emicrania
Patologie vascolari
Molto comune Ipertensione
Comune
Vampate
Patologie gastrointestinali
Comune
Nausea, vomito, disagio/dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera
peptica
Raro
Pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune
Funzionalità epatica anormale (vedere paragrafo 4.4)
Non nota*
Epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite e infarto epatico con
alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Irsutismo
Comune
Acne, ipertricosi
Non comune
Eruzioni cutanee allergiche
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune
Mialgia, crampi muscolari
Raro
Debolezza muscolare, miopatia
Patologie renali e urinarie
Molto comune Disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Raro
Disturbi mestruali, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune
Piressia, stanchezza
Non comune
Edema, aumento di peso
* Reazioni avverse riportate sulla base dell’esperienza post-marketing per le quali la frequenza è non
nota a causa della mancanza di un reale denominatore.
Altre reazioni avverse sulla base dell’esperienza post-marketing
Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico inclusi
colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle
segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori
63
confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In
alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo
4.4).
Nefrotossicità acuta e cronica
I pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e
regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicità acuta o cronica. Ci sono
state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all’uso di Sandimmun.
Casi di nefrotossicità acuta hanno riportato disturbi dell’omeostasi ionica, come iperkaliemia,
ipomagnesemia e iperuricemia. I casi che segnalano modifiche morfologiche croniche comprendono
ialinosi arteriolare, atrofia tubolare e fibrosi interstiziale (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Studi clinici hanno incluso bambini da un 1 anno di età in poi che hanno ricevuto ciclosporina a dose
standard con un profilo di sicurezza paragonabile a quello degli adulti.
4.9
Sovradosaggio
La DL50 orale della ciclosporina è 2.329 mg/kg nel topo, 1.480 mg/kg nel ratto e > 1.000 mg/kg nel
coniglio. La DL50 endovenosa della ciclosporina è 148 mg/kg nel topo, 104 mg/kg nel ratto e
46 mg/kg nel coniglio.
Sintomi
L’esperienza con il sovradosaggio acuto di ciclosporina è limitata. Dosi orali di ciclosporina fino a
10 g (circa 150 mg/kg) sono state tollerate con conseguenze cliniche di natura relativamente minore
come vomito, sonnolenza, mal di testa, tachicardia e, in pochi pazienti, compromissione della
funzione renale moderatamente severa e reversibile. Tuttavia gravi sintomi di intossicazione sono stati
segnalati a seguito di accidentale sovradosaggio con ciclosporina dopo somministrazione parenterale
in neonati prematuri.
Trattamento
In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere seguite le misure generali di supporto e adottato un
trattamento sintomatico. Emesi forzata e lavanda gastrica possono essere utili entro le prime ore
dall’assunzione orale. Ciclosporina è poco dializzabile e non può essere eliminata efficacemente dai
filtri a carbone dell'emoperfusione.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze immunosoppressori, inibitore della calcineurina, codice ATC:
L04AD01
La ciclosporina (denominata anche ciclosporina A) è un polipeptide ciclico composto da
11 aminoacidi. E’ un potente immunosoppressore in grado di prolungare, negli animali, la
sopravvivenza di trapianti allogenici di cute, cuore, rene, pancreas, midollo osseo, intestino tenue o
polmone. Gli studi hanno messo in evidenza che la ciclosporina inibisce lo sviluppo delle reazioni
immunitarie mediate da cellule, comprendenti l’immunità da trapianto allogenico, le reazioni di
ipersensibilità cutanea ritardata, l’encefalomielite sperimentale allergica, l’artrite da adiuvante di
Freund, la reazione da trapianto verso ospite (GVHD) ed anche la produzione di anticorpi dipendenti
dai linfociti T. A livello cellulare inibisce la produzione e il rilascio di linfochine, tra cui
l’interleuchina 2 (T-cell growth factor, TCGF). La ciclosporina risulta bloccare i linfociti quiescenti
nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare e inibisce il rilascio, scatenato dall’antigene, di linfochine da
parte delle cellule T attivate.
64
Tutte le evidenze disponibili indicano che la ciclosporina agisce sui linfociti in modo specifico e
reversibile. A differenza degli agenti citostatici, essa non deprime l'emopoiesi e non altera la funzione
dei fagociti.
Nell’uomo sono stati effettuati con successo trapianti d’organo e di midollo osseo utilizzando
ciclosporina per la prevenzione e il trattamento del rigetto e della GVHD. La ciclosporina è stata
utilizzata con successo anche in pazienti sottoposti a trapianto di fegato positivi o negativi al virus
dell’epatite C (HCV). Gli effetti benefici della terapia con ciclosporina sono stati osservati anche in
una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali.
Popolazione pediatrica: La ciclosporina si è dimostrata efficace nella sindrome nefrosica dipendente
da steroidi.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di Sandimmun il picco di concentrazione ematica viene raggiunto tra
1-6 ore. La biodisponibilità assoluta orale dopo somministrazione di Sandimmun è del 20-50%.
L’assorbimento di ciclosporina è variabile e può essere influenzato dall’assunzione del cibo. E’ stato
osservato un aumento del 37% circa dell’AUC e della Cmax quando Sandimmun era somministrato con
un pasto ricco di grassi. Entro l’intervallo posologico terapeutico il picco di concentrazione
plasmatica e la curva AUC/tempo risultano proporzionali alla dose; per il sangue intero comunque la
relazione non risulta lineare. Sandimmun soluzione orale e le capsule molli di gelatina sono
bioequivalenti. La variabilità individuale e intra-soggetti varia tra 18 e 74%.
Distribuzione
La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico con un volume di
distribuzione apparente medio di 3,5 l/kg. Nel sangue il 33-47% si trova nel plasma, il 4-9% nei
linfociti, il 5-12% nei granulociti e il 41-58% negli eritrociti. Nel plasma si lega per circa il 90% alle
proteine, principalmente alle lipoproteine.
Biotrasformazione
La ciclosporina viene metabolizzata in larga misura dando origine approssimativamente a
15 metaboliti. Il metabolismo ha luogo principalmente nel fegato attraverso il citocromo P450 3A4
(CYP3A4) e le principali vie metaboliche sono la mono e diidrossilazione e la N-demetilazione in
diverse posizioni della molecola. Tutti i metaboliti fino ad ora identificati contengono la struttura
peptidica inalterata del composto da cui derivano, alcuni possiedono una debole attività
immunosoppressiva (fino a un decimo del farmaco originario).
Eliminazione
I dati relativi all’emivita terminale di ciclosporina mostrano un’elevata variabilità dipendente sia dal
test applicato sia dalla popolazione target. L’emivita terminale varia da 6,3 ore in volontari sani a
20,4 ore in pazienti con insufficienza epatica grave. L’escrezione avviene principalmente per via
biliare, con solo il 6% di una dose orale escreta con le urine e meno dell’1% in forma inalterata
(vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’emivita di eliminazione nei pazienti con trapianto renale è stata di
11 ore circa, con valori compresi tra 4 e 25 ore.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale
In uno studio effettuato in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la clearance
sistemica è risultata circa due terzi della clearance sistemica media nei pazienti con funzionalità
renale normale. Meno dell’1% della dose somministrata viene eliminata dalla dialisi.
Pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica si può osservare un aumento dell’esposizione a ciclosporina
di circa 2-3 volte. In uno studio effettuato in pazienti con grave malattia epatica con cirrosi
65
comprovata da biopsia, l’emivita terminale è stata di 20,4 ore (intervallo tra 10,8 e 48,0 ore) rispetto a
7,4-11,0 ore nei soggetti sani.
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici relativi a pazienti pediatrici trattati con Sandimmun Neoral e Sandimmun sono
molto limitati. In 15 pazienti trapiantati di rene di età tra 3-16 anni, la clearance ematica totale della
ciclosporina dopo somministrazione endovenosa di Sandimmun è stata 10,6±3.7 ml/min/kg (saggio:
Ciclo-trac RIA specifico). In uno studio con 7 pazienti trapiantati di rene di età tra 2-16 anni, la
clearance della ciclosporina variava da 9,8 a 15,5 ml/min/kg. In 9 pazienti trapiantati di fegato di età
tra 0,6-5,6 anni, la clearance è stata 9,3±5,4 ml/min/kg (saggio: HPLC). Rispetto alle popolazioni di
adulti trapiantati, nella popolazione pediatrica le differenze di biodisponibilità tra Sandimmun Neoral
e Sandimmun sono paragonabili a quelle osservate negli adulti.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
La ciclosporina non ha dato alcuna evidenza di effetti mutageni o teratogeni nei test standard
effettuati con somministrazioni orali (fino a 17 mg/kg/die nel ratto e fino a 30 mg/kg/die nel coniglio
per via orale). Alle dosi tossiche (30 mg/kg/die nel ratto e 100 mg/kg/die nel coniglio per via orale), la
ciclosporina è risultata embrio e fetotossica, come si evidenzia dall’aumento della mortalità pre e
post-natale e dalla riduzione del peso fetale associati a ritardi nello sviluppo dell’apparato scheletrico.
In due studi pubblicati, i conigli esposti a ciclosporina (10 mg/kg/die per via sottocute) nella fase di
vita uterina hanno mostrato fino all’età di 35 settimane un numero ridotto di nefroni, ipertrofia renale,
ipertensione sistemica e insufficienza renale progressiva. Le ratte gravide che hanno ricevuto
ciclosporina 12 mg/kg/die per via endovenosa (il doppio della dose consigliata per via endovenosa
nell’uomo) hanno generato feti con una aumentata incidenza di difetto del setto ventricolare. Questi
risultati non si sono confermati in altre specie e la loro rilevanza per l’uomo non è nota. Non è stata
dimostrata compromissione della fertilità negli studi condotti nel ratto maschio e femmina.
La ciclosporina è stata studiata in una serie di test in vitro e in vivo per la genotossicità senza alcuna
evidenza di un potenziale mutageno clinicamente rilevante.
Gli studi di cancerogenesi sono stati condotti nel ratto e nel topo maschio e femmina. Nello studio a
78 settimane condotto nel topo, alle dosi di 1, 4 e 16 mg/kg/die, si è evidenziata una tendenza
statisticamente significativa allo sviluppo di linfomi linfocitici nelle femmine, e una incidenza di
carcinomi epatocellulari nei maschi, trattati con la dose media, significativamente superiore rispetto ai
controlli. Nello studio a 24 mesi nel ratto trattato con 0,5, 2 e 8 mg/kg/die, sono comparsi con il
dosaggio più basso adenomi alle cellule delle isole pancreatiche con una frequenza significativamente
superiore ai controlli. I carcinomi epatocellulari e gli adenomi alle cellule delle isole pancreatiche non
risultano correlati alla dose.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Etanolo assoluto
Olio di mais interesterificato
Olio di mais raffinato
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
66
3 anni.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
La soluzione orale non deve essere conservata in frigorifero. Può essere conservata a temperatura
ambiente non superiore ai 30°C. Durante la conservazione può essere osservato un leggero precipitato
che non influenza l’efficacia e la sicurezza del medicinale. Dopo l’apertura, il contenuto del flacone
deve essere utilizzato entro 2 mesi.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flaconi di vetro ambrato da 50 ml con capsula di alluminio e tappo di gomma. E’ fornito anche un
dosatore.
[Completare con i dati nazionali]
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Sandimmun soluzione orale è provvista di due siringhe per la misurazione delle dosi. La siringa da
1 ml si utilizza per misurare dosi minori o uguali a 1 ml (ogni tacca da 0,05 ml corrisponde a 5 mg di
ciclosporina). La siringa da 4 ml si utilizza per misurare dosi maggiori di 1 ml e fino a 4 ml (ogni
tacca da 0,1 ml corrisponde a 10 mg di ciclosporina).
Primo impiego di Sandimmun soluzione orale
1.
Sollevare la linguetta nel centro dell’anello metallico.
2.
Asportare completamente l’anello di sicurezza.
3.
Rimuovere il tappo nero e gettarlo.
67
4.
Introdurre la cannula nel flacone spingendo a fondo il tappo
bianco nell'imboccatura del flacone.
5.
Scegliere la siringa in funzione del volume prescritto. Per
volume minore o uguale a 1 ml, usare la siringa da 1 ml. Per
volume maggiore di 1 ml, usare la siringa da 4 ml. Inserire il
beccuccio della siringa nel tappo bianco della cannula.
6.
Prelevare il volume prescritto di soluzione (posizionare la parte
inferiore dell’anello dello stantuffo in corrispondenza della
tacca del volume prescritto).
7.
Espellere eventuali bolle d’aria di grandi dimensioni spingendo
o sollevando il pistone alcune volte prima di estrarre dal flacone
la siringa contenente la dose prescritta. La presenza di alcune
minuscole bolle è trascurabile e non influisce sul quantitativo
della dose richiesta.
8.
Trasferire il quantitativo di medicinale prelevato dalla siringa in
un piccolo contenitore di vetro contenente del liquido (che non
sia succo di pompelmo). Evitare ogni contatto tra la siringa ed il
liquido contenuto nel bicchiere. Il medicinale può essere
mescolato immediatamente prima della sua assunzione. Agitare
e bere subito tutta la soluzione. Una volta mescolato deve essere
immediatamente assunto dopo la preparazione.
9.
Dopo l'uso asciugare l'esterno della siringa con un panno
asciutto e riporlo nella sua custodia. Il tappo bianco e la cannula
devono rimanere nel flacone. Chiudere il flacone con la capsula
fornita.
Impego successivo
68
Iniziare al punto 5.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Vedere Allegato I - Completare con i dati nazionali]
{Nome ed indirizzo}
{tel}
{fax}
{e-mail}
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Completare con i dati nazionali]
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
[Completare con i dati nazionali]
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
[Completare con i dati nazionali]
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della {Nome Stato
membro/Autorità}.
69
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 50 mg/ml concentrato per soluzione per
infusione
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Il concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg/ml. Ogni fiala da 1 ml contiene 50 mg di
ciclosporina. Ogni fiala da 5 ml contiene 250 mg di ciclosporina.
Eccipienti con effetto noto:
Etanolo: 278 mg/ml. Sandimmun 50 mg/ml concentrato per soluzione per infusione contiene circa il
34% v/v di etanolo (27,8% m/v di etanolo).
Olio di ricino poliossietilenato: 650 mg/ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione
Concentrato oleoso trasparente, di colore giallo-marrone.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Indicazioni per il trapianto
Trapianto d’organo
Prevenzione del rigetto del trapianto d’organo solido.
Trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre
terapie immunosoppressive.
Trapianto di midollo osseo
Prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali.
Profilassi o trattamento della malattia da trapianto verso ospite (GVHD).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Gli intervalli posologici riportati per la somministrazione devono essere intesi solo come indicazioni
di riferimento.
Le dosi giornaliere di Sandimmun devono essere somministrate in due dosi refratte distribuite in parti
uguali durante la giornata. Si raccomanda che Sandimmun sia somministrato secondo un programma
regolare per quanto riguarda l’orario e in relazione ai pasti.
Sandimmun deve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia
immunosoppressiva e/o trapianto d’organo.
