Sclerosi Laterale Amiotrofica

Sclerosi Laterale Amiotrofica
Malattia del Motoneurone
Malattia di Charcot
Malattia di Lou Gehrig
Dott.ssa Romana Rizzi
Dott.ss Elena Canali
ASMN Neurologia
Malattie del Motoneurone
Sono una serie di malattie che hanno in
comune la degenerazione e la morte
cellulare dei neuroni motori:
SLA
Sclerosi Laterale Primaria
Atrofia Muscolare Spinale
Malattia di Kennedy
Sdr. Di Vialetto
SLA
• patolgia dell’età adulta a
decorso ingravescente
• determinata da:
degenerazione del
motoneurone corticale
(I°mn) e degenerazione
del motoneurone
spinale/bulbare (II°mn)
I°mn
II°mn
SLA
epidemiologia
• Prevalenza : circa 4 per
100000/anno.
• Incidenza: 1-2 per
100000/anno.
• Rapporto
Maschi/Femmine: 1.52.5:1.0.
• Picco d’età all’esordio:
55-75 anni.
• Incidenza uniforme nei
paesi ocidentali.
SLA: eziopatogenesi
La scoperta della mutazione nel gene SOD1,
sito sul cromosoma 21q22.11, ha dato il
maggior contributo ad un’iniziale comprensione
dei meccanismi patogenetici della SLA.
La perdita di funzione di SOD1 determina un
effetto tossico neuronale, sia a livello cellulare
che nucleare venendo a meno la protezione del
DNA dall’effetto dei radicali liberi (ipotesi del
danno ossidativo).
Dalla scoperta di SOD1, altri geni sono stati identificati nella patogenesi della SLA:
FOS, TDP-43 e molto recentemente VPC (gruppo italo-americano 2010).
AnnNeurol2013, vol 74,309-316
Sporadic ALS
Familiar ALS
(5%)
SOD1 (20%)
TARDPB
C9ORF
ALXIN
FUS
…
Discovered genes account
for 25% of all cases of
FALS
Locus
Gene
N.mutations Phentype Other
features
ALS1
SOD1
166
ALS
PMA
Cognitive
impairment rare
ALS2
ALS2
19
Juvenile ALS
unknown
ALS3
Not identified
unknown
ALS
unknown
ALS4
SET X
9
ALS
Cerebellar ataxia
ALS5
SPG11
12
Juvenile ALS
unknown
ALS6
FUS
42
ALS-FTD
FTD
PArkinsonism
ALS7
Not identified
unknown
ALS
unknown
ALS8
VAPB
99
ALS,PMA
unknown
ALS9
ANG
17
ALS,ALSFTD
Parkinsonism
ALS10
TARDBP
44
ALS-FTD
PSP,PD,FTD
ALS11
FIG4
10
ALS,PLS
CMT4J, cognitive
impairment
ALS12
OPTN
5
ALS13
ATXN2
6
ALS
unknown
ALS and FrontoTemporal Dementia:
the c9ORF era
• espansione esanucleotidica GGGGCC
• responsabile di più del 30% di SLA familiari
• scoperta del gene nel 2011
• associazione ALS-Fronto Temporal Dementia
Fenotipo clinico FALS c9ORF
• età di esordio variabile (27-83)
• più rapida evoluzione di malattia
• il 29,3% dei pazienti presenta sintomi di ALS + FTD
• 44,2% esordio bulbare (>rispetto alla media)
• associazione di parkinsonismo, psicosi
SLA: eziopatogenesi
Alla luce delle evidenze di cui si dispone,
la SLA sembra rappresentare una patologia a
genesi multifattoriale:
• substrato genetico predisponente?
• fattori ambientali? (danno ossidativo da
esposizione a tossici, stili di vita, lavoro..)
• altro?
Patogenesi del danno
Il danno nella forma più classica
inizia con il coinvolgimento
delle corna anteriori del
midollo spinale : i neuroni
vanni in apoptosi ovvero
incontro alla degenerazione e
alla morte.
Contemporaneamente o in un
secondo momento, anche i
motoneuroni corticali vanno
incontro a patologia .
I motoneuroni dei nervi cranici
vago, accessorio e ipoglosso
sono frequente colpiti, anche
se la distribuzione del danno
è irregolare.
II°MOTONEURONE
ipostenia
atrofia muscolare
fascicolazioni muscolari
I°MOTONEURONE
Ipostenia
iperreflessia
segno di Babinski
spasticità (più rara)
ipofonia
disfagia
disartria
I fasci piaramidali di dx e di sx possono essere differentemente
interessati dalla perdita di fibre, le aree maggiormente colpite
sono la zona dei peduncoli cerebrali e la zona della capsula
interna.
Le lesioni dei fasci piramidali sono visibili con la RM apparendo
come segnali iperlucenti in T2.
Quadro clinico
Degenerazione I°mn (sdr.piramidale): ROT vivaci, segno di
Babinski (50%dei casi), riflesso masseterino.
Degenerazione del mn bulbare:disartria, disfagia, labilità
emotiva (sdr.pseudobulbare). In alcuni pz la compromissione
bulbare è nettamente dominante e il distretto cranico rimane a lungo
l’unico interessato.
Degenerazione II°mn : scomparsa dei ROT (nella 2°fase di
malattia), fascicolazioni (a volte precoci), atrofia muscolare.
