Valutazione della prevalenza dell`epatite B in 221 pazienti affetti da

Boll Soc Med Chir Pavia 2009; 122: 385 - 395
Comunicazione all’adunanza del 27 ottobre 2009
Valutazione della prevalenza dell’epatite B in 221 pazienti
affetti da Psoriasi: correlazione con la gravità della malattia e
confronto con la popolazione generale
Iacomucci M.1, Manna G.1, Moggio E.1, Grasso V.1, Fornara L.1, Cananzi R.1,
De Silvestri A.2, Sangiovanni L.3, Barbarini G.3, Brazzelli V.1
1
Clinica Dermatologica, 2Unità di Biometria ed Epidemiologia Clinica,
Direzione Scientifica, 3Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Università degli
Studi di Pavia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italia
INTRODUZIONE
La psoriasi è una malattia cutanea a origine multifattoriale la cui base
patogenetica è rappresentata da un processo infiammatorio immuno-mediato
che coinvolge sia l’immunità innata (citochine, chemochine, cellule
presentanti l’antigene come le cellule di Langerhans, neutrofili e cellule
natural killer) che l’immunità acquisita (linfociti T CD4+ e CD8+ periferici
a localizzazione cutanea) [1]. In letteratura sono riportate, tra i fattori
scatenanti ed esacerbanti la psoriasi, le infezioni batteriche (le più note
quelle infantili e del giovane adulto da streptococci [2]) e quelle virali
esantematiche dell’infante, così come è descritta una correlazione con
l’infezione da HIV [3]. Lo scopo di questo studio clinico osservazionale
386
retrospettivo è la valutazione della prevalenza dell’infezione da virus
dell’epatite B nella popolazione di pazienti affetti da psoriasi afferenti
all’Ambulatorio Psoriasi-Psocare di Foto-Fotochemioterapia della
Clinica Dermatologica e il confronto di tale prevalenza con quella della
popolazione generale, mettendo in relazione la presenza d’infezione con
la gravità della malattia cutanea stessa.
MATERIALI E METODI
Pazienti
Sono stati studiati 221 pazienti di cui 147 uomini e 74 donne affetti da
psoriasi nelle varie forme cliniche con diversa gravità e afferenti
all’Ambulatorio Psoriasi-Psocare nel periodo 1 Ottobre 2008 – 31 Luglio
2009; di ogni paziente sono stati valutati i markers di HBV. I pazienti sono
stati suddivisi nelle 3 seguenti fasce di età: la prima comprendente i soggetti
di età inferiore ai 30 anni (comprendente 24 soggetti pari al 10.9%), la
seconda individui di età compresa tra i 30 anni e i 50 anni (comprendente 77
soggetti pari al 34.8%) ed infine la terza fascia comprendente soggetti di età
maggiore di 50 anni (comprendente 120 soggetti pari al 54.3%). Per ogni
paziente è stato calcolato il PASI (Psoriasis Area and Severity Index) che
permette di valutare la gravità della malattia attribuendo un punteggio, il cui
valore è compreso da 0 a 72, sulla base della regione corporea colpita (testa,
tronco, arti superiori e inferiori) e sul tipo di alterazioni cutanee visibili
clinicamente (eritema, infiltrazione, desquamazione e percentuale di
superficie cutanea compromessa) [4]. Per il confronto di prevalenza con la
popolazione generale, i dati riguardano quelli dello studio di De Paschale et
al. [5], e in particolare si tratta di 3791 donatori periodici di sangue afferenti
387
al Centro AVIS (sezione di Legnano-MI) e al Centro Immunotrasfusionale
dell’Ospedale Civile di Legnano (MI). Questi pazienti sono stati divisi nelle
3 fasce di età: la prima comprendente i soggetti di età inferiore ai 30 anni
(comprendente 984 soggetti pari al 26.0%), la seconda individui di età
compresa tra i 30 anni e i 50 anni (comprendente 1954 soggetti pari al
51.5%) ed infine la terza fascia comprendente soggetti di età maggiore di 50
anni (comprendente 853 soggetti pari al 22.5%). Di tutti i pazienti è stata
valutata la positività/negatività ai markers di HBV e, in particolare, all’antigene
di superficie HBsAg (marker d’infezione attiva), all’anticorpo del core HBcAb
(marker di esposizione al virus di HBV) e all’anticorpo di superficie HBsAb
(marker d’immunità che indica, sulla base dei livelli sierici, l’eventuale presenza
di protezione anticorpale sviluppata contro l’infezione). Infine dei pazienti
HBsAg positivi è stata valutata anche la positività/negatività ai markers di attiva
replicazione (HBeAg e HBeAb) e dei livelli di HBV-DNA.