70
Trapianto
Trapianto d’organo
Il trattamento con Sandimmun deve iniziare entro 12 ore prima dell’intervento chirurgico con la
somministrazione di una dose di 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Questa dose deve
essere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l’intervento ed essere ridotta
gradualmente secondo i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al
raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandata di circa 2-6 mg/kg somministrata in
2 dosi refratte.
Quando Sandimmun è somministrato con altri immunosoppressori (es. con corticosteroidi o come
parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi più basse (es. 3-6 mg/kg
suddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale).
Qualora si somministrasse Sandimmun concentrato per soluzione per infusione, la dose raccomandata
è approssimativamente un terzo della dose orale consigliata di Sandimmun e si raccomanda di passare
alla terapia orale non appena possibile.
Trapianto di midollo osseo
La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei
casi, per questo scopo si preferisce usare Sandimmun concentrato per soluzione per infusione. La dose
raccomandata per via endovenosa è 3-5 mg/kg/die. L’infusione è mantenuta allo stesso livello di dose
nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima
di passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun alla dose giornaliera di circa
12,5 mg/kg in 2 somministrazioni refratte.
Il trattamento di mantenimento deve essere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi)
prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto.
Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun, la dose giornaliera raccomandata è 12,515 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto.
In presenza di disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l’assorbimento del farmaco, possono
essere necessarie dosi maggiori di Sandimmun o l’uso di Sandimmun per via endovenosa.
In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclosporina può instaurarsi una GVHD,
ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi si deve
somministrare una dose di carico iniziale di 10-12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera
per via orale della dose di mantenimento che è risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di
Sandimmun Neoral devono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale
Tutte le indicazioni
La ciclosporina va incontro a una minima eliminazione renale e la sua farmacocinetica non è
ampiamente influenzata dall’insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, per il suo
potenziale nefrotossico (vedere paragrafo 4.8), si raccomanda di monitorare attentamente la
funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione epatica
La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con compromissione epatica può
essere osservato un aumento di circa 2-3 volte dell’esposizione alla ciclosporina. Può essere
necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con grave compromissione epatica per mantenere i livelli
ematici entro l’intervallo target raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) e si raccomanda di
monitorare i livelli ematici di ciclosporina fino al raggiungimento di livelli stabili.
Popolazione pediatrica
71
Studi clinici hanno incluso bambini a partire da 1 anno di età in poi. In diversi studi, i pazienti
pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per kg di peso corporeo più elevate di quelle
usate negli adulti.
L’uso di Sandimmun nei bambini in indicazioni diverse dal trapianto non è raccomandato ad
eccezione della sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.4).
Anziani ( 65 anni e oltre)
L’esperienza con Sandimmun negli anziani è limitata.
Negli studi clinici con ciclosporina nell’artrite reumatoide, i pazienti a partire da 65 anni di età
avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipertensione sistolica durante il trattamento e di
mostrare un aumento della creatinina sierica ≥50% rispetto al basale dopo 3-4 mesi di terapia.
Nel paziente anziano la dose deve essere individuata con attenzione, iniziando di solito con il livello
più basso dell’intervallo terapeutico, considerata la maggiore frequenza di una riduzione della
funzionalità epatica, renale o cardiaca, di patologie o terapie concomitanti e di un aumento della
suscettibilità per le infezioni.
Modo di somministrazione
Somministrazione endovenosa.
I tipi di contenitori adatti alla soluzione per infusione sono citati al paragrafo 6.2.
A causa del rischio di anafilassi (vedere paragrafo 4.4) l’uso di Sandimmun concentrato per soluzione
per infusione deve essere riservato ai pazienti trapiantati che non sono capaci di assumere il
medicinale per via orale (ad es. appena dopo l’intervento chirurgico) o per i quali, in presenza di
episodi di disturbi gastrointestinali, l’assorbimento delle forme orali potrebbe essere insufficiente. In
questi casi si raccomanda di passare alla somministrazione orale non appena possibile. Un altro uso
consolidato del concentrato per soluzione per infusione è il trattamento iniziale di pazienti sottoposti a
trapianto di midollo osseo.
Il concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito in rapporto da 1:20 a 1:100 con
soluzione fisiologica o con soluzione glucosata al 5% e somministrato per infusione lenta in 2-6 ore.
Dopo l’apertura della fiala, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente. Le soluzioni diluite
devono essere eliminate dopo 24 ore.
Precauzioni da seguire prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
Per istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere
paragrafo 4.5).
Associazione con medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteinaP o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni
plasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es. bosentan,
dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Supervisione del medico
72
Sandimmun deve essere prescritto solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia
immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite
mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio. I
pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da centri
attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della
terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente.
Olio di ricino poliossietilenato e reazioni anafilattoidi
Sandimmun concentrato per soluzione per infusione contiene olio di ricino poliossietilenato per il
quale sono state segnalate reazioni anafilattoidi a seguito di somministrazione endovenosa. Queste
reazioni possono consistere in arrossamento del viso e della parte superiore del torace, edema
polmonare non cardiogeno con insufficienza respiratoria acuta, dispnea, sibili, variazioni della
pressione arteriosa e tachicardia. E’ necessario quindi adottare speciali cautele in pazienti che hanno
ricevuto in precedenza iniezioni endovenose o infusioni di preparati contenenti olio di ricino
poliossietilenato (ad es. una preparazione contenente Cremophor® EL) e in pazienti con
predisposizione allergica. Per questa ragione, i pazienti che ricevono Sandimmun concentrato per
soluzione per infusione devono essere tenuti sotto continua osservazione per almeno i primi 30 minuti
dall’inizio dell’infusione e successivamente a intervalli frequenti. Se interviene un episodio di
anafilassi, l’infusione deve essere interrotta. Si deve tenere a disposizione una soluzione acquosa di
adrenalina 1:1000 e una bombola di ossigeno. La somministrazione profilattica di un antistaminico
(bloccante H1 + H2) prima della somministrazione di Sandimmun concentrato per soluzione per
infusione è stata utilizzata con successo per prevenire l’insorgenza di reazioni anafilattoidi.
Linfomi e altre neoplasie
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre
neoplasie maligne, in particolare quelle della cute. L’aumento del rischio sembra essere correlato al
grado e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di agenti specifici.
Per questo motivo un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (ciclosporina
inclusa) deve essere usato con attenzione in quanto può portare a patologie linfoproliferative e
neoplasie d’organo, alcune delle quali con esito mortale.
A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun,
in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare
l’esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a
raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA.
Infezioni
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni
batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con
ciclosporina è stata osservata l’attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a
nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a
leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono
spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in
considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in
deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere
impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a
terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine.
Tossicità renale
Una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell’urea,
può insorgere durante la terapia con Sandimmun. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e
sono inizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione della dose. Durante il trattamento
a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi
interstiziale), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, deve essere formulata una
diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Pertanto è richiesto un controllo frequente
73
della funzionalità renale secondo le lineeguida locali per l’indicazione in questione (vedere paragrafi
4.2 e 4.8).
Epatotossicità
Sandimmun può determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli
enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di
epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con
ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative,
condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti
con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati
esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E’ necessario un controllo accurato dei parametri di valutazione
della funzionalità epatica e i valori anormali possono richiedere la riduzione del dosaggio (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2).
Anziani (65 anni e oltre)
Nei pazienti anziani la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione.
Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2)
Quando Sandimmun è utilizzato nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici
di ciclosporina è una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di
ciclosporina nel sangue intero è preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali
specifici (determinazione del farmaco immodificato); può essere anche usato un metodo HPLC, in
grado anch’esso di determinare il farmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve
essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio
iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, per assicurare un dosaggio che fornisce una
adeguata immunosoppressione si deve usare l’anticorpo monoclonale specifico, o effettuare
determinazioni contemporanee impiegando sia l’anticorpo monoclonale specifico che quello non
specifico.
Ipertensione
Durante la terapia con Sandimmun, è necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa. In
caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un’adeguata terapia antipertensiva. Si deve
preferire un medicinale antipertensivo che non interferisce con la farmacocinetica della ciclosporina,
es. isradipina (vedere paragrafo 4.5).
Aumento dei lipidi ematici
Poiché è stato riportato che Sandimmun induce un lieve aumento reversibile dei lipidi ematici, è
consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di
aumento, si deve considerare l’assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del
dosaggio di ciclosporina.
Iperkaliemia
La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Si
raccomanda una particolare attenzione anche quando la ciclosporina viene somministrata
contemporaneamente a medicinali risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio,
inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore
dell’angiotensina II) o medicinali contenenti potassio, nonché in caso di pazienti sottoposti a una dieta
ricca di potassio. In questi casi si raccomanda un controllo dei livelli di potassio.
Ipomagnesiemia
La ciclosporina incrementa la clearance del magnesio. Ciò può determinare ipomagnesiemia
sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto. E’ pertanto raccomandato
un controllo dei livelli di magnesio sierico nel periodo immediatamente successivo al trapianto,
soprattutto in presenza di sintomi/segni neurologici. Se ritenuto necessario, devono essere
somministrati degli integratori di magnesio.
74
Iperuricemia
Si richiede attenzione nel trattamento di pazienti con iperuricemia.
Vaccini vivi attenuati
Durante il trattamento con ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci. L’impiego di
vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni
Si deve prestare cautela quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a farmaci che
aumentano o diminuiscono sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina mediante
l’inibizione o l’induzione di CYP3A4 e/o glicoproteina-P (vedere paragrafo 4.5).
Si deve monitorare la tossicità renale quando si inizia l’uso di ciclosporina con principi attivi che
aumentano i livelli di ciclosporina o con sostanze che manifestano sinergia nefrotossica (vedere
paragrafo 4.5).
Si deve evitare l’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P,
delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP) e può aumentare i livelli plasmatici di medicinali
somministrati contemporaneamente che sono substrati di questo enzima e/o trasportatore. Si deve
prestare attenzione quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a questi medicinali o
l’uso concomitante deve essere evitato (vedere paragrafi 4.5). La ciclosporina aumenta l’esposizione
agli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine). In caso di somministrazione concomitante con
ciclosporina, il dosaggio delle statine deve essere ridotto e l’uso concomitante di alcune statine deve
essere evitato secondo le raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi. La terapia con le
statine necessita di essere temporaneamente sospesa o interrotta in pazienti con segni e sintomi di
miopatia o in quelli con fattori di rischio predisponenti a un grave danno renale secondario a
rabdomiolisi, insufficienza renale inclusa (vedere paragrafo 4.5).
A seguito della somministrazione concomitante di ciclosporina e lercanidipina, si è osservato un
aumento dell’AUC di lercanidipina di tre volte e dell’AUC di ciclosporina del 21%. Pertanto
l’associazione simultanea di ciclosporina e lercanidipina deve essere evitata. La somministrazione di
ciclosporina 3 ore dopo quella di lercanidipina non ha determinato alcuna modifica dell’AUC di
lercanidipina ma l’AUC di ciclosporina è aumentata del 27%. Pertanto questa combinazione deve
essere somministrata con cautela con un intervallo di almeno 3 ore.
Eccipienti speciali: Olio di ricino poliossile 40
Sandimmun contiene olio di ricino poliossile 40 che può causare disturbi gastrici e diarrea.
Eccipienti speciali: Etanolo
Sandimmun contiene circa 12 vol % di etanolo. Una dose di 500 mg di Sandimmun Neoral contiene
500 mg di etanolo equivalenti a circa 15 ml di birra o 5 ml di vino. Può essere dannoso per pazienti
alcolisti e deve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei
pazienti affetti da malattia epatica o epilessia o nel caso il paziente sia un bambino.
Uso pediatrico in indicazioni diverse dal trapianto
Ad eccezione del trattamento della sindrome nefrosica, non è disponibile una adeguata esperienza con
Sandimmun. L’uso nei bambini di età inferiore ai 16 anni in indicazioni diverse dal trapianto non è
raccomandato ad eccezione della sindrome nefrosica.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni con medicinali
Dei diversi farmaci che interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui
sono state adeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche.
75
E’ noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o
ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi coinvolti nel suo
metabolismo, in particolare il CYP3A4.
La ciclosporina è anche un inibitore del CYP3A4, glicoproteina-P trasportatore di efflusso
multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP), e può aumentare i livelli plasmatici
di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore.
Medicinali noti per ridurre o aumentare la biodisponibilità della ciclosporina: Nei pazienti trapiantati
si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, se necessario, correggerne il dosaggio,
in particolare durante l’inizio o la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei
pazienti non sottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici è meno consolidato.
Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicinali noti per aumentarne i
livelli, potrebbero essere più appropriati una frequente valutazione della funzione renale ed un attento
monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli
ematici.
Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina
E’atteso che tutti gli induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P diminuiscano i livelli di
ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina sono:
Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo,
orlistat, hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina,
bosentan.
I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) non devono essere usati in
concomitanza con Sandimmun Neoral a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di
ciclosporina e quindi di riduzione dell’effetto (vedere paragrafo 4.3).
Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la
somministrazione concomitante potrebbe essere necessario aumentare le dosi di ciclosporina di 3-5
volte.
Octreotide diminuisce l’assorbimento orale della ciclosporina quindi può essere necessario un
aumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa.
Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina
Tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P possono portare ad un aumento dei livelli di
ciclosporina. Esempi sono:
Nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo,
acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone.
Antibiotici macrolidi: Eritromicina può aumentare di 4-7 volte l’esposizione alla ciclosporina, talvolta
causando nefrotossicità. E’ stato riportato che la claritromicina raddoppi l’esposizione alla
ciclosporina. Azitromicina aumenta i livelli di ciclosporina di circa il 20%.
Antibiotici azolici: Ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentare di più
del doppio l’esposizione alla ciclosporina.
Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte.
La somministrazione concomitante di telaprevir ha determinato un aumento di circa 4,64 volte
dell’esposizione normalizzata a dosi di ciclosporina (AUC).
76
Amiodarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della ciclosporina
contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica. Questa interazione può verificarsi molto
tempo dopo la sospensione dell’amiodarone a causa della sua emivita molto lunga (circa 50 giorni).
E’ stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di circa il 50%.
Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al
50%.
Imatinib può aumentare l’esposizione alla ciclosporina e la Cmax di circa il 20%.
Interazioni con il cibo
E’ stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la
biodisponibilità della ciclosporina.
Associazioni con rischio aumentato di nefrotossicità
Deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione altri principi attivi con
effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina),
amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell’acido
fibrico (es. bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan;
antagonisti dei recettori H2 (es. cimetidina, ranitidina); metotrexate (vedere paragrafo 4.4).
Durante l’uso concomitante di un farmaco che può manifestare sinergia nefrotossica, si deve
effettuare un attento monitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significativa
alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio del medicinale somministrato in
concomitanza o valutare un trattamento alternativo.
L’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato a causa del rischio di
nefrotossicità e di interazione farmacocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Effetti della ciclosporina su altri farmaci
La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (Pgp) e delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP). La somministrazione concomitante di
ciclosporina e di farmaci che sono substrati di CYP3A4, P-gp e di OATP può aumentare i livelli
plasmatici dei medicinali somministrati in concomitanza che sono substrati di questo enzima e/o
trasportatore.