Quadro clinico
Assenza di sintomi sensitivi (dolore…).
Non deficit della muscolatura oculare estrinseca.
Non disfunzioni sfinteriali.
Generalmente non lesioni da decubito.
Quadro clinico
La degenerzione dei motoneuroni è progressiva e determina ipostenia
e ipotrofia che si estende a tutta la muscolatura corporea.
L’exitus del paziente avviene in media entro 36 mesi dall’esordio dei
sintomi, generalmente per insufficienza respiratoria, polmonite
ab ingestis o malattie infettive ricorrenti.
Il trattamento invasivo dell’insufficienza respiratoria tramite
ventilazione meccanica, previa tracheotomia, prolunga nettamente
la sopravvivenza, che può superare in molti soggetti i 10 anni di vita.
SLA
epidemiologia
la maggior parte dei casi sono SPORADICI
10% dei casi FAMILIARITA’ : un gene
identificato nella forma tipica di SLA è quello
che codifica per l’enzima superossido
dismutasi Cu/Zn (SOD-1), sito sul cromosoma
21, la cui mutazione è associata a circa il 1520% dei casi di SLA familiare.
Altri geni identificati: FOS, TDP-43, VPC…
Quadro clinico
Una variante clinica, più rara, è quella associata a
decadimento cognitivo, con un quadro clinico tipo
demenza frontotemporale (FTD).
La frequenza di FTD associata a SLA varia dal 5 al 15% e
sono state identificate alcune forme di SLA ereditarie
caratterizzate da questa associazione.
Variabilità del quadro clinico
• Molti pazienti presentano soltanto segni di II
motoneurone (amiotrofia) o solo di I motoneurone
(spasticità) all’inizio della malattia.
• Negli arti la malattia può iniziare in maniera asimmetrica
successivamente la malattia si estende a tutti i muscoli.
• La velocità di progressione della malattia è lineare
anche se variabile da soggetto a soggetto (da forme
letali in un anno a forme che evolvono lentamente).
Diagnosi
1. Anamnesi
2. Esame obiettivo
3. Elettromiografia (EMG)
Non esiste un marker biologico di malattia !
Diagnosi
Anamnesi, esame obiettivo ed EMG
mirano alla ricerca di segni neurologici di sofferenza sia
del I°sia del II° motoneurone in 4 regioni :
Distretto cranico (mandibola, palato, lingua, laringe)
Distretto cervicale (nuca, AASS, mani, diaframma)
Distretto toracico (tratto dorsale e addome)
Distretto lombosacrale (tratto L-S, addome,AAII e piedi)
I criteri diagnostici di El Escorial
• SLA clinicamente definita: presenza di segni sia di I sia di II mn
nella regione bulbare e in almeno due regioni midollari oppure in almeno tre
regioni midollari (cervicale, toracico, lombosacrale).
• SLA probabile:
presenza di segni di I e di II motoneurone in almeno
due regioni (con alcuni segni di I rostrali a quelli di II)
• SLA possibile: presenza di segni di I e di II motoneurone insieme in
solo una regione o segni di I da soli in due o più regioni, o segni di II rostrali
a segni di I.
• SLA sospetta: è una sdr del II mn pura. Questa categoria è stata
esclusa dalla revisione dei criteri di El Escorial.
Diagnosi Neurofisiologica:
cosa è cambiato?
1990 “El Escorial Diagnostic Criteria”
2000 “Revised El Escorial Diagnostic
Criteria” (Airlie House Criteria)
2006 Awaji – Shima Consensus
Conference
Clinical diagnostic certainty:
The Airlie House Criteria (2000)
Revised El-Escorial (2000)
UMN + LMN in 1
regione
o
UMN in 2 regioni
o
LMN rostrali a
UMN
Clinicamente
possibile
UMN + LMN in 1
regione / UMN in
>1 regione
+
EMG denervation
> 2 limbs
Clinicamente
probabile
con supporto di
laboratorio
UMN
+
LMN
in 2 regioni
UMN
+
LMN
In 3 regioni
Clinicamente
probabile
Clinicamente
definita
L’atrofia muscolare può esordire in sedi molto diverse, per
poi diffondersi a tutta la muscolatura.
Ipostenia della muscolatura cervicale nucale.
atrofia del m. I°interosseo dorsale.
Ipotrofia dei piccoli muscoli delle mani.
SLA: diagnosi differenziale
• esclusione di altri segni elettrofisiologici o
processi patologici che possano spiegare la
degenerazione del I e del II MN (El Escorial criteria)
• neuropatia motoria multifocale, ipertiroidismo,
ipercalcemia.
• mielopatia spondilosica, radicolopatie, postpolio sdr.
Diagnosi differenziale:
SMA
Le atrofie muscolari spinali (SMA) includono un gruppo di patologie
ereditarie caratterizzate da degenerazione delle cellule delle corna anteriori
e clinicamente da ipostenia e atrofia muscolare.
L’età di esordio è variabile, in genere nell’infanzia per la SMA tipo I e tipo II
e nell’adolescenza per la SMA tipo III e tipo IV.
L’ipostenia e l’atrofia sono simmetriche e interessano prevalentemente la
musolatura prossimale. La SMA I e II hanno un decorso rapidamente
progressivo che porta a morte nei primi anni di vita. La SMA III e IV hanno
un’evoluzione molto più lenta e prognosi favorevole qoad vitam.