Analisi statistica dei dati
I dati qualitativi sono stati descritti tramite numeri assoluti e percentuali, i
dati quantitativi come media e deviazione standard (ds). Per il confronto tra
pazienti positivi o negativi ai test di screening per i marker di HBV è stato
utilizzato il test 2 per i dati qualitativi ed il test t per i dati quantitativi. Per
il confronto di prevalenza, invece, tutti i risultati sono stati espressi in
numero assoluto di casi e relativa percentuale. Il confronto tra i pazienti
affetti da psoriasi e positivi alle indagini di screening dei markers epatitici e
la popolazione generale (donatori di sangue non affetti da psoriasi) sono
state determinate utilizzando il Fisher’s test per il confronto delle
percentuali. Tutti i dati sono stati calcolati con il programma Stata version
10.1 (Stata Corp., College Station, Texas).
388
RISULTATI
I pazienti psoriasici con infezione da HBV sono risultati 35 mentre i
pazienti senza infezione da HBV 186: ne deriva una prevalenza
dell’infezione da HBV nella popolazione psoriasica analizzata del 15.8%. In
particolare la popolazione di 35 pazienti affetti da psoriasi è quindi risultata
composta da 7 pazienti HBsAg positivi, cioè con un’infezione attiva da
HBV, pari al 3.2 % e da 28 pazienti HBcAb e HBsAb positivi o solo
HBcAb positivi, pari al 12.7 %, cioè con infezione pregressa da HBV
(tabella 1). Per quanto riguarda la divisione per sesso tra pazienti affetti da
psoriasi e positivi alle indagini di screening dei markers epatitici gli uomini
sono risultati 23 (15.7%), le donne 12 (16.2%); tra i pazienti affetti da
psoriasi e negativi alle indagini di screening dei markers epatitici, invece,
gli uomini sono risultati 124 (84.4%) mentre le donne 62 (83.8%): la
differenza di sesso nei due gruppi (casi e controlli) non è risultata
statisticamente
significativa
(P=0.9).
Differenze
statisticamente
significative, invece, si sono riscontrate per quanto riguarda l’età dei
soggetti; nelle 3 fasce di età sono risultati avere infezione da HBV zero
pazienti della prima fascia d’età (età <30 anni), 6 pazienti della seconda
fascia (età compresa tra 30 e 50 anni, pari al 7.8 %) e 29 pazienti della terza
fascia (età >50 anni, pari al 24.2%) con una differenza statisticamente
significativa tra i 3 gruppi (P=0.001). Il confronto del PASI (cioè la gravita
della malattia cutanea) tra i due gruppi di pazienti non ha evidenziato
differenze
statisticamente
significative:
16.7±8.07
e
17.1±7.44
rispettivamente nella prima e nella seconda popolazione. In particolare sono
risultati positivi all’infezione da HBV l’11.9 % dei pazienti con PASI <10
(cioè con psoriasi lieve), il 14.1% dei pazienti con PASI compreso tra 10 e
389
20 (cioè con psoriasi moderata) e il 22.4 % dei pazienti con PASI >20 (cioè
con psoriasi grave) con una differenza tuttavia non statisticamente
significativa tra i 3 gruppi. La prevalenza globale (cioè propria della
popolazione considerata in toto, ossia non ripartita per età) dell’infezione da
HBV nel campione rappresentativo della popolazione generale (donatori di
sangue non affetti da psoriasi) è risultata del 13.3% (506 soggetti con
infezione da HBV su 3791 soggetti analizzati); nel campione della
popolazione generale, ripartito per le 3 classi di età, risultano avere
infezione da HBV 29 pazienti della prima fascia d’età (<30 anni) pari al
2.2%, 251 pazienti della seconda fascia (tra 30 e 50 anni) pari al 12.9% e
226 pazienti della terza fascia (>50 anni) pari al 26.5% con una differenza
statisticamente significativa tra i 3 gruppi (P<0.001). Tuttavia il confronto
dei dati di prevalenza delle due popolazioni, suddivisi per classi di età e
quindi costituiti da una numerosità campionaria bassa, confrontati mediante
Fisher’s Test, non ha evidenziato differenze statisticamente significative.