Alcuni esempi sono elencati di seguito:
La ciclosporina può ridurre la clearance di digossina, colchicina, inibitori della HMG-CoA reduttasi
(statine) e etoposide. Se uno qualsiasi di questi medicinali viene somministrato in concomitanza con
la ciclosporina, è necessaria una attenta osservazione clinica per consentire una rilevazione precoce
delle manifestazioni tossiche dei medicinali, seguita da riduzione del dosaggio o da sospensione dei
medicinali stessi. Quando sono somministrate in concomitanza a ciclosporina, il dosaggio delle statine
deve essere ridotto e l’uso concomitante di alcune statine deve essere evitato secondo le
raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi. Le modifiche di esposizione delle statine
comunemente utilizzate con ciclosporina sono riassunte in Tabella 1. La terapia con le statine deve
essere temporaneamente sospesa o interrotta nei pazienti con segni e sintomi di miopatia o in coloro
che manifestano fattori di rischio predisponenti a un grave danno renale secondario a rabdomiolisi,
insufficienza renale inclusa.
Tabella 1
Statina
Riassunto delle modifiche di esposizione delle statine comunemente usate con
ciclosporina
Dosaggi
disponibili
Range di
aumento
dell’esposizione
77
Atorvastatina
Simvastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Pravastatina
Rosuvastatina
Pitavastatina
10-80 mg
10-80 mg
20-80 mg
20-40 mg
20-80 mg
5-40 mg
1-4 mg
alla statina
quando
somministrata
con ciclosporina
8-10 volte
6-8 volte
2-4 volte
5-8 volte
5-10 volte
5-10 volte
4-6 volte
Si raccomanda cautela quando la ciclosporina è somministrata in concomitanza a lercanidipina
(vedere paragrafo 4.4).
A seguito della somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren, un substrato della P-gp, la
Cmax di aliskiren era aumentata di circa 2,5 volte e l’AUC di circa 5 volte. Comunque, il profilo
farmacocinetico della ciclosporina non è stato alterato significativamente. La somministrazione
concomitante di ciclosporina e aliskiren non è raccomandata (vedere paragrafo 4.3).
La contemporanea somministrazione di dabigatran etexilato non è raccomandata a causa dell’attività
di inibitore della P-gp della ciclosporina (vedere paragrafo 4.3).
La contemporanea somministrazione di nifedipina e ciclosporina può determinare un aumento
dell’incidenza di iperplasia gengivale, rispetto a quanto si verifica somministrando la sola
ciclosporina.
Si è osservato che la contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina determina un
notevole aumento della biodisponibilità del diclofenac con la possibile conseguenza di una alterazione
reversibile della funzione renale. L’aumento della biodisponibilità del diclofenac è molto
probabilmente causato dalla riduzione dell’intenso effetto di primo passaggio al quale la molecola è
sottoposta. Se un FANS con effetto di primo passaggio ridotto (es. acido acetilsalicilico) è
somministrato insieme alla ciclosporina, non dovrebbe produrre un aumento della loro
biodisponibilità.
Negli studi clinici con everolimus o sirolimus in combinazione con ciclosporina in microemulsione a
dose piena sono stati osservati innalzamenti della creatinina sierica. Questo effetto è risultato spesso
reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influito solo
minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. La somministrazione concomitante di
ciclosporina aumenta in modo significativo i livelli ematici di everolimus e di sirolimus.
E’ richiesta cautela nell’uso concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (es. diuretici
risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) o farmaci
contenenti potassio poiché potrebbero portare ad aumenti significativi del potassio sierico (vedere
paragrafo 4.4).
La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide e pertanto aumentare il
rischio di ipoglicemia.
Nei volontari sani la co-somministrazione di bosentan e ciclosporina aumenta di diverse volte
l’esposizione a bosentan e si è verificata una diminuzione del 35% dell’esposizione a ciclosporina. La
co-somministrazione di ciclosporina con bosentan non è raccomandata (vedere sopra il sottoparagrafo
“Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina” e paragrafo 4.3).
78
Nei volontari sani la somministrazione di dosi multiple di ambrisentan e ciclosporina ha determinato
un aumento di circa 2 volte dell’esposizione a ambrisentan mentre l’esposizione alla ciclosporina è
stata di marginalmente aumentata (circa 10%).
In pazienti oncologici con somministrazioni concomitanti di antracicline per via endovenosa e dosi
molto alte di ciclosporina si è osservato un aumento significativo dell’esposizione alle antracicline
(es. doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina).
Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può essere meno efficace e si deve evitare
l’uso di vaccini vivi attenuati.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva nel ratto e nel coniglio.
L’esperienza con Sandimmun in donne in gravidanza è limitata. Le donne gravide sottoposte a
trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina
compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane).
E’ disponibile una casistica limitata di osservazioni su bambini di età fino a 7 anni circa che sono stati
esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione
sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in
donne gravide e pertanto, Sandimmun non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il
potenziale beneficio per la madre non giustifichi il potenziale rischio fetale. Anche il contenuto di
etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne in
gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
La ciclosporina passa nel latte materno. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di
Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.4). Le
madri in trattamento con Sandimmun non devono allattare al seno per la potenzialità di Sandimmun di
causare gravi reazione avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere se astenersi
dall’allattamento al seno o dall’uso del medicinale tenendo in considerazione l’importanza del
medicinale per la madre.
Fertilità
Vi sono dati limitati in merito all’effetto di Sandimmun sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non esistono dati sugli effetti di Sandimmun sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di
ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione, diarrea, anoressia,
nausea e vomito.
Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e rispondono alla
riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali è
essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravità. A causa delle dosi iniziali
79
più elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo il trapianto, gli
effetti indesiderati sono più frequenti e comunemente più gravi in pazienti trapiantati che in pazienti
trattati per altre indicazioni.
Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni e infestazioni
I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina
inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere
paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni
preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus può condurre a
nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina
inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in
particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l’intensità e la durata della terapia (vedere
paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici
Le reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici (Tabella 1) sono elencate sulla base della
classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per
sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la
più frequente per prima. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco
sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre la corrispondente categoria di frequenza per
ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune
(≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto
raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune
Leucopenia
Non comune
Trombocitopenia, anemia
Raro
Sindrome uremica emolitica, anemia emolitica microangiopatica
Non nota*
Microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Iperlipidemia
Comune
Iperglicemia, anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Tremore, cefalea
Comune
Convulsioni, parestesia
Non comune
Encefalopatia inclusa Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES),
segni e sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattività agli
stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecità corticale, coma, paresi e
atassia cerebellare
Raro
Polineuropatia motoria
Molto raro
Edema del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo
secondario ad ipertensione intracranica benigna
Non nota*
Emicrania
Patologie vascolari
Molto comune Ipertensione
Comune
Vampate
Patologie gastrointestinali
Comune
Nausea, vomito, disagio/dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera
80
peptica
Raro
Pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune
Funzionalità epatica anormale (vedere paragrafo 4.4)
Non nota*
Epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite e infarto epatico con
alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Irsutismo
Comune
Acne, ipertricosi
Non comune
Eruzioni cutanee allergiche
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune
Mialgia, crampi muscolari
Raro
Debolezza muscolare, miopatia
Patologie renali e urinarie
Molto comune Disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Raro
Disturbi mestruali, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune
Piressia, stanchezza
Non comune
Edema, aumento di peso
* Reazioni avverse riportate sulla base dell’esperienza post-marketing per le quali la frequenza è non
nota a causa della mancanza di un reale denominatore.
Altre reazioni avverse sulla base dell’esperienza post-marketing
Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico inclusi
colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle
segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori
confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In
alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo
4.4).
Nefrotossicità acuta e cronica
I pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e
regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicità acuta o cronica. Ci sono
state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all’uso di Sandimmun.
Casi di nefrotossicità acuta hanno riportato disturbi dell’omeostasi ionica, come iperkaliemia,
ipomagnesemia e iperuricemia. I casi che segnalano modifiche morfologiche croniche comprendono
ialinosi arteriolare, atrofia tubolare e fibrosi interstiziale (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Studi clinici hanno incluso bambini da un 1 anno di età in poi che hanno ricevuto ciclosporina a dose
standard con un profilo di sicurezza paragonabile a quello degli adulti.
4.9
Sovradosaggio
La DL50 orale della ciclosporina è 2.329 mg/kg nel topo, 1.480 mg/kg nel ratto e > 1.000 mg/kg nel
coniglio. La DL50 endovenosa della ciclosporina è 148 mg/kg nel topo, 104 mg/kg nel ratto e
46 mg/kg nel coniglio.
Sintomi
L’esperienza con il sovradosaggio acuto di ciclosporina è limitata. Dosi orali di ciclosporina fino a
10 g (circa 150 mg/kg) sono state tollerate con conseguenze cliniche di natura relativamente minore
come vomito, sonnolenza, mal di testa, tachicardia e, in pochi pazienti, compromissione della
funzione renale moderatamente severa e reversibile. Tuttavia gravi sintomi di intossicazione sono stati
segnalati a seguito di accidentale sovradosaggio con ciclosporina dopo somministrazione parenterale
in neonati prematuri.
81
Trattamento
In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere seguite le misure generali di supporto e adottato un
trattamento sintomatico. Emesi forzata e lavanda gastrica possono essere utili entro le prime ore
dall’assunzione orale. Ciclosporina è poco dializzabile e non può essere eliminata efficacemente dai
filtri a carbone dell'emoperfusione.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze immunosoppressori, inibitore della calcineurina, codice ATC:
L04AD01
La ciclosporina (denominata anche ciclosporina A) è un polipeptide ciclico composto da
11 aminoacidi. E’ un potente immunosoppressore in grado di prolungare, negli animali, la
sopravvivenza di trapianti allogenici di cute, cuore, rene, pancreas, midollo osseo, intestino tenue o
polmone. Gli studi hanno messo in evidenza che la ciclosporina inibisce lo sviluppo delle reazioni
immunitarie mediate da cellule, comprendenti l’immunità da trapianto allogenico, le reazioni di
ipersensibilità cutanea ritardata, l’encefalomielite sperimentale allergica, l’artrite da adiuvante di
Freund, la reazione da trapianto verso ospite (GVHD) ed anche la produzione di anticorpi dipendenti
dai linfociti T. A livello cellulare inibisce la produzione e il rilascio di linfochine, tra cui
l’interleuchina 2 (T-cell growth factor, TCGF). La ciclosporina risulta bloccare i linfociti quiescenti
nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare e inibisce il rilascio, scatenato dall’antigene, di linfochine da
parte delle cellule T attivate.
Tutte le evidenze disponibili indicano che la ciclosporina agisce sui linfociti in modo specifico e
reversibile. A differenza degli agenti citostatici, essa non deprime l'emopoiesi e non altera la funzione
dei fagociti.
Nell’uomo sono stati effettuati con successo trapianti d’organo e di midollo osseo utilizzando
ciclosporina per la prevenzione e il trattamento del rigetto e della GVHD. La ciclosporina è stata
utilizzata con successo anche in pazienti sottoposti a trapianto di fegato positivi o negativi al virus
dell’epatite C (HCV). Gli effetti benefici della terapia con ciclosporina sono stati osservati anche in
una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali.
Popolazione pediatrica: La ciclosporina si è dimostrata efficace nella sindrome nefrosica dipendente
da steroidi.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico con un volume di
distribuzione apparente medio di 3,5 l/kg. Nel sangue il 33-47% si trova nel plasma, il 4-9% nei
linfociti, il 5-12% nei granulociti e il 41-58% negli eritrociti. Nel plasma si lega per circa il 90% alle
proteine, principalmente alle lipoproteine.
Biotrasformazione
La ciclosporina viene metabolizzata in larga misura dando origine approssimativamente a
15 metaboliti. Il metabolismo ha luogo principalmente nel fegato attraverso il citocromo P450 3A4
(CYP3A4) e le principali vie metaboliche sono la mono e diidrossilazione e la N-demetilazione in
diverse posizioni della molecola. Tutti i metaboliti fino ad ora identificati contengono la struttura
peptidica inalterata del composto da cui derivano, alcuni possiedono una debole attività
immunosoppressiva (fino a un decimo del farmaco originario).
82
Eliminazione
I dati relativi all’emivita terminale di ciclosporina mostrano un’elevata variabilità dipendente sia dal
test applicato sia dalla popolazione target. L’emivita terminale varia da 6,3 ore in volontari sani a
20,4 ore in pazienti con insufficienza epatica grave. L’eliminazione avviene principalmente per via
biliare, con solo il 6% di una dose orale escreta con le urine e meno dell’1% in forma inalterata
(vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’emivita di eliminazione nei pazienti con trapianto renale è stata di
11 ore circa, con valori compresi tra 4 e 25 ore.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale
In uno studio effettuato in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la clearance
sistemica è risultata circa due terzi della clearance sistemica media nei pazienti con funzionalità
renale normale. Meno dell’1% della dose somministrata viene eliminata dalla dialisi.
Pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica si può osservare un aumento dell’esposizione a ciclosporina
di circa 2-3 volte. In uno studio effettuato in pazienti con grave malattia epatica con cirrosi
comprovata da biopsia, l’emivita terminale è stata di 20,4 ore (intervallo tra 10,8 e 48,0 ore) rispetto a
7,4-11,0 ore nei soggetti sani.
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici relativi a pazienti pediatrici trattati con Sandimmun Neoral e Sandimmun sono
molto limitati. In 15 pazienti trapiantati di rene di età tra 3-16 anni, la clearance ematica totale della
ciclosporina dopo somministrazione endovenosa di Sandimmun è stata 10,6±3.7 ml/min/kg (saggio:
Ciclo-trac RIA specifico). In uno studio con 7 pazienti trapiantati di rene di età tra 2-16 anni, la
clearance della ciclosporina variava da 9,8 a 15,5 ml/min/kg. In 9 pazienti trapiantati di fegato di età
tra 0,6-5,6 anni, la clearance è stata 9,3±5,4 ml/min/kg (saggio: HPLC). Rispetto alle popolazioni di
adulti trapiantati, nella popolazione pediatrica le differenze di biodisponibilità tra Sandimmun Neoral
e Sandimmun sono paragonabili a quelle osservate negli adulti.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
La ciclosporina non ha dato alcuna evidenza di effetti mutageni o teratogeni nei test standard
effettuati con somministrazioni orali (fino a 17 mg/kg/die nel ratto e fino a 30 mg/kg/die nel coniglio
per via orale). Alle dosi tossiche (30 mg/kg/die nel ratto e 100 mg/kg/die nel coniglio per via orale), la
ciclosporina è risultata embrio e fetotossica, come si evidenzia dall’aumento della mortalità pre e
post-natale e dalla riduzione del peso fetale associati a ritardi nello sviluppo dell’apparato scheletrico.
In due studi pubblicati, i conigli esposti a ciclosporina (10 mg/kg/die per via sottocute) nella fase di
vita uterina hanno mostrato fino all’età di 35 settimane un numero ridotto di nefroni, ipertrofia renale,
ipertensione sistemica e insufficienza renale progressiva. Le ratte gravide che hanno ricevuto
ciclosporina 12 mg/kg/die per via endovenosa (il doppio della dose consigliata per via endovenosa
nell’uomo) hanno generato feti con una aumentata incidenza di difetto del setto ventricolare. Questi
risultati non si sono confermati in altre specie e la loro rilevanza per l’uomo non è nota. Non è stata
dimostrata compromissione della fertilità negli studi condotti nel ratto maschio e femmina.