Diagnosi differenziale:
neuronopatia bulbospinale
(M.di Kennedy)
• Malattia ereditaria legata al cromosoma X, causata dall’espansione della
tripletta CAG nel gene per il recettore degli androgeni.
• esordio nell’età adulta, ginecomastia, tremore posturale, faticabilità.
• successiva comparsa di atrofia simmetrica prossimale, segni bulbari
(disfagia), ipostenia facciale.
• non segni di I° mn.
• alterazioni ormonali, CPK elevato.
• alterazione dei SAP all’EMG.
• progressione molto lenta.
Principi generali di
trattamento
Il cardine del trattamento nei pazienti affetti da SLA rimane il
trattamento sintomatico.
• importanza di affiancare al malato un team multidisciplinare di
specialisti (neurologo, pneumologo, dietologo, psicologo,
fisioterapista,terapista occupazionale, foniatra, infermiere etc…)
• impostare un corretto rapporto medico-paziente-famiglia (il
paziente deve essere informato sulla diagnosi e sull’evoluzione per
scegliere in modo consapevole circa la propria assistenza)
Principi generali di
trattamento
Patients with ALS receiving multidisciplinary
team care live significantly longer compared
to patients in neurology clinics.
Bedlack CurrOpin Neurol 2010
Principi generali di
trattamento
Terapia farmacologica specifica
Il Riluzolo è l’unico farmaco attualmente approvato in Europa e USA
per il trattamento della SLA.
Effetto antiglutammatergico, riduzione dell’eccitotossicità.
Uno studio condotto in doppio cieco verso placebo su 959 pz ha
dimostrato un’aumento della sopravvivenza di circa 3 mesi nei pz
trattati.
Posologia: 50mg 2v/die.
Effetti coll: nausea, vertigini, disturbi gastrointestinali (5% dei pz), rialzo
transaminasi.
Una review recente non ha dimostrato l’efficacia della vitamina E come supporto
alla terapia farmacologica. (Miller et al. Neurology 2009)
Principi generali di
trattamento
Terapia farmacologica sintomatica
• crampi e fascicolazioni : chinino solfato, magnesio, baclofen,
fenitoina.
• spasticità: baclofen, diazepam.
• scialorrea: amitriptilina, scopolamina.
• depressione: amitriptilina, venlafaxina, mirtazapina…
• ansia: lorazepam, diazepam, alprazolam..
• minzione imperiosa: ossibutinina, amitriptilina.
• insonnia: zolpidem..
• stipsi: lattulosio, senna..
I BISOGNI DEL PAZIENTE
FISIOTER APIA
LOGOTER APIA
MOTRICITA’
AUSILI
TERAPIA
OCCUPAZION ALE
COMUNICAZIONE
COMUNICATORI
PNEUMOLOGO
FISIOTER APIA
RESPIRATORIA
RESPIRAZIONE
SUPPLEMENTI
DIETETEICI
PEG
NUTRIZIONE
TRACHEOTOMIA
NIV
NUTRIZIONISTA
RIG (radiologically
inserted
gastrstomy)
Disartria: il logopedista può aiutare il paziente
insegnando tecniche per articolare la parola, fino a
quando il peggioramento del quadro clinico porta il
paziente all’anartria e diventa necessario fornire e
insegnare l’uso del PC o di un comunicatore al paziente.
COMUNICAZIONE
COMUNICAZIONE
Disfagia: le difficoltà della deglutizione intevengono al
momento del coinvolgimento dei neuroni bulbari dei
nervi cranici V (Trigemino motore), X (vago)XI(accessorio) e XII (ipoglosso): inizialmente il
paziente rallenta la masticazione e presenta episodi di
disfagia (anche con la sola saliva) ma aggravandosi i
sintomi di ab ingestiis la nutrizione per os diviene molto
pericolosa per cui è necessario l’impianto della PEG
(Percutaneous Endoscopic Gastrostomy) che può
migliorare la qualità e prolungare la vita di qualche
mese.
NUTRIZIONE
la PEG e la NUTRIZIONE
1. La PEG aumenta la sopravvivenza dei pazienti con SLA.
Il problema è decidere quando posizionarla: il rischio legato alla
procedura aumenta quando l’FVC scende sotto al 50%.
2. Dieta lipidica: alcuni studi recenti hanno dimostrato l’efficacia dei lipidi
sulla sopravvivenza dei pz con più alti livelli di Colesterolo LDL.
la PEG e la NUTRIZIONE
Un’alternativa alla PEG, considerata una manovra più sicura nel paziente
con iniziale deficit respiratorio, è la RIG: Radiologically Inserted
Gastrostomy (il device viene inserito dal radiologo “rx guidato”, senza
necessità di gastroscopia).
La nutrizione enterale (PEG) è efficace nello
stabilizzare il BMI (2 studi di classe II)
(Neurology 23, 2009)
PEG e NUTRIZIONE:
AAN guidelines
Neurology 73, Oct.
2009
Gli studi che hanno usato controlli
appropriati ed analisi multivariate hanno
dimostrato che la PEG è efficace nel
prolungare la sopravvivenza dei
pazienti affetti da SLA (2 studi di classe
II).