Nella popolazione di donatori di sangue la ripartizione dei soggetti per
positività ad antigeni e anticorpi di HBV è risultata la seguente: zero
pazienti HBsAg positivi e 506 pazienti HBcAb e HBsAb positivi o solo
HBcAb positivi pari al 13.4% (tabella 2).
DISCUSSIONE
L’infezione da virus dell’Epatite B rappresenta un problema a livello
mondiale; l’Italia, grazie alla pratica della vaccinazione obbligatoria in atto
dal 1992, oggi risulta inserita tra i Paesi a bassa endemia (prevalenza di
HBsAg <2%). La psoriasi è una malattia cutanea a origine multifattoriale la
cui base patogenetica è rappresentata da un processo infiammatorio
390
immuno-mediato,
caratterizzata
clinicamente
da
chiazze
eritemato-
desquamanti a localizzazione varia, a seconda della forma clinica di
malattia. Lo studio della presenza d’infezione da HBV nella popolazione di
pazienti
psoriasici
ha
messo
in
evidenza
un’elevata
prevalenza
dell’infezione (percentuale di pazienti psoriasici con infezione pari al 15.8%
di cui 3.2% HBsAg positivi) rispetto al dato di prevalenza d’infezione da
HBV nella popolazione di donatori di sangue (13.3 % di cui 0% HBsAg
positivi). Inoltre, confrontando il dato di prevalenza dei soggetti psoriasici
(3.2%) con il dato fornito dal CDC - Centers for Diseases Control of USA
per l’Italia (soggetti HBsAg <2%), emerge una maggior prevalenza di
soggetti psoriasici con infezione attiva da HBV [6]. Dallo studio di Fabris et
al. [7] in cui viene analizzata la prevalenza dei markers di HBV in 965
soggetti appartenenti alla popolazione generale residente nel Nord d’Italia,
emerge una prevalenza globale d’infezione da HBV pari al 13.4% e in
particolare una prevalenza di soggetti HBsAg positivi pari allo 0.8%. Lo
studio di Manzini et al. [8], condotto su 6313 donatori di sangue afferenti ad
un Centro Immunotrasfusionale torinese, riporta una prevalenza globale
d’infezione da HBV pari al 4.8% e, in particolare, una prevalenza di soggetti
HBsAg positivi pari allo 0.4%; i valori di prevalenza riportati da questi due
lavori sono decisamente inferiori alla prevalenza di infezione da HBV
calcolata nella nostra popolazione sia in termini di prevalenza globale
(15.8%), sia in termini di prevalenza di soggetti HBsAg positivi (3.2%);
tuttavia i due lavori non riportano una suddivisione per età delle popolazioni
analizzate, dato a noi necessario per effettuare l’analisi statistica.
Dall’analisi della prevalenza dell’infezione da HBV della popolazione di
pazienti affetti da psoriasi in relazione ad altre variabili (età, sesso, gravità
391
della psoriasi) emerge che la prevalenza dell’infezione è influenzata dal
fattore età in maniera statisticamente significativa (P=0.001): la probabilità
di aver contratto l’infezione da HBV aumenta anche nella nostra
popolazione di pazienti all’aumentare dell’età. Non si sono rilevate invece
correlazioni statisticamente significative per quanto riguarda il sesso: la
probabilità d’infezione da HBV è equivalente negli uomini e nelle donne.
Per quanto riguarda la gravità della malattia cutanea valutata con metodo
PASI, l’infezione da HBV risulta avere una prevalenza quasi doppia nel
gruppo di soggetti affetti da forme gravi di psoriasi.