La ciclosporina è stata studiata in una serie di test in vitro e in vivo per la genotossicità senza alcuna
evidenza di un potenziale mutageno clinicamente rilevante.
Gli studi di cancerogenesi sono stati condotti nel ratto e nel topo maschio e femmina. Nello studio a
78 settimane condotto nel topo, alle dosi di 1, 4 e 16 mg/kg/die, si è evidenziata una tendenza
statisticamente significativa allo sviluppo di linfomi linfocitici nelle femmine, e una incidenza di
carcinomi epatocellulari nei maschi, trattati con la dose media, significativamente superiore rispetto ai
controlli. Nello studio a 24 mesi nel ratto trattato con 0,5, 2 e 8 mg/kg/die, sono comparsi con il
dosaggio più basso adenomi alle cellule delle isole pancreatiche con una frequenza significativamente
83
superiore ai controlli. I carcinomi epatocellulari e gli adenomi alle cellule delle isole pancreatiche non
risultano correlati alla dose.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Etanolo assoluto
Macrogolglicerolo ricinoleato/olio di ricino poliossietilenato
6.2
Incompatibilità
Sandimmun concentrato per soluzione per infusione contiene macrogolglicerolo ricinoleato/olio di
ricino poliossietilenato, che può solubilizzare lo ftalato contenuto nel polivinil cloruro. Se disponibili
si devono utilizzare contenitori di vetro per l’infusione. Devono essere utilizzati contenitori di plastica
solo se conformi ai requisiti delle monografie “Contenitori di plastica sterili per sangue umano e sue
frazioni” o “Contenitori vuoti sterili in materiale a base di polivinile cloruro plastificato per sangue
umano o sue frazioni” della Farmacopea Europea edizione corrente. I contenitori e i tappi devono
essere esenti da olio di silicone e da sostanze grasse.
6.3
Periodo di validità
4 anni.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella
confezione originale. Dopo l’apertura della fiala, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente.
Dopo la diluizione, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non è usata
immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione sono sotto la responsabilità
dell’utilizzatore e la conservazione non deve superare 24 ore a 2- 8°C, a meno che la diluizione sia
stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Fiala di vetro (tipo I) incolore.
[Completare con i dati nazionali]
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il concentrato deve essere diluito in rapporto da 1:20 a 1:100 con soluzione fisiologica o con
soluzione glucosata al 5% e somministrato come infusione lenta in circa 2-6 ore. Le soluzioni diluite
devono essere eliminate dopo 24 ore.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Vedere Allegato I - Completare con i dati nazionali]
{Nome ed indirizzo}
{tel}
{fax}
84
{e-mail}
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Completare con i dati nazionali]
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
[Completare con i dati nazionali]
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
[Completare con i dati nazionali]
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della {Nome Stato
membro/Autorità}
85
ETICHETTATURA
86
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL
CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
SCATOLA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 25 mg capsule molli
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 50 mg capsule molli
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 100 mg capsule molli
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
Ciclosporina
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
Ciclosporina
[Completare con i dati nazionali]
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Contiene etanolo (vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni).
[Completare con i dati nazionali]
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Capsula molle
[Completare con i dati nazionali]
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
[Completare con i dati nazionali]
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
[Completare con i dati nazionali]
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
87
[Completare con i dati nazionali]
8.
DATA DI SCADENZA
[Completare con i dati nazionali]
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
[Completare con i dati nazionali]
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
[Completare con i dati nazionali]
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
{Nome ed indirizzo}
{tel}
{fax}
{e-mail}
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Completare con i dati nazionali]
13.
NUMERO DI LOTTO
[Completare con i dati nazionali]
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
[Completare con i dati nazionali]
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
[Completare con i dati nazionali]
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
[Completare con i dati nazionali]
88
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
BLISTER
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 25 mg capsule molli
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 50 mg capsule molli
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 100 mg capsule molli
[Vedere Allegato I - Completare con i dati nazionali]
Ciclosporina
2.
NOME DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
[Vedere Allegato I - Completare con i dati nazionali]
{Nome}
3.
DATA DI SCADENZA
[Completare con i dati nazionali]
4.
NUMERO DI LOTTO
[Completare con i dati nazionali]
5.
ALTRO
[Completare con i dati nazionali]
89
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL
CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
ETICHETTA DELLA SCATOLA E DEL FLACONE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 100 mg/ml soluzione orale
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
Ciclosporina
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
Ogni ml contiene 100 mg di ciclosporina.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Contiene etanolo (vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni).
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione orale contenente 100 mg di ciclosporina per ml.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
[Completare con i dati nazionali]
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
[Completare con i dati nazionali]
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
[Completare con i dati nazionali]
90
8.
DATA DI SCADENZA
[Completare con i dati nazionali]
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
[Completare con i dati nazionali]
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
[Completare con i dati nazionali]
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
{Nome ed indirizzo}
{tel}
{fax}
{e-mail}
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Completare con i dati nazionali]
13.
NUMERO DI LOTTO
[Completare con i dati nazionali]
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
[Completare con i dati nazionali]
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
[Completare con i dati nazionali]
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
[Completare con i dati nazionali]
91
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
SCATOLA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Sandimmun e denominazione associate (vedere Allegato I) 50 mg/ml concentrato per soluzione per
infusione
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
Ciclosporina
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO
ATTIVO
Ogni fiala contiene 50 mg/ml di ciclosporina.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Contiene anche: Etanolo assoluto, macrogolglicerolo ricinoleato/olio di ricino poliossietilenato
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Concentrato per soluzione per infusione contenente 50 mg di ciclosporina per ml.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Somministrazione endovenosa
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
[Completare con i dati nazionali]
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
[Completare con i dati nazionali]
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
[Completare con i dati nazionali]
8.
DATA DI SCADENZA
[Completare con i dati nazionali]
92
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
[Completare con i dati nazionali]
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
[Completare con i dati nazionali]
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
{Nome ed indirizzo}
{tel}
{fax}
{e-mail}
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
[Completare con i dati nazionali]
13.
NUMERO DI LOTTO
[Completare con i dati nazionali]
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
[Completare con i dati nazionali]
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
[Completare con i dati nazionali]
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
[Completare con i dati nazionali]
93
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Sandimmun e denominazioni associate (vedere Allegato I) 50 mg/ml concentrato per soluzione per
infusione
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
Ciclosporina
Uso endovenoso
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
[Completare con i dati nazionali]
3.
DATA DI SCADENZA
[Completare con i dati nazionali]
4.
NUMERO DI LOTTO
[Completare con i dati nazionali]
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
[Completare con i dati nazionali]
6.
ALTRO
[Completare con i dati nazionali]
94
FOGLIO ILLUSTRATIVO
95
Foglio illustrativo: informazioni per il paziente
Sandimmun 25 mg capsule molli
Sandimmun 50 mg capsule molli
Sandimmun 100 mg capsule molli
ciclosporina
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perchè contiene
importanti informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio,
si rivolga al medico o al farmacista.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Sandimmun e a che cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima prima di prendere Sandimmun
3.
Come prendere Sandimmun
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Sandimmun
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Sandimmun e a che cosa serve
Che cos’è Sandimmun
Il nome del medicinale è Sandimmun. Contiene il principio attivo ciclosporina. La ciclosporina
appartiene ad un gruppo di medicinali conosciuti come agenti immunosoppressori. Questi medicinali
sono usati per diminuire le reazioni immunitarie dell’organismo.
A che cosa serve Sandimmun e come Sandimmun agisce
•
Se ha avuto un trapianto d’organo, di midollo osseo o un trapianto di cellule staminali, la
funzione di Sandimmun è controllare il sistema immunitario dell’organismo. Sandimmun
previene il rigetto degli organi trapiantati bloccando lo sviluppo di alcune cellule che
dovrebbero di solito attaccare il tessuto trapiantato.
•
Se soffre di una malattia autoimmune, in cui la risposta immunitaria del suo organismo
attacca le cellule del corpo, Sandimmun blocca la reazione immunitaria. Queste malattie
comprendono problemi agli occhi che mettono a rischio la vista (uveite endogena, inclusa
l’uveite di Behçet), casi gravi di alcune malattie della pelle (dermatite atopica o eczema e
psoriasi), artrite reumatoide grave e una malattia renale nota come sindrome nefrosica.
2.
Cosa deve sapere prima di prendere Sandimmun
Se sta prendendo Sandimmun a seguito di un trapianto, il medicinale le sarà prescritto solo da un
medico con esperienza in trapianti e/o in malattie autoimmuni.
L’avvertenza riportata in questo foglio illustrativo può variare a seconda che stia prendendo il
medicinale per un trapianto o per una malattia autoimmune.
Segua attentamente tutte le istruzioni del medico. Queste possono essere diverse dalle informazioni
generali contenute in questo foglio illustrativo.
96
Non prenda Sandimmun:
se è allergico alla ciclosporina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
(elencati al paragrafo 6).
con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).
con medicinali contenenti dabigatran etexilato (usato per evitare coaguli di sangue dopo un
intervento chirurgico) o bosentan e aliskiren (usati per ridurre la pressione del sangue alta).
Non prenda Sandimmun e informi il medico se si verifica una delle condizioni sopra descritte. Se
non è sicuro, chieda al medico prima di prendere Sandimmun.
Avvertenze e precauzioni
Prima e durante il trattamento con Sandimmun, informi il medico immediatamente:
•
se ha un qualsiasi segno di infezione, come febbre o mal di gola. Sandimmun sopprime il
sistema immunitario e può anche influenzare la capacità dell’organismo di combattere le
infezioni.
•
se ha problemi di fegato.
•
se ha problemi renali. Il medico eseguirà regolarmente esami del sangue e, se necessario, può
modificare la dose.
•
se sviluppa pressione del sangue alta. Il medico controllerà la pressione del sangue
regolarmente e, se necessario, può darle un medicinale per abbassare la pressione del sangue.
•
se ha livelli bassi di magnesio nell’organismo. Il medico può prescriverle supplementi di
magnesio, specialmente appena dopo l’intervento di trapianto.
•
se ha livelli alti di potassio nel sangue.
•
se ha la gotta.
•
se ha necessità di una vaccinazione.
Se una qualsiasi delle condizioni sopra descritte la riguarda, prima o durante il trattamento con
Sandimmun, informi il medico immediatamente.
Esposizione al sole e protezione dal sole
Sandimmun sopprime il sistema immunitario. Ciò aumenta il rischio di sviluppare cancro,
particolarmente della pelle e del sistema linfoide. Deve limitare l’esposizione al sole e alla luce UV:
•
Indossando appropriati abiti protettivi.
•
Applicando spesso un filtro solare con un alto fattore di protezione.
Informi il medico prima di assumere Sandimmun:
•
se ha o ha avuto problemi di alcolismo.
•
se ha l’epilessia.
•
se ha un qualsiasi problema di fegato.
•
se è in gravidanza.
•
se sta allattando.
•
se questo medicinale sta per essere prescritto a un bambino.
Se manifesta una delle condizioni sopra descritte (o non ne è sicuro), informi il medico prima di
prendere Sandimmun. Questo perchè il questo medicinale contiene alcool (vedere il paragrafo sotto
“Sandimmun contiene etanolo”).
Monitoraggio durante il trattamento con Sandimmun
Il medico controllerà:
•
i livelli di ciclosporina nel sangue, specialmente se ha avuto un trapianto,
•
la pressione del sangue prima di iniziare il trattamento e regolarmente durante il trattamento,
•
come stanno funzionando il fegato e i reni,
•
i lipidi nel sangue (grassi).
Se ha una qualsiasi domanda su come funziona Sandimmun o perchè questo medicinale le è stato
prescritto, chieda al medico.
97
Inoltre, se sta prendendo Sandimmun per una malattia diversa dal trapianto (uveite intermedia o
uveite posteriore e uveite di Behçet, dermatite atopica, artrite reumatoide grave o sindrome nefrosica),
non prenda Sandimmun:
•
se ha problemi renali (ad eccezione della sindrome nefrosica).
•
se ha un’infezione che non è controllata con la terapia.
•
se ha un tipo qualsiasi di cancro.
•
se ha la pressione del sangue alta (ipertensione) che non è controllata con la terapia. Se
insorgono problemi di pressione del sangue alta durante il trattamento e non può essere tenuta
sotto controllo, Sandimmun deve essere interrotto dal medico.
Se manifesta una delle condizioni sopra descritte non prenda Sandimmun. Se non è sicuro, informi il
medico o il farmacista prima di prendere Sandimmun.
Se è in trattamento per l’uveite di Behçet, il medico controllerà con particolare attenzione se presenta
dei sintomi neurologici (per esempio: aumento della smemoratezza, cambiamenti di personalità
osservati nel corso del tempo, disturbi psichiatrici o dell’umore, sensazione di bruciore agli arti,
diminuzione della sensibilità degli arti, sensazione di formicolio agli arti, debolezza degli arti, disturbi
dell’andatura, mal di testa con o senza nausea e vomito, disturbi della visione inclusi movimenti
limitati del bulbo oculare).
Se è anziano e se è in trattamento per la psoriasi o per la dermatite atopica, il medico la controllerà
attentamente. Se le è stato prescritto Sandimmun per il trattamento della psoriasi o della dermatite
atopica, non deve esporsi a radiazione UVB o fototerapia durante il trattamento.
Bambini e adolescenti
Sandimmun non deve essere somministrato ai bambini per malattie diverse dal trapianto, ad eccezione
del trattamento della sindrome nefrosica.
Anziani (65 anni di età e oltre)
Vi è una limitata esperienza con Sandimmun nei pazienti anziani. Il medico deve controllare la buona
funzionalità dei reni. Se ha più di 65 anni di età e soffre di psoriasi o di dermatite atopica, deve essere
trattato con Sandimmun solo se la condizione è particolarmente grave.
Altri medicinali e Sandimmun
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere
qualsiasi altro medicinale.
In particolare informi il medico o il farmacista se sta prendendo uno dei seguenti medicinali prima o
durante il trattamento con Sandimmun:
• Medicinali che possono influenzare i livelli di potassio. Questi includono medicinali che
contengono potassio, supplementi di potassio, compresse per urinare (diuretici) chiamati diuretici
risparmiatori di potassio e alcuni medicinali che abbassano la pressione del sangue.
• Metotrexate. E’ un medicinale usato per il trattamento di tumori, psoriasi grave e artrite
reumatoide grave.
• Medicinali che possono aumentare o diminuire il livello di ciclosporina (il principio attivo di
Sandimmun) nel sangue. Il medico può controllare il livello di ciclosporina nel sangue all’inizio o
all’interruzione del trattamento con altri medicinali.