Neurology 73, October 13, 2009
Salivazione: normalmente produciamo 500 ml di saliva
nelle 24 ore. Con l’aggravarsi della difficoltà di
deglutizione il paziente presenta scolo di saliva per cui si
rende necessario fornire alcuni farmaci anticolinergici
come l’amitriptilina (Laroxyl) da 10 a 100 mg. Altri
farmaci possono essere la scopolamina anche in
cerotto.
Spasticità: a causa della sindrome piramidale il paziente
presenta crampi e rigidità : sintomi spesso dolorosi. Il
baclofen e il diazepam sono i farmaci di prima scelta.
Costipazione: può essere una conseguenza della
debolezza dei muscoli pelvici e addominali, per la
diminuita attività fisica, per le medicazioni colinergiche e
antispastiche e gli oppioidi.
Ginnastica respiratoria: è importante per mantenere
l’elasticità polmonare, per ridurre il ristagno di secrezioni
bronchiali e quindi il rischio di infezioni respiratorie.
Terapia fisica: l’attività fisica è importante per il
mantenimento dell’articolarità mediante esercizi fisici di
stretching, passivi e attivi per prevenire le contratture.
RESPIRAZIONE
Insufficienza respiratoria:
1.
AAN guidelines
FVC<50%
2.
3. pO2< 90%
pCO2>50mmHg
secrezioni
Neurology 73, Oct.
2009
• l’ossimetria notturna è raccomandata per valutare
l’ipoventilazione (AAN 2009) e iniziare la NIV (indicata se
Pa02<90% per 5% del sonno).
•
l’FVC in paziente supino è più efficace nel valutare la
funzione diaframmatica e correla meglio con i sintomi
di ipoventilazione notturna.
•
la NIV è probabilmente efficace nel prolungare la
sopravvivenza e nel rallentare il declino dell’FVC
(Neurology 73; Oct 13,2009).
•
la NIV migliora la qualità della vita dei pazienti con
SLA (maggior energia diurna, vitalità, minor sonnolenza, miglior qualità del sonno, meno
depressione…)
• l’uso di Mechanical Insufflation/exsufflation (cough
machine) è utile per rimuovere le secrezioni.
Sintomi indicativi di ipoventilazione
notturna
Insonnia (di addormentamento, di mantenimento, risvegli)
Arousal prolungati
Sensazione di sonno non riposatore
Incubi
Scarsa energia diurna
Sonnolenza diurna/scarsa concentrazione
Depressione
Cefalea mattutina
Scarso appetito
Criteri per intraprendere NIV (Non
Invasive Ventilation)
Tipologie di ventilatori
(Non Invasive Ventilation)
nasal
total face
face
helmet
Le secerzioni sono
causate dall’insufficiente
riflesso della tosse
secondario all’ipostenia
dei muscoli respiratori.
I pazienti vengono istruiti
con tecniche di tosse
assistita e sono
disponibili apparecchi
che facilitano
l’espettorazione (inexsufflator).
Cough Machine
NIV: compliance
•
abituarsi all’uso del ventilatore per il paziente è difficile e
non tutti riescono.
• la compliance del pz alla NIV migliora se viene iniziata
precocemente.
• i pazienti con SLA bulbare o con SLA + demenza FT
presentano minor compliance.
• una volta abituati, i pazienti sperimentano una miglior
qualità del sonno e una maggior forza muscolare dovuta
alla miglior ossigenazione tissutale.
L’ossigenoterapia pura, finalizzata a correggere
l’ipossiemia, va utilizzata con molta cautela per il rischio
di peggiorare drasticamente la PaC02 e causare coma
ipercapnico.
Trova il suo impiego soprattutto nel trattamento
dell’ipossia nelle fasi terminali.
SLA: scelte di fine vita
Quando la NIV non è più efficace, è necessario decidere se
proseguire con la ventilazione invasiva (tracheotomia) o
solo con un approccio palliativo nelle fasi terminali.
La scelta della ventilazione invasiva deve essere preceduta
da un approfondito dialogo medico-paziente-famiglia per
le pesanti ripercussioni psicologiche, assistenziali e
economiche per il paziente e la sua famiglia.
Gli studi sulla ventilazione invasiva mostrano una
sopravvivenza a 5 anni del 25-35%.
La morte di solito avviene per infezioni respiratorie o è
improvvisa.
SLA: scelte di fine vita
In Italia al paziente in NIV è consentito esprimere le
“direttive anticipate” in cui esprimere proprie volontà in
caso di improvvisa insorgenza di insufficienza
ventilatoria:
1) Soccorso rianimatorio con intubazione e successiva
tracheotomia.
2) Rifiuto della tracheotomia. Terapia palliativa (oppioidi)
per alleviare i sintomi dell’insufficienza ventilatoria fino
all’exitus.
Tali decisioni sono modificabili in qualsiasi momento.
E’ auspicabile che il paziente le esprima per iscritto.
SLA: scelte di fine vita
In molti paesi europei (NON in Italia) e negli USA la
legislazione vigente permette al paziente di
esprimere attraverso direttive anticipate la volontà
che vengano interrotte le misure di supporto vitale in
qualunque momento nel corso della ventilazione
meccanica.
considerazioni…
È importante una corretta informazione e
formazione di tutti gli operatori sanitari
sulla gestione del paziente con SLA per
diffondere l’informazione che si può fare
molto per alleviare le sofferenze dei
pazienti.
considerazioni…
È importante chela diagnosi di malattia sia il
più precoce possibile per permettere ai
pazienti di essere arruolati nei trial
terapeutici.