In conclusione dopo questo studio clinico, sulla scorta dell’elevata
prevalenza dell’infezione da HBV nella popolazione di pazienti affetti da
psoriasi, si possono formulare le seguenti considerazioni:
1) È possibile l’associazione patogenetica tra le due malattie:
l’infezione da HBV potrebbe rappresentare un fattore infettivo
scatenante o esacerbante la psoriasi. Sono noti i meccanismi
patogenetici comuni delle due malattie e in particolare il fatto che
l’infezione da virus dell’epatite B, data la non diretta epatotossicità del
virus stesso, per diventare manifesta necessita di una risposta immunitaria
di tipo cellulo-mediato rivolta verso gli antigeni del virus [9-10] ed è noto
che alla base della Psoriasi c’è un processo infiammatorio immunomediato che coinvolge sia l’immunità innata (citochine, chemochine,
cellule presentanti l’antigene come le cellule di Langerhans, neutrofili e
cellule natural killer) che l’immunità acquisita (linfociti T CD4+ e CD8+
periferici a localizzazione cutanea) [11].
392
2) È possibile che il virus dell’epatite B rappresenti un fattore
esacerbante la malattia cutanea. Tra i pazienti psoriasici con
infezione da HBV, quelli con forma clinica di psoriasi grave sono
quasi il doppio di quelli con forma clinica lieve. Di recente
pubblicazione sono due lavori che indicano il ruolo fondamentale
che gioca il TNF-α nella patogenesi dell’infezione da HBV [12-13]:
questi studi dimostrano che i livelli sierici di TNF-α sono
fondamentali nel controllo dell’infezione da HBV; in particolare è
stato dimostrato che soggetti HBsAg positivi, cioè con infezione
attiva, hanno bassi livelli sierici di questo fattore. Il nostro
campione di pazienti con psoriasi grave è composto in
maggioranza da pazienti con infezione da HBV inattiva (soggetti
HBcAb positivi ma HBsAg negativi): possiamo ipotizzare quindi
che in questi soggetti l’infezione sia inattiva grazie agli elevati
livelli sierici di TNF-α, che giocherebbero appunto un ruolo nel
mantenere ed esacerbare la malattia cutanea; utile in tal senso
sarebbe il dosaggio dei livelli sierici di TNF-α in questi pazienti.
PAZIENTI POSITIVI
HBsAg
HBsAb e/o HBcAb/
Totale
7 (3.2%)
28 (12.7%)
35 (15.8%)
Tabella 1. Profilo anticorpale e antigenico dei nostri 35 pazienti affetti da psoriasi e
con infezione da HBV.
393
SOGGETTI POSITIVI
HBsAg
HBsAb e/o HBcAb/
Totale
0 (0%)
506 (13.4%)
506 (13.4%)
Tabella 2. Profilo anticorpale e antigenico dei soggetti non affetti da psoriasii e con
infezione da HBV [5].
RIASSUNTO
Questo studio clinico osservazionale retrospettivo valuta la prevalenza
dell’infezione da virus dell’epatite B nelle sue varie forme nella popolazione
di pazienti affetti da psoriasi afferenti all’Ambulatorio Psoriasi-Psocare e
mette in relazione la presenza dell’infezione con la gravità della malattia
cutanea. Sono stati studiati 221 pazienti ambulatoriali affetti da psoriasi, di
cui abbiamo calcolato la gravità della malattia cutanea con metodo PASI. I
pazienti psoriasici con infezione da HBV sono risultati 35 mentre quelli
senza infezione 186 (prevalenza dell’infezione da HBV 15.8%). La
prevalenza della positività ad HBsAg è risultata del 3.2%. Il confronto con
un gruppo di individui sani donatori di sangue, ha evidenziato un dato di
prevalenza di infezione attiva da HBV nettamente superiore nella
popolazione di pazienti psoriasici; tale dato di prevalenza è risultato
superiore rispetto anche ai dati forniti da altri lavori che attestano una
prevalenza di HBsAg nella popolazione del Nord Italia intorno allo 0.30.8%. Per quanto riguarda la gravità della malattia cutanea calcolata con
metodo PASI in relazione alla presenza d’infezione da HBV, emerge una
prevalenza quasi doppia di psoriasi grave tra i pazienti HBV positivi rispetto
alla prevalenza di psoriasi lieve. Infine all’interno della popolazione
dermatologica analizzata, la presenza di infezione correla in modo
394
statisticamente significativo con età dei pazienti mentre non correla con il
sesso. Da questo studio clinico emerge quindi che la prevalenza di infezione
da HBV è maggiore nei pazienti affetti da psoriasi, e in particolare la forma
d’infezione attiva. Inoltre la maggiore presenza di psoriasi grave nei pazienti
con infezione mette in luce il possibile ruolo dell’infezione da HBV nello
scatenare, mantenere o esacerbare la psoriasi. In conclusione dal punto di vista
clinico è importante valutare attentamente l’eventuale positività ai markers
sierologici di questa infezione nei pazienti affetti da tale malattia cutanea.