Medicinali che possono aumentare il livello di ciclosporina nel sangue comprendono:
antibiotici (come eritromicina o azitromicina), antifungini (voriconazolo, itraconazolo),
medicinali usati per problemi cardiaci o alta pressione del sangue (diltiazem, nicardipina,
verapamil, amiodarone), metoclopramide (usato contro la nausea), contraccettivi orali,
danazol (usato per il trattamento di problemi mestruali), medicinali usati per il
trattamento della gotta (allopurinolo), acido colico e derivati (usati per trattare calcoli
biliari), inibitori delle proteasi usati per il trattamento dell’HIV, imatinib (usato per il
98
trattamento della leucemia o di tumori), colchicina, telaprevir (usato per il
trattamentodell’epatite C).
Medicinali che possono diminuire il livello di ciclosporina nel sangue comprendono:
barbiturici (usati per favorire il sonno), alcuni medicinali anticonvulsivanti (come
carbamazepina o fenitoina), octreotide (usato per il trattamento dell’acromegalia o di
tumori neuroendocrini dell’intestino), medicinali antibatterici usati per il trattamento
della tubercolosi, orlistat (usato per favorire la perdita di peso), medicinali a base di erbe
contenenti l’erba di San Giovanni, ticlopidina (usata dopo un ictus), certi medicinali che
diminuiscono la pressione del sangue (bosentan) e terbinafina (un medicinale antifungino
usato per il trattamento di infezioni delle dita dei piedi e delle unghie).
•
Medicinali che possono avere effetti a carico dei reni. Questi comprendono: medicinali
antibatterici (gentamicina, tobramicina, ciprofloxacina), medicinali antifungini che contengono
anfotericina B, medicinali usati per le infezioni del tratto urinario che contengono trimetoprim,
medicinali per il cancro che contengono melfalan, medicinali usati per abbassare la quantità di
acido nello stomaco (inibitori della secrezione acida del tipo antagonisti del recettore-H2),
tacrolimus, antidolorifici (medicinali anti infiammatori non steroidei come diclofenac),
medicinali a base di acido fibrico (usati per abbassare la quantita di grasso nel sangue).
•
Nifedipina. E’usata per il trattamento della pressione alta del sangue e del dolore cardiaco. Se
sta assumendo nifedipina durante il trattamento con la ciclosporina, potrebbe manifestare
gonfiore delle gengive che si ispessiscono intorno ai denti.
•
Digossina (usata per il trattamento di problemi cardiaci), medicinali che abbassano il
colesterolo (inibitori della reduttasi HMG-CoA chiamati anche statine), prednisolone, etoposide
(usata per il trattamento del cancro), repaglinide (un medicinale antidiabetico),
immunosoppressori (everolimus, sirolimus), ambrisentan e specifici medicinali contro il cancro
chiamati antracicline (es. doxorubicina).
Se manifesta una delle condizioni sopra descritte (o non ne è sicuro), informi il medico o il farmacista
prima di prendere Sandimmun.
Sandimmun con cibi e bevande
Non prenda Sandimmun con pompelmo o succo di pompelmo. Questo perchè possono avere effetto
sull’azione di Sandimmun.
Gravidanza e allattamento
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Il medico discuterà
con lei i potenziali rischi dell’assunzione di Sandimmun durante la gravidanza.
•
Informi il medico se è in gravidanza o se intende iniziare una gravidanza. L’esperienza con
Sandimmun in gravidanza è limitata. In generale Sandimmun non deve essere preso durante la
gravidanza. Se è necessaria l’assunzione di questo medicinale, il medico discuterà con lei i
benefici e i potenziali rischi dell’assunzione durante la gravidanza.
•
Informi il medico se sta allattando. L’allattamento non è raccomandato durante il trattamento
con Sandimmun. Questo perchè la ciclosporina, il principio attivo, passa nel latte materno. Ciò
può avere effetti sul bambino.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Sandimmun contiene alcool. Ciò può influenzare la capacità di guida di veicoli e di utilizzo di
macchinari.
Sandimmun contiene etanolo
Sandimmun contiene approssimativamente etanolo (alcool) 12,0 vol. %, che corrisponde a fino
500 mg per dose utilizzata nei pazienti trapiantati. Ciò è equivalente a quasi 15 ml di birra o 5 ml di
vino per dose.
L’alcool può essere dannoso se soffre di problemi correlati all’alcool, epilessia, lesione cerebrale,
problemi epatici o se è in gravidanza o durante l’allattamento. Può essere dannoso anche se il
medicinale è somministrato a bambini.
99
Sandimmun contiene olio di ricino
Sandimmun contiene olio di ricino che può causare mal di stomaco e diarrea.
Sandimmun contiene sorbitolo
Se ha un’intolleranza ad alcuni zuccheri, informi il medico prima di assumere questo medicinale.
3.
Come prendere Sandimmun
Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti
il medico.
Non prenda più della dose raccomandata.
La dose di questo medicinale sarà attentamente aggiustata alle sue personali necessità dal medico.
Troppo medicinale può influire sul funzionamento dei reni. Verrà sottoposto regolarmente a esami del
sangue e a visite in ospedale, specialmente dopo un trapianto. Questo le darà la possibilità di parlare
con il medico del trattamento e di qualsiasi problema che potrebbe avere.
Quanto Sandimmun prendere
Il medico stabilirà la dose corretta di Sandimmun per lei. Essa dipende dal peso corporeo e dal motivo
per cui sta prendendo il medicinale. Il medico le dirà anche con quale frequenza prendere il
medicinale.
•
In adulti:
Trapianto d’organo, di midollo osseo o di cellule staminali
La dose totale giornaliera è di solito compresa tra 2 mg e 15 mg per chilogrammo di peso
corporeo. Va suddivisa in due dosi.
Di solito le dosi più alte sono usate prima e appena dopo il trapianto. Dosi più basse sono
usate una volta che l’organo o il midollo osseo trapiantato si è stabilizzato.
Il medico aggiusterà la dose a quella appropriata per lei. Per fare ciò, il medico potrebbe
aver bisogno di eseguire alcuni esami del sangue.
Uveite endogena
La dose totale giornaliera è di solito compresa tra 5 mg e 7 mg per chilogrammo di peso
corporeo. Va suddivisa in due dosi.
Sindrome nefrosica
Per gli adulti la dose totale giornaliera è di solito 5 mg per chilogrammo di peso
corporeo. Va suddivisa in due dosi. In pazienti con problemi renali, la dose iniziale presa
ogni giorno non deve essere superiore a 2,5 mg per chilogrammo di peso corporeo.
Grave artrite reumatoide
La dose totale giornaliera è di solito compresa tra 3 mg per chilogrammo di peso
corporeo e 5 mg per chilogrammo di peso corporeo. Va suddivisa in due dosi.
Psoriasi e dermatite atopica
La dose totale giornaliera è di solito compresa tra 2,5 mg per chilogrammo di peso
corporeo e 5 mg per chilogrammo di peso corporeo. Va suddivisa in due dosi.
•
In bambini:
Sindrome nefrosica
Per i bambini la dose totale giornaliera è di solito 6 mg per chilogrammo di peso
corporeo. Va suddivisa in due dosi. In pazienti con problemi renali, la dose iniziale presa
ogni giorno non deve essere superiore a 2,5 mg per chilogrammo di peso corporeo.
Segua esattamente le istruzioni del medico e non cambi mai la dose di sua iniziativa, anche se si sente
bene.
Se il medico la passa da una formulazione orale di ciclosporina ad un’altra
Dopo il passaggio da una formulazione orale di ciclosporina ad un’altra:
•
Il medico la controllerà più attentamente per un breve periodo.
100
•
Potrebbe manifestare alcuni effetti indesiderati. Se questo accade, si rivolga al medico o al
farmacista. Potrebbe essere necessario modificare la dose. Non cambi mai la dose di sua
iniziativa, a meno che non glielo dica il medico.
Quando prendere Sandimmun
Prenda Sandimmun ogni giorno alla stessa ora. Ciò è molto importante se è stato sottoposto a
trapianto.
Come prendere Sandimmun
Le dosi giornaliere devono essere sempre prese in 2 dosi divise.
Estrarre le capsule dal blister. Inghiottire le capsule intere con acqua.
Per quanto tempo prendere Sandimmun
Il medico le dirà per quanto tempo dovrà prendere Sandimmun. Ciò dipende dal fatto che stia
prendendo il medicinale dopo un trapianto o per il trattamento di una grave condizione della pelle,
artrite reumatoide, uveite o sindrome nefrosica. Per grave eruzione cutanea, la durata del trattamento è
di solito 8 settimane.
Continui a prendere Sandimmun fino a quando il medico le ha detto di farlo.
Se ha domande su quanto a lungo prendere Sandimmun, ne parli con il medico o il farmacista.
Se prende più Sandimmun di quanto deve
Se ha assunto accidentalmente troppo medicinale, informi immediatamente il medico o vada al pronto
soccorso dell’ospedale che le è più vicino. Può aver bisogno di cure mediche.
Se dimentica di prendere Sandimmun
• Se si dimentica di prendere una dose, la prenda appena se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi l’ora
della dose successiva, salti la dose dimenticata. Quindi continui come prima.
• Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Sandimmun
Non sospenda il trattamento con Sandimmun a meno che il medico non le dica di farlo.
Continui a prendere Sandimmun anche se si sente bene. L’interruzione del trattamento con
Sandimmun può aumentare il rischio di rigetto dell’organo che le è stato trapiantato.
Se ha qualsiasi altro dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le
persone li manifestino.
Alcuni effetti indesiderati possono essere gravi
Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti effetti indesiderati gravi:
•
Come altri medicinali che agiscono sul sistema immunitario, la ciclosporina può influenzare la
capacità dell’organismo di combattere le infezioni e può causare tumori o altri tipi di cancro, in
particolare della pelle. Segni di infezione potrebbero essere febbre o mal di gola.
•
Alterazione della vista, perdita di coordinamento, impaccio, perdita di memoria, difficoltà a
parlare o a capire quello che gli altri dicono e debolezza muscolare. Questi potrebbero essere
segni di una infezione del cervello denominata leucoencefalopatia multifocale progressiva.
•
Problemi cerebrali con segni come convulsioni, confusione, sensazione di disorientamento,
scarsa reattività, cambiamenti di personalità, sensazione di agitazione, insonnia, alterazioni
101
•
•
•
•
della vista, cecità, coma, paralisi di una parte o di tutto il corpo, rigidità del collo, perdita di
coordinamento con o senza parlata inusuale o movimenti oculari.
Gonfiore nella parte posteriore dell’occhio. Ciò può essere associato a visione offuscata. Può
anche influenzare la vista a causa della maggiore pressione all’interno della testa (ipertensione
intracranica benigna).
Problemi al fegato e danno con o senza pelle e occhi gialli, nausea, perdita di appetito e urine
scure.
Problemi al rene che possono ridurre notevolmente quantità di urina prodotta.
Bassi livelli di globuli rossi o di piastrine. I segni includono pallore, sensazione di stanchezza,
difficoltà a respirare, urine scure (questo è un segno della rottura dei globuli rossi), ematomi o
emorragie senza motivi evidenti, sensazione di confusione, sensazione di disorientamento,
riduzione dell’attenzione e problemi renali.
Altri effetti indesiderati includono:
Effetti indesiderati molto comuni: Questi effetti indesiderati possono colpire più di 1 persona su10.
•
Problemi renali.
•
Pressione del sangue alta.
•
Mal di testa.
•
Agitazione del corpo che non si può controllare.
•
Crescita eccessiva di peli sul corpo e sul viso.
•
Alti livelli di lipidi nel sangue.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati comuni: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su 100.
•
Attacchi (convulsioni).
•
Problemi al fegato.
•
Alti livelli di zucchero nel sangue.
•
Stanchezza.
•
Perdita di appetito.
•
Nausea (sensazione di malessere), vomito, dolore addominale,stitichezza, diarrea.
•
Crescita eccessiva di peli.
•
Acne, vampate.
•
Febbre.
•
Bassi livelli di globuli bianchi nel sangue.
•
Sensazione di intorpidimento o formicolio.
•
Dolore muscolare, spasmi muscolari.
•
Ulcera allo stomaco.
•
Crescita eccessiva delle gengive e copertura dei denti.
•
Alti livelli di acido urico o di potassio nel sangue, bassi livelli di magnesio nel sangue.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati non comuni: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su
1.000.
•
Sintomi di disturbi cerebrali compresi attacchi improvvisi, confusione mentale, insonnia,
disorientamento, disturbi della vista, perdita di coscienza, senso di debolezza agli arti,
movimenti ridotti.
•
Eruzione cutanea.
•
Gonfiore generalizzato.
•
Aumento di peso.
•
Bassi livelli di globuli rossi, bassi livelli di piastrine nel sangue che possono aumentare il
rischio di sanguinamento.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
102
Effetti indesiderati rari: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su 10.000.
•
Problemi nervosi con intorpidimento o formicolio alle dita delle mani e dei piedi.
•
Infiammazione del pancreas con forte dolore alla parte superiore dello stomaco.
•
Debolezza muscolare, perdita di forza muscolare, dolore ai muscoli delle gambe o delle mani o
in qualsiasi parte del corpo.
•
Distruzione dei globuli rossi, che comportino problemi renali con sintomi quali gonfiore al
viso, allo stomaco, alle mani e/o piedi, diminuzione del volume delle urine, difficoltà
respiratorie, dolore al torace, convulsioni, perdita di coscienza.
•
Variazioni del ciclo mestruale, ingrossamento della ghiandola mammaria nell’uomo.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati molto rari: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su
100.000.
•
Gonfiore nella parte posteriore dell’occhio che può essere associato ad un aumento della
pressione all’interno della testa e a disturbi visivi.
Se questo effetto si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Altri effetti indesiderati con frequenza non nota: La frequenza non può essere definita sulla base
dei dati disponibili.
•
Gravi problemi al fegato con e senza comparsa di pelle o occhi gialli, nausea (sensazione di
malessere), perdita di appetito, urine scure, gonfiore al viso, ai piedi, alle mani e/o di tutto il
corpo.
•
Sanguinamento sotto pelle o macchie di colore viola, sanguinamento improvviso senza causa
apparente.
•
Emicrania o forte mal di testa spesso con malessere (nausea, vomito) e sensibilità alla luce.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico o al farmacista.
Effetti indesiderati aggiuntivi nei bambini e negli adolescenti
Non vi sono effetti indesiderati aggiuntivi da attendersi in bambini e in adolescenti rispetto agli adulti.
5.
Come conservare Sandimmun
•
•
•
•
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola.
Non conservare le capsule in un posto caldo (temperatura massima 30°C).
Lasciare le capsule nel blister. Estrarre le capsule solo quando è il momento di assumere il
medicinale.
All’apertura del blister si può rilevare un odore caratteristico. Ciò è normale e non pregiudica
l’utilizzo del medicinale.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
•
•
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Sandimmun
•
Il principio attivo è ciclosporina. Ogni capsula contiene 25 mg di ciclosporina.
•
Gli altri componenti sono:
o
Contenuto della capsula: etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais
raffinato.
103
Involucro della capsula: Ossido di ferro rosso (E172), titanio diossido (E 171), glicerolo
85%, sciroppo di sorbitolo, gelatina.
Il principo attivo è ciclosporina. Ogni capsula contiene 50 mg di ciclosporina.
Gli altri componenti sono:
o
Contenuto della capsula: etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais
raffinato.
o
Involucro della capsula: Ossido di ferro giallo (E172), titanio diossido (E171), glicerolo
85%, sciroppo di sorbitolo, gelatina.