L’alleanza medico-paziente-infermiere è
decisiva nelle scelte del paziente e nell’
influenzare la sua qualità di vita.
Trial terapeutici
Acetylcysteine
Amantadine
Armiclomor
B1 ricombinant interferon
Baclofen
BCAA
BDNF
Celecoxib
CoenzymeQ10
Creatine
Cyclosporine
Dextrometorphan
Gabapentin
Gangliosides
Glatiramer
Glutathione
Guanidine
IGF1
Indinavir
Inosiplex
Isoprinosine
Lamotrigine
Levamisole
Lithium carbonate
L-threonine
Methionine
Methylcobalamin
Minocycline
Nimodipine
Pentoxiphylline
Physostigmine
Recombinant clilary nerve growth
factor
Riluzole
Selegiline
TCH346
Thalidomide
Thyrotropine
Tilorone
Topiramate
Transfer factor
Valproic acid
Vitamin E
Xaliproden
Erithropoietin
Problems about trial:
• Rare disorder
• Correct doses for neuroprotection are difficult to identify
• Outcomes are clinical (no biologic marker exist)
• Progressive weakness can lead to missing data
Targets:
• Muscle proteins
• Ways to stabilize energy expenditure
• Cell replacement therapies
• Silecing abnormal genes
Trial terapeutici:
dexpramipexolo
Stem cell therapy
Systemic
Local
Stem cell therapy
Systemic
•It is uncertain wheteher the infused stem cells can successfully cross the blood
brain barrier.
• Requires a large number of grafted cells.
• Requires immunosuppression.
• Ability to decrease pro inflammatory cytokines in the brain and spinal cord, even
in the absence of asignificant cell inflitration in the brain and spinal cord.
Stem cell therapy
Local
• Multiple injections of stem cells along the entire length of the spinal cord.
• Precise migration of grafted cells to the desired destination.
• Risk of spinal cord injury.
• Immunosuppression not required.
Stem cell therapy
Local
• Stem cells can be injected into the subarachnoid space or the lateral ventricles
• Bypass the blood braim barrier.
• Reduces the risk of CNS injury.
Stem cell therapy… clinical trials
•.
Caso clinico 1 V.S.
•
•
•
•
•
•
•
Pz uomo di 38 anni.
Anamnesi patologica remota non significativa.
Non assume farmaci.
Non fuma.
Non storia di esposizione professionale a tossici.
Impiegato.
Grande sportivo (nuoto, sci alpinismo, corsa).
Caso clinico 1
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
Nel mese di Ottobre 2012 inizia a lamentare
“movimenti muscolari involontari” al cingolo
scapolare sn.
I “guizzi”muscolari si diffondono ai 4 arti.
Il paziente a Novembre 2012 esegue una RMN
encefalo e midollo su indicazione del MMG:
negativa.
I sintomi persistono senza calo di forza.
Caso clinico 1
VISITA NEUROLOGICA (APRILE 2013)
• Vigile, orientato, collaborante.
• Settore cranico indenne: bene i MOE,MOI, non deficit di VII, non
disartria, non disfagia, non disfonia. Lingua normo mobile.
• Non deficit in Barrè e Mingazzini ed alle prove segmentarie.
• Ipertrofia generale delle masse muscolari.
• Fascicolazioni diffuse evidenti ai muscoli degli arti e del tronco.
• Riflessi: vivaci (4+) ai 4 arti.
• Non Babinski.
• Non deficit di sensibilità.
• Deambulazione con lievi note pareto-spastiche.
• Non deficit sfinterici.
Caso clinico 1
VISITA NEUROLOGICA (APRILE 2013)
• Vigile, orientato, collaborante.
• Settore cranico indenne: bene i MOE,MOI, non deficit di VII, non
disartria, non disfagia, non disfonia. Lingua normo mobile.
• Non deficit in Barrè e Mingazzini ed alle prove segmentarie.
• Ipertrofia generale delle masse muscolari.
• Fascicolazioni diffuse evidenti ai muscoli degli arti e del tronco.
• Riflessi: vivaci (4+) ai 4 arti.
II motoneurone
• Non Babinski.
• Non deficit di sensibilità.
• Deambulazione con lievi note pareto-spastiche.
• Non deficit sfinterici.
Caso clinico 1
VISITA NEUROLOGICA (APRILE 2013)
• Vigile, orientato, collaborante.
• Settore cranico indenne: bene i MOE,MOI, non deficit di VII, non
disartria, non disfagia, non disfonia. Lingua normo mobile.
• Non deficit in Barrè e Mingazzini ed alle prove segmentarie.
• Ipertrofia generale delle masse muscolari.
• Fascicolazioni diffuse evidenti ai muscoli degli arti e del tronco.
• Riflessi: vivaci (4+) ai 4 arti.
I motoneurone
• Non Babinski.
• Non deficit di sensibilità.
• Deambulazione con lievi note pareto-spastiche.
• Non deficit sfinterici.
Caso clinico 1
QUALI IPOTESI DIAGNOSTICHE?
1 Sclerosi Laterale Amiotrofica (fascicolazioni…)
2 Patologia del SNC (iperreflessia, lieve spasticità)
3 Patologia muscolare primitiva (ipertrofia masse muscolari)
Caso clinico 1
QUALI ALTRI ESAMI FARESTE?