SUMMARY
The purpose of this clinical retrospective study is the evaluation of
HBV infection prevalence among a population of patients affected by
psoriasis, in order to compare this prevalence with the general
population; in this study the HBV infection positivity was related to
PASI value of psoriasis in order to evaluate a possible pathogenic
association between HBV infection and psoriasis. The study is
composed by 221 patients affected by psoriasis. The psoriatic patients
positive for HBV infection are 35, whereas the psoriatic patients
negative for HBV infection are 186 (HBV infection prevalence:
15.8%); the control group of blood donors shows a HBV infection
prevalence of 13.3% (506/3791 HBV infection positive patients), which
is not statistically different to the percentage of psoriatic group. On the
contrary the HBsAg prevalence was higher in psoriatic patients (3.2%)
than in blood donor control group (0%). In HBV infected patients group
the prevalence of severe psoriasis (evaluated with PASI score) is higher
than the one of moderate psoriasis. Finally this study underlines the
395
possible HBV infection role in triggering, manteining or esacerbating
Psoriasis and also the importance of evaluating the serological HBV
infection markers profile in psoriasis patients.
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Sabat R, Philipp S et al. Immunipathogenesis of Psoriasis. Experimental
Dermatol 2007;16:779-798
Telfer NR et al. The role of Streptococcal Infection in the Initiation of
Guttate Psoriasis. Arch Dermatol 1992;128:39-42
Kaplan MH et al. Antipsoriatic effects of zidovudine in human
immunodeficiency virus-associated Psoriasis. J Am Acad Dermatol
1988;20:76-82
Langley RG et al. Evaluating Psoriasis with Psoriasis Area and Severity
Index, Psoriasis Global Assessment, and Lattice System Physician’s
Global Assessment. J Am Acad Dermatol 2004;51:563-569
De Paschale M et al. Variazione nel tempo della prevalenza dei
marcatori dell'epatite B in donatori di sangue. La trasfusione del sangue
2001;46:5:335-340
CDC-Centers for Diseases Control of USA - Travellers’ health,
Atlanta, 2000
Fabris P, Baldo V, Baldovin T et al. Changing epidemiology of HCV
and HBV infections in Northern Italy: a survey in the general
population. J Clin Gastroenterol 2008;42(5):527-532
Manzini P, Girotto M, Borsotti R et al. Italian blood donors with antiHBc and occult hepatitis B virus infection. Haematologica
2007;92(12):1664-1670
Villeneuve JP. The natural history of chronic hepatitis B virus
infection. J Clin Virol 2005;34(suppl 1):S139-142
Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection - natural history and
clinical consequences. N Engl J Med 2004:1118-1129
Sabat R, Philipp S et al. Immunipathogenesis of Psoriasis. Experimental
Dermatol 2007;16:779-798
Mondelli M et al. Natural killer cell functional dichotomy in chronic
hepatitis B and chronich hepatitis C virus infection. J Gastr 2009
Kasahara S et al. Lack of TNFα induced impaired proliferation of
HBV-specific cytotoxic T lynphocytes. J Virol 2003