Il principio attivo è ciclosporina. Ogni capsula contiene 100 mg di ciclosporina.
Gli altri componenti sono:
o
Contenuto della capsula: etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais
raffinato.
o
Involucro della capsula: Ossido di ferro rosso (E172), titanio diossido (E 171), glicerolo
85%, sciroppo di sorbitolo, gelatina.
o
•
•
•
•
Descrizione dell’aspetto di Sandimmun e contenuto della confezione
Le capsule molli da 25 mg di Sandimmun sono di colore rosa e di forma ovale.
Le capsule molli da 50 mg di Sandimmun sono di colore giallo grano e di forma allungata.
Le capsule molli da 100 mg di Sandimmun sono di colore rosa polvere e di forma allungata.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
[Completare con i dati nazionali]
{Nome ed indirizzo}
{tel}
{fax}
{e-mail}
<Questo medicinale è autorizzato negli Stati Membri dello Spazio Economico Europeo con le
seguenti denominazioni:>
{Nome dello Stato Membro} {Nome del medicinale}
{Nome dello Stato Membro} {Nome del medicinale}
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il {MM/AAAA} {mese AAAA}.
[Completare con i dati nazionali]
104
Foglio illustrativo: informazioni per il paziente
Sandimmun 100 mg/ml soluzione orale
ciclosporina
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perchè contiene
importanti informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio,
si rivolga al medico o al farmacista.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Sandimmun e a che cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima prima di prendere Sandimmun
3.
Come prendere Sandimmun
4.
Possibili effetti indesiderati
6.
Come conservare Sandimmun
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Sandimmun e a che cosa serve
Che cos’è Sandimmun
Il nome del medicinale è Sandimmun. Contiene il principio attivo ciclosporina. La ciclosporina
appartiene ad un gruppo di medicinali conosciuti come agenti immunosoppressori. Questi medicinali
sono usati per diminuire le reazioni immunitarie dell’organismo.
A che cosa serve Sandimmun e come Sandimmun agisce
•
Se ha avuto un trapianto d’organo, di midollo osseo o un trapianto di cellule staminali, la
funzione di Sandimmun è controllare il sistema immunitario dell’organismo. Sandimmun
previene il rigetto degli organi trapiantati bloccando lo sviluppo di alcune cellule che
dovrebbero di solito attaccare il tessuto trapiantato.
•
Se soffre di una malattia autoimmune, in cui la risposta immunitaria del suo organismo
attacca le cellule del corpo, Sandimmun blocca la reazione immunitaria. Queste malattie
comprendono problemi agli occhi che mettono a rischio la vista (uveite endogena, inclusa
l’uveite di Behçet), casi gravi di alcune malattie della pelle (dermatite atopica o eczema e
psoriasi), artrite reumatoide grave e una malattia renale nota come sindrome nefrosica.
2.
Cosa deve sapere prima di prendere Sandimmun
Se sta prendendo Sandimmun a seguito di un trapianto, il medicinale le sarà prescritto solo da un
medico con esperienza in trapianti e/o in malattie autoimmuni.
L’avvertenza riportata in questo foglio illustrativo può variare a seconda che stia prendendo il
medicinale per un trapianto o per una malattia autoimmune.
Segua attentamente tutte le istruzioni del medico. Queste possono essere diverse dalle informazioni
generali contenute in questo foglio illustrativo.
Non prenda Sandimmun:
105
-
se è allergico alla ciclosporina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
(elencati al paragrafo 6).
con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).
con medicinali contenenti dabigatran etexilato (usato per evitare coaguli di sangue dopo un
intervento chirurgico) o bosentan e aliskiren (usati per ridurre la pressione del sangue alta).
Non prenda Sandimmun e informi il medico se si verifica una delle condizioni sopra descritte. Se
non è sicuro, chieda al medico prima di prendere Sandimmun.
Avvertenze e precauzioni
Prima e durante il trattamento con Sandimmun, informi il medico immediatamente:
• se ha un qualsiasi segno di infezione, come febbre o mal di gola. Sandimmun sopprime il sistema
immunitario e può anche influenzare la capacità dell’organismo di combattere le infezioni.
• se ha problemi di fegato.
• se ha problemi renali. Il medico eseguirà regolarmente esami del sangue e, se necessario, può
modificare la dose.
• se sviluppa pressione del sangue alta. Il medico controllerà la pressione del sangue regolarmente
e, se necessario, può darle un medicinale per abbassare la pressione del sangue.
• se ha livelli bassi di magnesio nell’organismo. Il medico può prescriverle supplementi di
magnesio, specialmente appena dopo l’intervento di trapianto.
• se ha livelli alti di potassio nel sangue.
• se ha la gotta.
• se ha necessità di una vaccinazione.
Se una qualsiasi delle condizioni sopra descritte la riguarda, prima o durante il trattamento con
Sandimmun, informi il medico immediatamente.
Esposizione al sole e protezione dal sole
Sandimmun sopprime il sistema immunitario. Ciò aumenta il rischio di sviluppare cancro,
particolarmente della pelle e del sistema linfoide. Deve limitare l’esposizione al sole e alla luce UV:
•
Indossando appropriati abiti protettivi.
•
Applicando spesso un filtro solare con un alto fattore di protezione.
Informi il medico prima di assumere Sandimmun:
•
se ha o ha avuto problemi di alcolismo.
•
se ha l’epilessia.
•
se ha un qualsiasi problema di fegato.
•
se è in gravidanza.
•
se sta allattando.
•
se questo medicinale sta per essere prescritto a un bambino.
Se manifesta una delle condizioni sopra descritte (o non ne è sicuro), informi il medico prima di
prendere Sandimmun. Questo perchè il questo medicinale contiene alcool (vedere il paragrafo sotto
“Sandimmun contiene etanolo”).
Monitoraggio durante il trattamento con Sandimmun
Il medico controllerà:
•
i livelli di ciclosporina nel sangue, specialmente se ha avuto un trapianto,
•
la pressione del sangue prima di iniziare il trattamento e regolarmente durante il trattamento,
•
come stanno funzionando il fegato e i reni,
•
i lipidi nel sangue (grassi).
Se ha una qualsiasi domanda su come funziona Sandimmun o perchè questo medicinale le è stato
prescritto, chieda al medico.
106
Inoltre, se sta prendendo Sandimmun per una malattia diversa dal trapianto (uveite intermedia o
uveite posteriore e uveite di Behçet, dermatite atopica, artrite reumatoide grave o sindrome nefrosica),
non prenda Sandimmun:
•
se ha problemi renali (ad eccezione della sindrome nefrosica).
•
se ha un’infezione che non è controllata con la terapia.
•
se ha un tipo qualsiasi di cancro.
•
se ha la pressione del sangue alta (ipertensione) che non è controllata con la terapia. Se
insorgono problemi di pressione del sangue alta durante il trattamento e non può essere tenuta
sotto controllo, Sandimmun deve essere interrotto dal medico.
Se manifesta una delle condizioni sopra descritte non prenda Sandimmun. Se non è sicuro, informi il
medico o il farmacista prima di prendere Sandimmun.
Se è in trattamento per l’uveite di Behçet, il medico controllerà con particolare attenzione se presenta
dei sintomi neurologici (per esempio: aumento della smemoratezza, cambiamenti di personalità
osservati nel corso del tempo, disturbi psichiatrici o dell’umore, sensazione di bruciore agli arti,
diminuzione della sensibilità degli arti, sensazione di formicolio agli arti, debolezza degli arti, disturbi
dell’andatura, mal di testa con o senza nausea e vomito, disturbi della visione inclusi movimenti
limitati del bulbo oculare).
Se è anziano e se è in trattamento per la psoriasi o per la dermatite atopica, il medico la controllerà
attentamente. Se le è stato prescritto Sandimmun per il trattamento della psoriasi o della dermatite
atopica, non deve esporsi a radiazione UVB o fototerapia durante il trattamento.
Bambini e adolescenti
Sandimmun non deve essere somministrato ai bambini per malattie diverse dal trapianto, ad eccezione
del trattamento della sindrome nefrosica.
Anziani (65 anni di età e oltre)
Vi è una limitata esperienza con Sandimmun nei pazienti anziani. Il medico deve controllare la buona
funzionalità dei reni. Se ha più di 65 anni di età e soffre di psoriasi o di dermatite atopica, deve essere
trattato con Sandimmun solo se la condizione è particolarmente grave.
Altri medicinali e Sandimmun
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere
qualsiasi altro medicinale.
In particolare informi il medico o il farmacista se sta prendendo uno dei seguenti medicinali prima o
durante il trattamento con Sandimmun:
•
Medicinali che possono influenzare i livelli di potassio. Questi includono medicinali che
contengono potassio, supplementi di potassio, compresse per urinare (diuretici) chiamati
diuretici risparmiatori di potassio e alcuni medicinali che abbassano la pressione del sangue.
•
Metotrexate. E’ un medicinale usato per il trattamento di tumori, psoriasi grave e artrite
reumatoide grave.
•
Medicinali che possono aumentare o diminuire il livello di ciclosporina (il principio attivo di
Sandimmun) nel sangue. Il medico può controllare il livello di ciclosporina nel sangue all’inizio
o all’interruzione del trattamento con altri medicinali.
Medicinali che possono aumentare il livello di ciclosporina nel sangue comprendono:
antibiotici (come eritromicina o azitromicina), antifungini (voriconazolo, itraconazolo),
medicinali usati per problemi cardiaci o alta pressione del sangue (diltiazem, nicardipina,
verapamil, amiodarone), metoclopramide (usato contro la nausea), contraccettivi orali,
danazol (usato per il trattamento di problemi mestruali), medicinali usati per il
trattamento della gotta (allopurinolo), acido colico e derivati (usati per trattare calcoli
biliari), inibitori delle proteasi usati per il trattamento dell’HIV, imatinib (usato per il
trattamento della leucemia o di tumori), colchicina, telaprevir (usato per il
trattamentodell’epatite C).
107
-
Medicinali che possono diminuire il livello di ciclosporina nel sangue comprendono:
barbiturici (usati per favorire il sonno), alcuni medicinali anticonvulsivanti (come
carbamazepina o fenitoina), octreotide (usato per il trattamento dell’acromegalia o di
tumori neuroendocrini dell’intestino), medicinali antibatterici usati per il trattamento
della tubercolosi, orlistat (usato per favorire la perdita di peso), medicinali a base di erbe
contenenti l’erba di San Giovanni, ticlopidina (usata dopo un ictus), certi medicinali che
diminuiscono la pressione del sangue (bosentan) e terbinafina (un medicinale antifungino
usato per il trattamento di infezioni delle dita dei piedi e delle unghie).
•
Medicinali che possono avere effetti a carico dei reni. Questi comprendono: medicinali
antibatterici (gentamicina, tobramicina, ciprofloxacina), medicinali antifungini che contengono
anfotericina B, medicinali usati per le infezioni del tratto urinario che contengono trimetoprim,
medicinali per il cancro che contengono melfalan, medicinali usati per abbassare la quantità di
acido nello stomaco (inibitori della secrezione acida del tipo antagonisti del recettore-H2),
tacrolimus, antidolorifici (medicinali anti infiammatori non steroidei come diclofenac),
medicinali a base di acido fibrico (usati per abbassare la quantita di grasso nel sangue).
•
Nifedipina. E’usata per il trattamento della pressione alta del sangue e del dolore cardiaco. Se
sta assumendo nifedipina durante il trattamento con la ciclosporina, potrebbe manifestare
gonfiore delle gengive che si ispessiscono intorno ai denti.
•
Digossina (usata per il trattamento di problemi cardiaci), medicinali che abbassano il
colesterolo (inibitori della reduttasi HMG-CoA chiamati anche statine), prednisolone, etoposide
(usata per il trattamento del cancro), repaglinide (un medicinale antidiabetico),
immunosoppressori (everolimus, sirolimus), ambrisentan e specifici medicinali contro il cancro
chiamati antracicline (es. doxorubicina).
Se manifesta una delle condizioni sopra descritte (o non ne è sicuro), informi il medico o il farmacista
prima di prendere Sandimmun.
Sandimmun con cibi e bevande
Non prenda Sandimmun con pompelmo o succo di pompelmo. Questo perchè possono avere effetto
sull’azione di Sandimmun.
Gravidanza e allattamento
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Il medico discuterà
con lei i potenziali rischi dell’assunzione di Sandimmun durante la gravidanza.
•
Informi il medico se è in gravidanza o se intende iniziare una gravidanza. L’esperienza con
Sandimmun in gravidanza è limitata. In generale Sandimmun non deve essere preso durante la
gravidanza. Se è necessaria l’assunzione di questo medicinale, il medico discuterà con lei i
benefici e i potenziali rischi dell’assunzione durante la gravidanza..
•
Informi il medico se sta allattando. L’allattamento non è raccomandato durante il trattamento
con Sandimmun. Questo perchè la ciclosporina, il principio attivo, passa nel latte materno. Ciò
può avere effetti sul bambino.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Sandimmun contiene alcool. Ciò può influenzare la capacità di guida di veicoli e di utilizzo di
macchinari.
Sandimmun contiene etanolo
Sandimmun contiene approssimativamente etanolo (alcool) 12,0 vol. %, che corrisponde a fino
500 mg per dose utilizzata nei pazienti trapiantati. Ciò è equivalente a quasi 15 ml di birra o 5 ml di
vino per dose.
L’alcool può essere dannoso se soffre di problemi correlati all’alcool, epilessia, lesione cerebrale,
problemi epatici o se è in gravidanza o durante l’allattamento. Può essere dannoso anche se il
medicinale è somministrato a bambini.
Sandimmun contiene olio di ricino
108
Sandimmun contiene olio di ricino che può causare mal di stomaco e diarrea.
3.
Come prendere Sandimmun
Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti
il medico.
Non prenda più della dose raccomandata.
La dose di questo medicinale sarà attentamente aggiustata alle sue personali necessità dal medico.
Troppo medicinale può influire sul funzionamento dei reni. Verrà sottoposto regolarmente a esami del
sangue e a visite in ospedale, specialmente dopo un trapianto. Questo le darà la possibilità di parlare
con il medico del trattamento e di qualsiasi problema che potrebbe avere.
Quanto Sandimmun prendere
Il medico stabilirà la dose corretta di Sandimmun per lei. Essa dipende dal peso corporeo e dal motivo
per cui sta prendendo il medicinale. Il medico le dirà anche con quale frequenza prendere il
medicinale.
•
In adulti:
Trapianto d’organo, di midollo osseo o di cellule staminali
La dose totale giornaliera è di solito compresa tra 2 mg e 15 mg per chilogrammo di peso
corporeo. Va suddivisa in due dosi.
Di solito le dosi più alte sono usate prima e appena dopo il trapianto. Dosi più basse sono
usate una volta che l’organo o il midollo osseo trapiantato si è stabilizzato.
Il medico aggiusterà la dose a quella appropriata per lei. Per fare ciò, il medico potrebbe
aver bisogno di eseguire alcuni esami del sangue.
Uveite endogena
La dose totale giornaliera è di solito compresa tra 5 mg e 7 mg per chilogrammo di peso
corporeo. Va suddivisa in due dosi.