COME PROCEDERE NELLE INDAGINI?
Caso clinico 1
Luglio 2013: il paziente viene sottoposto ad EMG.
Elettroneurografia:
- Normali parametri di conduzione dei nervi
sensitivi.
- Generale riduzione di ampiezza di tutt i inervi
motori esplorati (sofferenza assonale).
Caso clinico 1
Elettromiografia:
Con agoelettrodo vengono esaminati i muscoli TA,
gastrocnemio, estensore comune delle dita,
deltoide, I°interosseo, linguale e mentoniero.
Riscontro di fascicolazioni sub continue,
fibrillazione e PSW. Tracciato sub
interferenziale-ridotto nello sforzo volontario
massimale.
Caso clinico 1
Conclusioni:
Segni di sofferenza neurogena acuta e cronica in
tutti idistretti muscolari esaminati (bulbare,
cervicale e lombosacrale).
Il dato è indicativo di patologia del II motoneurone.
Caso clinico 1
Il paziente viene sottoposto a studio dei
POTENZIALI EVOCATI MOTORI.
Conclusioni: Lieve aumento del tempo di
conduzione motorio centrale per i 4 arti.
Caso clinico 1
Il paziente in data 25.05.2013 viene nuovamente
sottoposto a RMN cerebrale.
Caso clinico 1
Altri esami effettuati:
• Studio liquorale: nella norma.
• Esami ematici: ndr. Autoimmunità e markers
neoplastici negativi. Incremento CPK (400U/I).
Caso clinico 1
Controllo clinico del 24.06.2013:
• ROT vivaci (4+).
• Trofismo muscolare e forza elementare ben
conservata.
• Persistono fascicolazioni diffuse a tutti i distretti
muscolari esclusa la lingua.
• Non Babinski.
Caso clinico 1
Controllo clinico del 31.12.2013:
• ROT vivaci (4+).
• Trofismo muscolare e forza elementare ben
conservata ad eccezione di lieve atrofia del
muscolo I interosseo di sinistra con ipostenia
nell’afferramento.
• Persistono fascicolazioni diffuse a tutti i distretti
muscolari esclusa la lingua.
• Babinski +.
• Riflesso masseterino vivace.
Revised El-Escorial (2000)
UMN + LMN in 1
regione
o
UMN in 2 regioni
o
LMN rostrali a
UMN
Clinicamente
possibile
UMN + LMN in 1
regione / UMN in
>1 regione
+
EMG denervation
> 2 limbs
Clinicamente
probabile
con supporto di
laboratorio
UMN
+
LMN
in 2 regioni
UMN
+
LMN
In 3 regioni
Clinicamente
probabile
Clinicamente
definita
Viene posta diagnosi di SLA clinicamente definita.
Tempo intercorso fra l’esordio dei sintomi e la diagnosi: 12 mesi.
Caso clinico 2 L.R.
• Pz donna di 45 anni.
• Anamnesi patologica remota: ipotiroidismo
subclinico.
• Assume: Eutirox 50.
• Non fuma.
• Non storia di esposizione professionale a tossici.
Caso clinico 2
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
Novembre 2009: la paziente giunge a visita per
disturbo della parola esordito a Luglio. Il disturbo
è descritto come impaccio ad articolare le
parole, accentuato da fattori emotivi o se parla a
lungo.
Inoltre lamenta saltuaria disfagia e faticabilità
masticatoria (non riesce più a mangiare il
chewing gum).
Caso clinico 2
EON: vigile,orientata,collaborante. Parola
lievemente abburrattata. Non deficit di MOE,
MOI, non deficit dei nervi cranici V,VII, XII. In
Barrè slivella senza pronare con l’arto superiore
di destra, in Mingazzini slivellamento a dx. ROT
vivaci.Non deficit alle prove I-N e C-G. Non
deficit sensitivi. Non Babinski.
Caso clinico 2
QUALI IPOTESI DIAGNOSTICHE FARESTE?
patologia cerebrovascolare
SLA bulbare
miastenia gravis bulbare
Altre???
Caso clinico 2
Gennaio 2010: la paziente viene sottoposta a
RMN encefalo.
Caso clinico 2
Gennaio 2010: viene eseguita una EMG. L’esame
documenta fascicolazioni a carico dei muscoli
bulbari (lingua, massetere, mentale), di alcuni
muscoli del distretto cervicale e lombare.
Caso clinico 2
Febbraio 2010:
EON: vigile,orientata,collaborante. Parola
abburrattata. Non deficit di MOE, MOI, non
deficit dei nervi cranici V,VII. Fascicolazioni
linguali e lingua lievemente improntata. Ipotrofia
ed ipostenia dei muscoli I interosseo
bilateralmente. Fascicolazioni evidenti ai muscoli
tricipite bilaterale, deltoide e ai muscoli delle
cosce.ROT vivaci ai 4 arti. Non deficit alle prove
I-N e C-G. Non deficit sensitivi. Babinski +.
Riflesso masseterino vivace.
