19/11/08,10:30, Novita a cura del Prof. Andrea Poli

19/11/08,10:30, Novita a cura del Prof. Andrea Poli - Dipartimento di Scienze Farmacologiche,
Università di Milano
Controllo della colesterolemia: le indicazioni delle linee guida per i target terapeutici.
Gli interventi di carattere preventivo costituiscono, come è noto, l'approccio più efficace per
contenere gli altissimi costi sociali e sanitari delle malattie cardiovascolari. Numerosi studi
controllati, condotti in pazienti sia in prevenzione secondaria che primaria, hanno infatti
documentato come il controllo dei fattori di rischio, ed in particolare della colesterolemia LDL,
rappresenti un efficace strumento di controllo della morbilità e mortalità per eventi cardiovascolari
tra i soggetti trattati. Attualmente, le strategie di natura preventiva suggeriscono di focalizzare gli
interventi di correzione farmacologica dei fattori di rischio nei soggetti a maggiore probabilità di
incorrere in eventi cardiovascolari futuri. Le linee guida relative all'uso dei farmaci
ipocolesterolemizzanti, in particolare, ne suggeriscono l'uso nei pazienti in prevenzione secondaria
o, tra i soggetti in prevenzione primaria, tra coloro il cui rischio di eventi vascolari futuri, calcolato
mediante specifici strumenti (algoritmi o carte del rischio) è da considerarsi elevato. Un tale
approccio permette infatti di massimizzare i risultati del trattamento, in termini di numero assoluto
di eventi evitati, e di ottimizzare il rapporto tra effetti favorevoli ed effetti indesiderati del
trattamento stesso.
Le linee guida internazionali e la situazione italiana
Il documento del National Cholesterol Education Program, denominato Adult Treatment Panel III
(NCEP ATP-III) (1), con le modifiche successivamente apportate (2), è la linea guida sulla
prevenzione cardiovascolare probabilmente più utilizzata a livello mondiale. Esso fa riferimento,
per stimare il rischio coronarico globale del paziente, all'algoritmo sviluppato a partire dalla coorte
di Framingham, ed utilizza i risultati di tale stima per graduare gli interventi sulla colesterolemia
LDL. ATP-III, infatti, nonostante proponga una classificazione dei valori della colesterolemia
totale, LDL ed HDL di tipo “classico” (centrata su “valori soglia” assoluti), basa la gestione della
colesterolemia LDL stessa sul valore del rischio assoluto di eventi coronarici del paziente
considerato, fissando per ogni livello di rischio un valore obiettivo (“target value”) da raggiungere
mediante la correzione dello stile di vita o l'impiego di farmaci ipolipidemizzanti.
Nei soggetti in prevenzione secondaria per la presenza di malattia coronarica accertata, o portatori
dei cosiddetti “equivalenti coronarici” (pazienti con arteriopatia obliterante degli arti inferiori,
malattia diabetica, cerebropatie vascolari su base ischemica, aneurisma dell'aorta addominale, o con
rischio coronarico a 10 anni secondo la funzione di Framingham >20%), l'intervento terapeutico
avrà un valore obiettivo, per la colesterolemia LDL, <100 mg/dL. Tale obiettivo (come tutti gli altri
fissati dal documento) dovrà essere perseguito mediante interventi di correzione dello stile di vita se
il paziente parte da valori della colesterolemia LDL maggiori, rispetto al proprio obiettivo, di non
più di 30 mg/dL; oltre tali valori andrà direttamente affiancata agli interventi di correzione dello
stile di vita (comunque da promuovere) la prescrizione di un farmaco. L'uso immediato del farmaco
anche per i pazienti che distano dal proprio target meno di 30 mg/dL non è comunque escluso dal
documento, ma è affidato alla discrezionale decisione del medico.
Nella revisione dell'ATP-III del 2004 (2) è stata inserita una categoria di soggetti a rischio “molto
alto”, nei quali la presenza di una malattia cardiovascolare pregressa accertata si associa alla
presenza di malattia diabetica o di sindrome metabolica, o di fattori di rischio molto alterati o non
correggibili (per esempio, l'abitudine al fumo di sigaretta che il paziente non riesce ad
interrompere). A questo gruppo di soggetti appartengono anche i pazienti con recente Sindrome
Coronarica Acuta, per l'eccesso di rischio che caratterizza i primi mesi dopo tale evento. Il
documento fissa, per questi pazienti, un obiettivo per il colesterolo LDL <70 mg/dL. Il target <70
mg/dL è stato successivamente suggerito, come valore opzionale, anche per tutti gli altri soggetti ad
alto rischio (per cui il target era precedentemente fissato a <100 mg/dL).
Nei soggetti privi di malattia coronarica accertata, o degli “equivalenti coronarici” prima ricordati, e
con rischio coronarico basale, secondo l'algoritmo di Framingham, compreso tra il 10 ed il 20% a
10 anni, l'obiettivo terapeutico del trattamento è una colesterolemia LDL <130 mg/dL; in questi
pazienti, tuttavia, sulla base dei risultati di alcuni trials clinici, è proponibile, ancora a discrezione
del medico, anche un target <100 mg/dL, specie se il paziente ha valori basali della colesterolemia
LDL già inferiori a 130 mg/dL.