Sindrome nefrosica
Per gli adulti la dose totale giornaliera è di solito 5 mg per chilogrammo di peso
corporeo. Va suddivisa in due dosi. In pazienti con problemi renali, la dose iniziale presa
ogni giorno non deve essere superiore a 2,5 mg per chilogrammo di peso corporeo.
Grave artrite reumatoide
La dose totale giornaliera è di solito compresa tra 3 mg per chilogrammo di peso
corporeo e 5 mg per chilogrammo di peso corporeo. Va suddivisa in due dosi.
Psoriasi e dermatite atopica
La dose totale giornaliera è di solito compresa tra 2,5 mg per chilogrammo di peso
corporeo e 5 mg per chilogrammo di peso corporeo. Va suddivisa in due dosi.
•
In bambini:
Sindrome nefrosica
Per i bambini la dose totale giornaliera è di solito 6 mg per chilogrammo di peso
corporeo. Va suddivisa in due dosi. In pazienti con problemi renali, la dose iniziale presa
ogni giorno non deve essere superiore a 2,5 mg per chilogrammo di peso corporeo.
Segua esattamente le istruzioni del medico e non cambi mai la dose di sua iniziativa, anche se si sente
bene.
Se il medico la passa da una formulazione orale di ciclosporina ad un’altra
Dopo il passaggio da una formulazione orale di ciclosporina ad un’altra:
•
Il medico la controllerà più attentamente per un breve periodo.
•
Potrebbe manifestare alcuni effetti indesiderati. Se questo accade, si rivolga al medico o al
farmacista. Potrebbe essere necessario modificare la dose. Non cambi mai la dose di sua
iniziativa, a meno che non glielo dica il medico.
109
Quando prendere Sandimmun
Prenda Sandimmun ogni giorno alla stessa ora. Ciò è molto importante se è stato sottoposto a
trapianto.
Come prendere Sandimmun
Le dosi giornaliere devono essere sempre prese in 2 dosi divise.
Per l’uso iniziale, seguire le fasi 1-9.
Per l’uso successivo, seguire le fasi 5-9.
Apertura di un nuovo flacone di Sandimmun soluzione orale
1.
Sollevare la linguetta nel centro dell’anello di alluminio.
2.
Asportare completamente l’anello di sicurezza.
3.
Rimuovere il tappo nero e gettarlo.
4.
Introdurre la cannula nel flacone spingendo a fondo il tappo
bianco nell’imboccatura del flacone.
Misurazione della dose
110
5.
Scegliere la siringa in funzione del volume di medicinale che ha
bisogno di misurare:
Per volumi di medicinale di 1 ml o inferiori, usare la
siringa da 1 ml.
Per volume di medicinale maggiore di 1 ml, usare la
siringa da 4 ml.
Inserire il beccuccio della siringa nel tappo bianco.
6.
Tirate lo stantuffo fino a prelevare il quantitativo corretto di
medicinale.
- Posizionare la parte inferiore dell’anello dello stantuffo in
corrispondenza della tacca che mostra il quantitativo di
medicinale.
7.
Spingere lo stantuffo verso il basso e prelevare alcune volte.
Ciò pemetterà di eliminare eventuali bolle d’aria di qrandi
dimensioni. La presenza di alcune minuscole bolle nella
siringa è trascurabile. Non avrà influenza sulla dose in
alcun modo.
Assicurarsi che nella siringa ci sia la corretta quantità di
medicinale.
Quindi estrarre la siringa dal flacone
8.
Trasferire il medicinale prelevato dalla siringa in un piccolo
contenitore di vetro contenente del liquido, preferibilmente
succo di arancia o di mela.
Accertarsi che la siringa non venga a contatto con il
liquido contenuto del flacone.
Agitare e bere subito tutto il contenuto del bicchiere.
9.
Dopo l’uso, asciugare l’esterno della siringa con un panno
asciutto.
Quindi riporre la siringa nella sua custodia.
Lasciare il tappo bianco e la cannula nel flacone.
Chiudere il flacone con la capsula fornita.
Per quanto tempo prendere Sandimmun
Il medico le dirà per quanto tempo dovrà prendere Sandimmun. Ciò dipende dal fatto che stia
prendendo il medicinale dopo un trapianto o per il trattamento di una grave condizione della pelle,
artrite reumatoide, uveite o sindrome nefrosica. Per grave eruzione cutanea, la durata del trattamento è
di solito 8 settimane.
Continui a prendere Sandimmun fino a quando il medico le ha detto di farlo.
111
Se ha domande su quanto a lungo prendere Sandimmun, ne parli con il medico o il farmacista.
Se prende più Sandimmun di quanto deve
Se ha assunto accidentalmente troppo medicinale, informi immediatamente il medico o vada al pronto
soccorso dell’ospedale che le è più vicino. Può aver bisogno di cure mediche.
Se dimentica di prendere Sandimmun
• Se si dimentica di prendere una dose, la prenda appena se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi l’ora
della dose successiva, salti la dose dimenticata. Quindi continui come prima.
• Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Sandimmun
Non sospenda il trattamento con Sandimmun a meno che il medico non le dica di farlo.
Continui a prendere Sandimmun anche se si sente bene. L’interruzione del trattamento con
Sandimmun può aumentare il rischio di rigetto dell’organo che le è stato trapiantato.
Se ha qualsiasi altro dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le
persone li manifestino.
Alcuni effetti indesiderati possono essere gravi
Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti effetti indesiderati gravi:
•
Come altri medicinali che agiscono sul sistema immunitario, la ciclosporina può influenzare la
capacità dell’organismo di combattere le infezioni e può causare tumori o altri tipi di cancro, in
particolare della pelle. Segni di infezione potrebbero essere febbre o mal di gola.
•
Alterazione della vista, perdita di coordinamento, impaccio, perdita di memoria, difficoltà a
parlare o a capire quello che gli altri dicono e debolezza muscolare. Questi potrebbero essere
segni di una infezione del cervello denominata leucoencefalopatia multifocale progressiva.
•
Problemi cerebrali con segni come convulsioni, confusione, sensazione di disorientamento,
scarsa reattività, cambiamenti di personalità, sensazione di agitazione, insonnia, alterazioni
della vista, cecità, coma, paralisi di una parte o di tutto il corpo, rigidità del collo, perdita di
coordinamento con o senza parlata inusuale o movimenti oculari.
•
Gonfiore nella parte posteriore dell’occhio. Ciò può essere associato a visione offuscata. Può
anche influenzare la vista a causa della maggiore pressione all’interno della testa (ipertensione
intracranica benigna).
•
Problemi al fegato e danno con o senza pelle e occhi gialli, nausea, perdita di appetito e urine
scure.
•
Problemi al rene che possono ridurre notevolmente quantità di urina prodotta.
•
Bassi livelli di globuli rossi o di piastrine. I segni includono pallore, sensazione di stanchezza,
difficoltà a respirare, urine scure (questo è un segno della rottura dei globuli rossi), ematomi o
emorragie senza motivi evidenti, sensazione di confusione, sensazione di disorientamento,
riduzione dell’attenzione e problemi renali.
Altri effetti indesiderati includono:
•
•
•
Effetti indesiderati molto comuni: Questi effetti indesiderati possono colpire più di 1 persona
su10.
Problemi renali.
Pressione del sangue alta.
112
•
Mal di testa.
•
Agitazione del corpo che non si può controllare.
•
Crescita eccessiva di peli sul corpo e sul viso.
•
Alti livelli di lipidi nel sangue.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati comuni: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su 100.
•
Attacchi (convulsioni).
•
Problemi al fegato.
•
Alti livelli di zucchero nel sangue.
•
Stanchezza.
•
Perdita di appetito.
•
Nausea (sensazione di malessere), vomito, dolore addominale,stitichezza, diarrea.
•
Crescita eccessiva di peli.
•
Acne, vampate.
•
Febbre.
•
Bassi livelli di globuli bianchi nel sangue.
•
Sensazione di intorpidimento o formicolio.
•
Dolore muscolare, spasmi muscolari.
•
Ulcera allo stomaco.
•
Crescita eccessiva delle gengive e copertura dei denti.
•
Alti livelli di acido urico o di potassio nel sangue, bassi livelli di magnesio nel sangue.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati non comuni: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su
1.000.
•
Sintomi di disturbi cerebrali compresi attacchi improvvisi, confusione mentale, insonnia,
disorientamento, disturbi della vista, perdita di coscienza, senso di debolezza agli arti,
movimenti ridotti.
•
Eruzione cutanea.
•
Gonfiore generalizzato.
•
Aumento di peso.
•
Bassi livelli di globuli rossi, bassi livelli di piastrine nel sangue che possono aumentare il
rischio di sanguinamento.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati rari: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su 10.000.
•
Problemi nervosi con intorpidimento o formicolio alle dita delle mani e dei piedi.
•
Infiammazione del pancreas con forte dolore alla parte superiore dello stomaco.
•
Debolezza muscolare, perdita di forza muscolare, dolore ai muscoli delle gambe o delle mani o
in qualsiasi parte del corpo.
•
Distruzione dei globuli rossi, che comportino problemi renali con sintomi quali gonfiore al
viso, allo stomaco, alle mani e/o piedi, diminuzione del volume delle urine, difficoltà
respiratorie, dolore al torace, convulsioni, perdita di coscienza.
•
Variazioni del ciclo mestruale, ingrossamento della ghiandola mammaria nell’uomo.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati molto rari: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su
100.000.
•
Gonfiore nella parte posteriore dell’occhio che può essere associato ad un aumento della
pressione all’interno della testa e a disturbi visivi.
Se questo effetto si manifestasse in modo grave, informi il medico.
113
Altri effetti indesiderati con frequenza non nota: La frequenza non può essere definita sulla base
dei dati disponibili.
•
Gravi problemi al fegato con e senza comparsa di pelle o occhi gialli, nausea (sensazione di
malessere), perdita di appetito, urine scure, gonfiore al viso, ai piedi, alle mani e/o di tutto il
corpo.
•
Sanguinamento sotto pelle o macchie di colore viola, sanguinamento improvviso senza causa
apparente.
•
Emicrania o forte mal di testa spesso con malessere (nausea, vomito) e sensibilità alla luce.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico o al farmacista.
Effetti indesiderati aggiuntivi nei bambini e negli adolescenti
Non vi sono effetti indesiderati aggiuntivi da attendersi in bambini e in adolescenti rispetto agli adulti.
5.
Come conservare Sandimmun
•
•
•
•
•
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola.
Conservare a temperatura ambiente (15°C-30°C).
Non conservare in frigorifero.
Se il medicinale è messo in frigorifero per errore, lasci che raggiunga la temperatura ambiente
prima di usarlo di nuovo. La presenza nel medicinale di flocculi o di piccole particelle
(sedimenti) non ha effetto sull’azione e sulla sicurezza d’uso del medicinale. La dose può
essere comunque misurata correttamente con la siringa.
Il contenuto del flacone è stabile per 2 mesi dopo l’apertura. Dopo 2 mesi, deve usare un nuovo
flacone.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
•
•
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Sandimmun
•
Il principio attivo è ciclosporina. Un ml di soluzione orale contiene 100 mg di ciclosporina.
•
Gli altri componenti sono etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais raffinato.
Descrizione dell’aspetto di Sandimmun e contenuto della confezione
Sandimmun si presenta sotto forma di una soluzione orale. E’ un liquido limpido, da giallo a giallo
brunastro con un leggero sedimento di aspetto molto fine.
E’ disponibile in un flacone di vetro da 50 ml, con due siringhe per la misurazione della dose.
• La siringa da 1 ml è usata per misurare dosi da 1 ml o inferiori. Ogni tacca sulla siringa è pari a
0,05 ml. Ciò contiene 5 mg di ciclosporina.
• La siringa da 4 ml è usata per misurare dosi superiori a 1 ml e fino a 4 ml. Ogni tacca sulla siringa
è pari a 0,1 ml. Ciò contiene 10 mg di ciclosporina.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
[Completare con i dati nazionali]
{Nome ed indirizzo}
{tel}
114
{fax}
{e-mail}
<Questo medicinale è autorizzato negli Stati Membri dello Spazio Economico Europeo con le
seguenti denominazioni:>
{Nome dello Stato Membro} {Nome del medicinale}
{Nome dello Stato Membro} {Nome del medicinale}
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il {MM/AAAA} {mese AAAA}.
[Completare con i dati nazionali]
115
Foglio illustrativo: informazioni per il paziente
Sandimmun 50 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
ciclosporina
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perchè contiene
importanti informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio,
si rivolga al medico o al farmacista.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Sandimmun e a che cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di prendere Sandimmun
3.
Come prendere Sandimmun
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Sandimmun
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Sandimmun e a che cosa serve
Che cos’è Sandimmun
Il nome del medicinale è Sandimmun. Contiene il principio attivo ciclosporina. Il concentrato è
utilizzato per preparare una soluzione che è somministrata mediante infusione endovenosa. La
ciclosporina appartiene ad un gruppo di medicinali conosciuti come agenti immunosoppressori.
Questi medicinali sono usati per diminuire le reazioni immunitarie dell’organismo.
A che cosa serve Sandimmun e come Sandimmun agisce
Sandimmun è usato per controllare il sistema immunitario dell’organismo dopo un trapianto d’organo,
compreso il trapianto di midollo osseo e di cellule staminali. Previene il rigetto degli organi trapiantati
bloccando lo sviluppo di alcune cellule che dovrebbero di solito attaccare il tessuto trapiantato.
2.
Cosa deve sapere prima di prendere Sandimmun
Sandimmun le sarà prescritto solo da un medico con esperienza in trapianti.
Segua attentamente tutte le istruzioni del medico. Queste possono essere diverse dalle informazioni
generali contenute in questo foglio illustrativo.
Non prenda Sandimmun:
Se è allergico alla ciclosporina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
(elecati al paragrafo 6; vedere anche il paragrafo di seguito riportato “Sandimmun contiene olio
di ricino e etanolo”).
con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).
con medicinali contenenti dabigatran etexilato (usato per evitare coaguli di sangue dopo un
intervento chirurgico) o bosentan e aliskiren (usati per ridurre la pressione del sangue alta).
Non prenda Sandimmun e informi il medico se si verifica una delle condizioni sopra descritte. Se
non è sicuro, chieda al medico prima di prendere Sandimmun.
116
Avvertenze e precauzioni
Prima e durante il trattamento con Sandimmun, informi il medico immediatamente:
•
se ha un qualsiasi segno di infezione, come febbre o mal di gola. Sandimmun sopprime il
sistema immunitario e può anche influenzare la capacità dell’organismo di combattere le
infezioni.
•
se ha problemi di fegato.
•
se ha problemi renali. Il medico eseguirà regolarmente esami del sangue e, se necessario, può
modificare la dose.
•
se sviluppa pressione del sangue alta. Il medico controllerà la pressione del sangue
regolarmente e, se necessario, può darle un medicinale per abbassare la pressione del sangue.
•
se ha livelli bassi di magnesio nell’organismo. Il medico può prescriverle supplementi di
magnesio, specialmente appena dopo l’intervento di trapianto.
•
se ha livelli alti di potassio nel sangue.