I motoneurone
Caso clinico 2
Febbraio 2010:
EON: vigile,orientata,collaborante. Parola
abburrattata. Non deficit di MOE, MOI, non
deficit dei nervi cranici V,VII. Fascicolazioni
linguali e lingua lievemente improntata. Ipotrofia
ed ipostenia dei muscoli I interosseo
bilateralmente. Fascicolazioni evidenti ai muscoli
tricipite bilaterale, deltoide e ai muscoli delle
cosce.ROT vivaci ai 4 arti. Non deficit alle prove
I-N e C-G. Non deficit sensitivi. Babinski +.
Riflesso masseterino vivace.
II motoneurone
Revised El-Escorial (2000)
UMN + LMN in 1
regione
o
UMN in 2 regioni
o
LMN rostrali a
UMN
Clinicamente
possibile
UMN + LMN in 1
regione / UMN in
>1 regione
+
EMG denervation
> 2 limbs
Clinicamente
probabile
con supporto di
laboratorio
UMN
+
LMN
in 2 regioni
UMN
+
LMN
In 3 regioni
Clinicamente
probabile
Clinicamente
definita
Viene posta diagnosi di SLA clinicamente definita.
Tempo intercorso fra l’esordio dei sintomi e la diagnosi: 8 mesi.
• A dicembre 2010 la paziente inizia la Ventilazione meccanica non
invasiva per iniziale insufficienza respiratoria.
• Nel corso del 2010-2011 sviluppa progressiva ipostenia ed
ipotrofia ai 4 arti, non è più in grado di muovere nulla.
• La parola non è più comprensibile.
• 24.10.2012: dopo un accesso al PS per insufficienza respiratoria
acuta ed evidenza all’rx torace di addensamento basale, PREVIO
CONSENSO INFORMATO della paziente, viene sottoposta a
tracheotomia in emergenza.
• Dopo un breve ricovero in Rianimazione viene trasferita in
Riabilitazione Pneumologica a Correggio dove resta un mese, qui
viene sottoposta anche a PEG per impossibilità ad alimentarsi.
• La famiglia viene addestrata all’assistenza e preparata al rientro
della paziente al domicilio.
•2014: la paziente vive al domicilio. Assistenza del SID.
Caso clinico 3 G.P.
•
•
•
•
•
•
Pz uomo di 73 anni.
Cardiopatia ischemica (IMA 1993 e 2005).
Diabete tipo 2.
Ateromasia TSA.
Fumatore.
Attività lavorativa: ex impiegato (pensionato).
Caso clinico 3
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
• Febbraio 2013: esordio di ipostenia alla mano
sinistra (difficoltà nell’opposizione pollice-indice)
cin sviluppo di ipotrofia del m. I°intersseo.
Caso clinico 3
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
• Nell’arco di 2 mesi il paziente nota
dimagrimento della massa muscolare con calo
ponderale di circa 7 Kg, astenia generale,
fascicolazioni ai muscoli di gambe e braccia,
crampi ai polpacci.
Caso clinico 3
Ottobre 2013: Visita neurologica.
EON: ipotrofia dell’emilingua senza fascicolazioni
evidenti. Ipotrofia dei muscoli del cingolo
scapolare, bicipite, tricipite brachiale, I°
interosseo, APB sn>dx. Ipotrofia anche del
muscolo quadricipite femorale con
fascicolazioni. ROT vivaci AASS. Risposta
scorretta alla stimolazione cutanea plantare.
Stazione eretta e marcia nei limiti.
Caso clinico 3
Il paziente viene ricoverato.
• RMN cervicale: cervico atrosi di modesta entità.
• Rachicentesi: lieve rialzo della quota di proteine.
IEF n.n.
• EMG: dati NF compatibili con segni di sofferenza
del II motoneurone.
• Potenziali Evocati Motori:ritardo di conduzione
cordonale spinale bilaterale.
Caso clinico 3
• RMN encefalo: segni di sofferenza vascolare
cronica.
• Trattografia: “lo studio trattografico mostra
ridotto valore medio dell’anisoptropia frazionale
a carico del fascio piramidale e della via cortico
pontina del lato di destra rispetto al
controlaterale.”
Caso clinico 3
• Sulla base dei segni di coinvolgimento del II m.n
(lingua, arti superiori ed inferiori), visti i dati
strumentali (EMG, PEM e RMN con
trattografia)e quelli clinici (ROT vivaci e SCP
scorretto come segni di I m.n, atrofia muscolare
come segno di II m.n) viene posta diagnosi di
SLA.
Revised El-Escorial (2000)
UMN + LMN in 1
regione
o
UMN in 2 regioni
o
LMN rostrali a
UMN
Clinicamente
possibile
UMN + LMN in 1
regione / UMN in
>1 regione
+
EMG denervation
> 2 limbs
Clinicamente
probabile
con supporto di
laboratorio
UMN
+
LMN
in 2 regioni
UMN
+
LMN
In 3 regioni
Clinicamente
probabile
Clinicamente
definita
Viene posta diagnosi di SLA clinicamente probabile.
Tempo intercorso fra l’esordio dei sintomi e la diagnosi: 7 mesi.
Caso clinico 4 R.A.
• Pz uomo di 73 aa.
• Nel 2004 inizia a lamentare difficoltà nella
deambulazione per senso di cedimento dell’AI
dx. Astenia generalizzata.
• L’EON ad una prima visita neurologica è
negativo.
Caso clinico 4
• Nel 2005 un’ EMG rileva segni di sofferenza
neurogena cronica compatibili con malattia del
motoneurone.