Nei soggetti con valori del rischio coronarico secondo l'algoritmo di Framingham <10% a dieci
anni, l'obiettivo terapeutico per la colesterolemia LDL è <160 mg/dL se si ha nessuno o 1 fattore di
rischio, <130 mg/dL se si hanno 2 o più fattori di rischio. La tabella 2 riassume la gestione della
colesterolemia LDL nei pazienti con differente profilo di rischio secondo l'ATP-III.
Nei soggetti con ipertrigliceridemia (definita come un valore della trigliceridemia ≥ 200 mg/dL,
mentre valori compresi tra 150 e 200 mg/dL vengono classificati come “borderline”), gli obiettivi
terapeutici non sono più espressi in termini di colesterolemia LDL, ma della cosiddetta
“colesterolemia non-HDL”, calcolata semplicemente sottraendo alla colesterolemia totale la
colesterolemia HDL. I valori "obiettivo" per la colesterolemia non-HDL, per le classi di rischio
prima definite, sono fissati, rispettivamente, a 130, 160 e 190 mg/dL; è agevole calcolare, sulla base
della formula di Friedewald, che tali valori "obiettivo" implicano, in prima approssimazione, il
raggiungimento degli stessi valori della colesterolemia LDL ricordati nella tabella 2 e, al tempo
stesso, di una trigliceridemia ≤ 150 mg/dL. Il valore target per la colesterolemia non-HDL per i
soggetti a rischio molto elevato può essere fissato, sulla base degli stessi criteri, a ≤ 100 mg/dL.
Non è invece fissato, dall'ATP-III, un valore obiettivo per la colesterolemia HDL, e non sono quindi
previsti, per i soggetti con bassi valori di questo parametro (<40 mg/dL), specifici interventi di
correzione al di là di quelli correlati al miglioramento delle abitudini alimentari e dello stile di vita.
Per il medico italiano, l'uso dei criteri clinico-diagnostici dell'ATP-III nella pratica clinica è reso
complesso dalla dimostrazione, nota da tempo, della non applicabilità della funzione di
Framingham alla nostra popolazione. L'uso della funzione di Framingham nella popolazione
italiana porta infatti ad una rilevante sovrastima del rischio coronarico (3).
E' invece possibile impiegare nella popolazione italiana l'algoritmo SCORE, sviluppato a partire da
studi osservazionali condotti in Europa, che prevede una stima differenziata per le regioni ad
elevato e ridotto rischio vascolare (4). L'algoritmo SCORE, tuttavia, stima il rischio del paziente di
incorrere nei soli eventi fatali (cumulando il rischio coronarico e cerebrovascolare): una scelta che
una parte della comunità medico-scientifica ha considerato poco accettabile. L'algoritmo SCORE
rappresenta lo strumento per la stima del rischio incorporato nelle linee guida Europee,
recentemente riviste (5).
Le più recenti revisioni della nota 13 hanno indicato nella funzione di rischio sviluppata dall'Istituto
Superiore di Sanità (progetto CUORE) lo strumento da adottare nella stima del rischio della
popolazione italiana (6). La funzione (che può essere impiegata come “Carta del rischio” o come
algoritmo informatizzato) stima il rischio a 10 anni del paziente di incorrere in un evento coronarico
o cerebrovascolare fatale o non fatale; la nota definisce “alto” il rischio dei soggetti che, mediante la
funzione CUORE, abbiamo un rischio cardiocerebrovascolare a 10 anni ≥ 20%, o in prevenzione
secondaria, o ancora diabetici.
Sulla base delle analogie nella definizione del rischio con i criteri ATP-III, si può ritenere
ragionevole, nella realtà nazionale italiana, adottare i criteri diagnostico terapeutici dell'ATP-III
stesso sostituendo alla stima del rischio coronarico effettuata mediante la funzione di Framingham
la stima del rischio cardiocerebrovascolare effettuata mediante l'algoritmo CUORE, ed adottando i
corrispondenti valori obiettivo (non fissati dalla nota 13). Va naturalmente ricordato che il
trattamento con una statina dei soggetti a rischio moderato o basso (inferiore, cioè, al 20% a 10
anni) può certamente essere suggerito dal medico, ma non può essere concesso, stante l'attuale nota
13, in regime di rimborso.
Bibliografia
1. Anonimous. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of
High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001;
285: 2486-97.
2. Grundy AM et al Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 22739.
3. Menotti A, Lanti M, Puddu PE. Comparison of the Framingham risk function-based
coronary chart with risk function from an Italian population study. Eur Heart J 2000;
21: 365-70.
4. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP et al. Estimation of ten-years risk of fatal
cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003; 24: 987-1003.
5. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on
Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of
nine societies and by invited experts), Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European
guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive
summary. Eur Heart J. 2007; 28: 2375-414.