•
se ha la gotta.
•
se ha necessità di una vaccinazione.
Se una qualsiasi delle condizioni sopra descritte la riguarda, prima o durante il trattamento con
Sandimmun, informi il medico immediatamente.
Esposizione al sole e protezione dal sole
Sandimmun sopprime il sistema immunitario. Ciò aumenta il rischio di sviluppare cancro,
particolarmente della pelle e del sistema linfoide. Deve limitare l’esposizione al sole e alla luce UV:
•
Indossando appropriati abiti protettivi.
•
Applicando spesso un filtro solare con un alto fattore di protezione.
Informi il medico prima di assumere Sandimmun:
•
se ha o ha avuto problemi di alcolismo.
•
se ha l’epilessia.
•
se ha un qualsiasi problema di fegato.
•
se è in gravidanza.
•
se sta allattando.
•
se questo medicinale sta per essere prescritto a un bambino.
Se manifesta una delle condizioni sopra descritte (o non ne è sicuro), informi il medico prima di
prendere Sandimmun. Questo perchè il questo medicinale contiene alcool (vedere il paragrafo sotto
“Sandimmun contiene olio di ricino e etanolo”).
Monitoraggio durante il trattamento con Sandimmun
• Il medico controllerà:
•
i livelli di ciclosporina nel sangue, specialmente se ha avuto un trapianto,
•
la pressione del sangue prima di iniziare il trattamento e regolarmente durante il trattamento,
•
come stanno funzionando il fegato e i reni,
•
i lipidi nel sangue (grassi).
Se ha una qualsiasi domanda su come funziona Sandimmun o perchè questo medicinale le è stato
prescritto, chieda al medico.
Bambini e adolescenti
Vi è un’esperienza limitata nei bambini con Sandimmun.
Anziani (65 anni di età e oltre)
Vi è una limitata esperienza con Sandimmun nei pazienti anziani. Il medico deve controllare la buona
funzionalità dei reni.
Altri medicinali e Sandimmun
117
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere
qualsiasi altro medicinale.
In particolare informi il medico o il farmacista se sta prendendo uno dei seguenti medicinali prima o
durante il trattamento con Sandimmun:
• Medicinali che possono influenzare i livelli di potassio. Questi includono medicinali che
contengono potassio, supplementi di potassio, compresse per urinare (diuretici) chiamati diuretici
risparmiatori di potassio e alcuni medicinali che abbassano la pressione del sangue.
• Metotrexate. E’ un medicinale usato per il trattamento di tumori, psoriasi grave e artrite
reumatoide grave.
• Medicinali che possono aumentare o diminuire il livello di ciclosporina (il principio attivo di
Sandimmun) nel sangue. Il medico può controllare il livello di ciclosporina nel sangue all’inizio o
all’interruzione del trattamento con altri medicinali.
Medicinali che possono aumentare il livello di ciclosporina nel sangue comprendono:
antibiotici (come eritromicina o azitromicina), antifungini (voriconazolo, itraconazolo),
medicinali usati per problemi cardiaci o alta pressione del sangue (diltiazem, nicardipina,
verapamil, amiodarone), metoclopramide (usato contro la nausea), contraccettivi orali,
danazol (usato per il trattamento di problemi mestruali), medicinali usati per il
trattamento della gotta (allopurinolo), acido colico e derivati (usati per trattare calcoli
biliari), inibitori delle proteasi usati per il trattamento dell’HIV, imatinib (usato per il
trattamento della leucemia o di tumori), colchicina, telaprevir (usato per il
trattamentodell’epatite C).
Medicinali che possono diminuire il livello di ciclosporina nel sangue comprendono:
barbiturici (usati per favorire il sonno), alcuni medicinali anticonvulsivanti (come
carbamazepina o fenitoina), octreotide (usato per il trattamento dell’acromegalia o di
tumori neuroendocrini dell’intestino), medicinali antibatterici usati per il trattamento
della tubercolosi, orlistat (usato per favorire la perdita di peso), medicinali a base di erbe
contenenti l’erba di San Giovanni, ticlopidina (usata dopo un ictus), certi medicinali che
diminuiscono la pressione del sangue (bosentan) e terbinafina (un medicinale antifungino
usato per il trattamento di infezioni delle dita dei piedi e delle unghie).
•
Medicinali che possono avere effetti a carico dei reni. Questi comprendono: medicinali
antibatterici (gentamicina, tobramicina, ciprofloxacina), medicinali antifungini che contengono
anfotericina B, medicinali usati per le infezioni del tratto urinario che contengono trimetoprim,
medicinali per il cancro che contengono melfalan, medicinali usati per abbassare la quantità di
acido nello stomaco (inibitori della secrezione acida del tipo antagonisti del recettore-H2),
tacrolimus, antidolorifici (medicinali anti infiammatori non steroidei come diclofenac),
medicinali a base di acido fibrico (usati per abbassare la quantita di grasso nel sangue).
•
Nifedipina. E’usata per il trattamento della pressione alta del sangue e del dolore cardiaco. Se
sta assumendo nifedipina durante il trattamento con la ciclosporina, potrebbe manifestare
gonfiore delle gengive che si ispessiscono intorno ai denti.
•
Digossina (usata per il trattamento di problemi cardiaci), medicinali che abbassano il
colesterolo (inibitori della reduttasi HMG-CoA chiamati anche statine), prednisolone, etoposide
(usata per il trattamento del cancro), repaglinide (un medicinale antidiabetico),
immunosoppressori (everolimus, sirolimus), ambrisentan e specifici medicinali contro il cancro
chiamati antracicline (es. doxorubicina).
Se manifesta una delle condizioni sopra descritte (o non ne è sicuro), informi il medico o il farmacista
prima di prendere Sandimmun.
Sandimmun con cibi e bevande
Non prenda Sandimmun con pompelmo o succo di pompelmo. Questo perchè possono avere effetto
sull’azione di Sandimmun.
Gravidanza e allattamento
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Il medico discuterà
con lei i potenziali rischi dell’assunzione di Sandimmun durante la gravidanza.
118
•
•
Informi il medico se è in gravidanza o se intende iniziare una gravidanza. L’esperienza con
Sandimmun in gravidanza è limitata. In generale Sandimmun non deve essere preso durante la
gravidanza. Se è necessaria l’assunzione di questo medicinale, il medico discuterà con lei i
benefici e i potenziali rischi dell’assunzione durante la gravidanza.
Informi il medico se sta allattando. L’allattamento non è raccomandato durante il trattamento
con Sandimmun. Questo perchè la ciclosporina, il principio attivo, passa nel latte materno. Ciò
può avere effetti sul bambino.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Sandimmun contiene alcool. Ciò può influenzare la capacità di guida di veicoli e di utilizzo di
macchinari.
Sandimmun contiene olio di ricino ed etanolo
Sandimmun concentrato per soluzione per infusione contiene olio di ricino che può causare gravi
reazioni allergiche.
Sandimmun concentrato per soluzione per infusione contiene circa il 34,4 v/v di etanolo (alcool). Una
dose di 100 mg di Sandimmun contiene 556 mg di etanolo. Ciò è equivalente a quasi 15 ml di birra o
a 5 ml di vino.
L’alcool può essere dannoso se soffre di problemi correlati all’alcool, epilessia, lesione cerebrale,
problemi epatici o se è in gravidanza o durante l’allattamento. Può essere dannoso anche se il
medicinale è somministrato a bambini.
3.
Come prendere Sandimmun
Segua esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico.
Quanto Sandimmun le sarà somministrato
Il medico stabilirà la dose corretta di Sandimmun per lei. Essa dipende dal peso corporeo e dal motivo
per cui le è somministrato il medicinale.
•
•
•
La dose totale giornaliera è di solito compresa tra 3 mg e 5 mg per chilogrammo di peso
corporeo. Va divisa in due dosi.
Di solito le dosi più alte sono usate prima e appena dopo il trapianto. Dosi più basse sono usate
una volta che l’organo o il midollo osseo trapiantato si è stabilizzato.
Il medico aggiusterà la dose a quella appropriata per lei. Per fare ciò, il medico potrebbe aver
bisogno di eseguire alcuni esami del sangue.
Come Sandimmun sarà utilizzato
Il medicinale sarà diluito prima dell’uso con soluzione fisiologica o glucosio al 5%e quindi le sarà
somministrato per infusione lenta.
Per quanto tempo Sandimmun sarà utilizzato
Si passerà alla ciclosporina in forma di capsule o soluzione orale (entrambe le forme sono assunte per
bocca) non appena possibile.
Se le è stato somministrato più Sandimmun di quanto deve
Troppo medicinale può influire sul funzionamento dei reni. Verrà sottoposto regolarmente a esami del
sangue e a visite in ospedale. Questo le darà la possibilità di parlare con il medico del trattamento e di
qualsiasi problema che potrebbe avere.
Se pensa che le sia stato somministrato troppo, informi il medico immediatamente.
119
Se ha qualsiasi altro dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le
persone li manifestino.
Alcuni effetti indesiderati possono essere gravi
Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti effetti indesiderati gravi:
•
Come altri medicinali che agiscono sul sistema immunitario, la ciclosporina può influenzare la
capacità dell’organismo di combattere le infezioni e può causare tumori o altri tipi di cancro, in
particolare della pelle. Segni di infezione potrebbero essere febbre o mal di gola.
•
Alterazione della vista, perdita di coordinamento, impaccio, perdita di memoria, difficoltà a
parlare o a capire quello che gli altri dicono e debolezza muscolare. Questi potrebbero essere
segni di una infezione del cervello denominata leucoencefalopatia multifocale progressiva.
•
Problemi cerebrali con segni come convulsioni, confusione, sensazione di disorientamento,
scarsa reattività, cambiamenti di personalità, sensazione di agitazione, insonnia, alterazioni
della vista, cecità, coma, paralisi di una parte o di tutto il corpo, rigidità del collo, perdita di
coordinamento con o senza parlata inusuale o movimenti oculari.
•
Gonfiore nella parte posteriore dell’occhio. Ciò può essere associato a visione offuscata. Può
anche influenzare la vista a causa della maggiore pressione all’interno della testa (ipertensione
intracranica benigna).
•
Problemi al fegato e danno con o senza pelle e occhi gialli, nausea, perdita di appetito e urine
scure.
•
Problemi al rene che possono ridurre notevolmente quantità di urina prodotta.
•
Bassi livelli di globuli rossi o di piastrine. I segni includono pallore, sensazione di stanchezza,
difficoltà a respirare, urine scure (questo è un segno della rottura dei globuli rossi), ematomi o
emorragie senza motivi evidenti, sensazione di confusione, sensazione di disorientamento,
riduzione dell’attenzione e problemi renali.
Altri effetti indesiderati includono:
Effetti indesiderati molto comuni: Questi effetti indesiderati possono colpire più di 1 persona su10.
•
Problemi renali.
•
Pressione del sangue alta.
•
Mal di testa.
•
Agitazione del corpo che non si può controllare.
•
Crescita eccessiva di peli sul corpo e sul viso.
•
Alti livelli di lipidi nel sangue.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati comuni: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su 100.
•
Attacchi (convulsioni).
•
Problemi al fegato.
•
Alti livelli di zucchero nel sangue.
•
Stanchezza.
•
Perdita di appetito.
•
Nausea (sensazione di malessere), vomito, dolore addominale,stitichezza, diarrea.
•
Crescita eccessiva di peli.
•
Acne, vampate.
•
Febbre.
•
Bassi livelli di globuli bianchi nel sangue.
•
Sensazione di intorpidimento o formicolio.
•
Dolore muscolare, spasmi muscolari.
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•
Ulcera allo stomaco.
•
Crescita eccessiva delle gengive e copertura dei denti.
•
Alti livelli di acido urico o di potassio nel sangue, bassi livelli di magnesio nel sangue.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati non comuni: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su
1.000.
•
Sintomi di disturbi cerebrali compresi attacchi improvvisi, confusione mentale, insonnia,
disorientamento, disturbi della vista, perdita di coscienza, senso di debolezza agli arti,
movimenti ridotti.
•
Eruzione cutanea.
•
Gonfiore generalizzato.
•
Aumento di peso.
•
Bassi livelli di globuli rossi, bassi livelli di piastrine nel sangue che possono aumentare il
rischio di sanguinamento.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati rari: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su 10.000.
•
Problemi nervosi con intorpidimento o formicolio alle dita delle mani e dei piedi.
•
Infiammazione del pancreas con forte dolore alla parte superiore dello stomaco.
•
Debolezza muscolare, perdita di forza muscolare, dolore ai muscoli delle gambe o delle mani o
in qualsiasi parte del corpo.
•
Distruzione dei globuli rossi, che comportino problemi renali con sintomi quali gonfiore al
viso, allo stomaco, alle mani e/o piedi, diminuzione del volume delle urine, difficoltà
respiratorie, dolore al torace, convulsioni, perdita di coscienza.
•
Variazioni del ciclo mestruale, ingrossamento della ghiandola mammaria nell’uomo.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Effetti indesiderati molto rari: Questi effetti indesiderati possono colpire tra 1 e 10 persone su
100.000.
•
Gonfiore nella parte posteriore dell’occhio che può essere associato ad un aumento della
pressione all’interno della testa e a disturbi visivi.
Se questo effetto si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Altri effetti indesiderati con frequenza non nota: La frequenza non può essere definita sulla base
dei dati disponibili.
•
Gravi problemi al fegato con e senza comparsa di pelle o occhi gialli, nausea (sensazione di
malessere), perdita di appetito, urine scure, gonfiore al viso, ai piedi, alle mani e/o di tutto il
corpo.
•
Sanguinamento sotto pelle o macchie di colore viola, sanguinamento improvviso senza causa
apparente.
•
Emicrania o forte mal di testa spesso con malessere (nausea, vomito) e sensibilità alla luce.
Se uno di questi effetti si manifestasse in modo grave, informi il medico.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico o al farmacista.
Effetti indesiderati aggiuntivi nei bambini e negli adolescenti
Non vi sono effetti indesiderati aggiuntivi da attendersi in bambini e in adolescenti rispetto agli adulti.
5.
Come conservare Sandimmun
•
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
121
•
•
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola..
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Sandimmun
•
Il principio attivo è ciclosporina. Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene
50 mg di ciclosporina.
•
Gli altri componenti sono: etanolo assoluto, macrogolglicerolo ricinolato/olio di ricino
poliossietilenato.
Descrizione dell’aspetto di Sandimmun e contenuto della confezione
Sandimmun concentrato per soluzione per infusione è fornito in fiale contenenti 1 ml o 5 ml di
concentrato. Il concentrato è un liquido limpido oleoso giallo/marrone. E’ utilizzato dal medico o
dall’infermiere per preparare una soluzione che le sarà somministrata con un’infusione endovenosa
lenta.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
[Completare con i dati nazionali]
{Nome ed indirizzo}
{tel}
{fax}
{e-mail}
Questo medicinale è autorizzato negli Stati Membri dello Spazio Economico Europeo con le
seguenti denominazioni:
{Nome dello Stato Membro} {Nome del medicinale}
{Nome dello Stato Membro} {Nome del medicinale}
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il {MM/AAAA} {mese AAAA}.
[Completare con i dati nazionali]
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