• Una RMN cervicale descrive un’ernia discale
C6-C7 su un quadro di artrosi.
• In regime di DH esegue rachicentesi (n.n.) e
ANA test, ANCA, markers neoplastici, IgM ed
IgG anti Borrelia, Crioglobulinemia: n.n.
Caso clinico 4
• Dal 2005 al 2006 il pz viene seguito con EMG
periodiche che risultavano invariate.
• Ex adiuvantibus è stato trattato con Ig ev.
Caso clinico 4
• Nel 2006 all’ipostenia riferita si aggiunge una
lieve disfonia e e ristagno di saliva.
• Il controllo EMG documenta fascicolazioni
linguali.
Caso clinico 4
•
•
•
•
Dal 2007 al 2008 esegue altre EMG, invariate.
L’EON è negativo.
Test genetico per M.di Kennedy: negativo.
Potenziali Evocati Motori: alterazione della via
motoria centrale ai 4 arti.
Caso clinico 4
• Dal 2009 al 2012 il paziente non riferisce
variazioni cliniche importanti eccetto l’urgenza
minzionale (inizialmente attribuito al quadro di
ipertrofia prostatica).
Caso clinico 4
• Dal 2012 vi è un rapido peggioramento
dell’ipostenia con frequenti cadute.
• Ottobre 2013: il pz viene ricoverato per
accertamenti.
• EON: Nulla al settore cranico e al distretto degli
arti superiori. Ipertono spastico dell’AI dx.
Deambulazione falciante a destra. ROT più
vivaci agli arti di destra con clono achilleo a dx.
I motoneurone
Caso clinico 4
Il paziente viene sottoposto a trattografia che
mostra segnale compatibile con possibile
coinvolgimento primario della via cortico spinale
(sebbene i dati non assumano un valore di
specificità).
Caso clinico 4
COSA POSSIAMO CONCLUDERE?
QUALE DIAGNOSI?
QUALI DIAGNOSI DIFFERENZIALI?
Caso clinico 4
• Alla luce del coinvolgimento della via
piramidale, dimostrato a livello clinico e
strumentale mediante RMN e PEM si conclude
per Sclerosi Laterale Primaria (SLA primaria, a
coinvolgimento esclusivo del I°mn).
Arch Neurol vol 64, Feb2007
I FENOTIPI CLINICI NELLA SLA:
I CONFINI SI AMPLIANO
PLS
Primary Lateral
Sclerosis
Classical ALS
Bulbar
Flail Arm: brachial amyotrophic diplegia.
Flail Leg: pseudopolyneuritic variant
Flail Arm
Flail Leg
PMA
Primary
Muscular
Atrophy
Flail arm variant
Flail leg variant
Forma pseudopolinevritica
Debolezza distale AAII
Coinvolgimento asimmetrico AAI
ROT asseti
Lenta progressione
Lievi segni di coinvolgimento di I° mn
Caso clinico : ALS mimiking
syndrome
• Pz uomo di 56 anni.
• Iperteso.
• Anamnesi patologica remota per il resto
non significativa.
• Non assume farmaci.
• Non fuma.
• Non storia di esposizione professionale a
tossici.
• Il paziente giunge alla nostra attenzione
per progressivo sviluppo nell’arco di un
anno di ipostenia ed ipotrofia bilaterale
della muscolatura degli AASS (spalle e
braccia).
• Non dolore.
• Negativo un precedente studio RMN
encefalo-cervicale effettuato un anno
prima.
• EON: vigile, collaborante. Non deficit dei nervi
cranici. Non segni bulbari (disfonia, disartria,
ipoestenia facciale o linguale). Non deficit di
motilità oculare. In Barrè slivella bilateralmente
per ipostenia dei mm bicipite e deltoide, meglio
conservata la forza distale (interossei). Atrofia
dei mm bicipite, tricipite, deltoide. Visibili
fascicolazioni ai mm tricipite. ROT vivaci AASS.
Non deficit stenici agli AAII ma ROT rotulei
vivaci. SCP: in flessione bilaterale. Non deficit
sensitivi o di coordinazione.
• Liquor: n.n.
• EMG: normali parametri di conduzione dei nervi
esaminati. All’esame ad ago rilievo di
fascicolazioni ai muscoli bicipite e tricipite
bilateralmente ma non fibrillazione né PSW.
• Biopsia del m.bicipite: segni di atrofia muscolare.
• TMS: prolungamento del tempo di conduzione
centrale sia per gli AASS che per gli AAII.
• Sulla base del quadro clinico e della negatività
della precedente RM viene formulata una
diagnosi di SLA possibile secondo i criteri di El
Escorial.
Revised El-Escorial (2000)
UMN + LMN in 1
regione
o
UMN in 2 regioni
o
LMN rostrali a
UMN
Clinicamente
possibile
UMN + LMN in 1
regione / UMN in
>1 regione
+
EMG denervation
> 2 limbs
Clinicamente
probabile
con supporto di
laboratorio
UMN
+
LMN
in 2 regioni
UMN
+
LMN
In 3 regioni
Clinicamente
probabile
Clinicamente
definita
• Il paziente rifiutò l’intervento NCH.
• Il follow up neuroradiologico a 6 e 12 mesi
rivelò stazionarietà.
• Stazionarietà clinica a 12 mesi con sintomi
controllati con gabapentin e FANS.