Linfoma della zona marginale extranodale (LZME) Mantello Centro germinativo Zona marginale Corpuscoli del Malpighi e placche del Peyer MALT = Mucosa-Associated Lymphoid Tissue MALT congenito MALT acquisito Cute MALT acquisito Gh. salivari: S. di Sjoegren Tiroide: Hashimoto Polmone: LIP Stomaco MALT congenito Placche del Peyer dell’intestino Ag Mucosa Altre sedi MALT Ac B-linfocito Muscolaris mucosae Sottomucosa Muscolare propria Sierosa 98% Linfonodo regionale 2% Dotto toracico Sistema di ricircolo basato su rapporto fra homing receptor α4β7 e molecola di adesione MAdCAM-1 La forma più interessante di linfoma extranodale di derivazione dalla zona marginale è quella gastrica, la quale mostra delle chiare correlazioni istogenetiche con l’infezione da Helicobacter Pylori. Essa rappresenta un modello, in quanto altri patogeni sembrano coinvolti a livello cutaneo (Borrelia Burgdoferi), oculare (Chlamydia psittaci), polmonare (Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis) ed intestinale (Campylobacter jejuni). LZM gastrico e Helicobacter Pylori LZM gastrico e HP • L’infezione induce la formazione del MALT acquisito, che è responsabile anche di fenomeni autoimmuni. • Spesso è sostenuta dal ceppo CagA+, che è più virulento, determinando secrezione di IL-8 da parte degli epiteli attivazione neutrofili & probabilità di danno genomico nei linfociti B. • Concomita in oltre il 95% dei casi di linfoma. MALT acquisito gastrico ed infezione da HP Evidenze epidemiologiche Aree con infezione da HP endemica 15-20% dei linfomi Evidenze sperimentali Le cellule linfomatose crescono spesso in coltura in presenza dello Helicobacter pylori e dei T-linfociti (sistema CD40 - CD40 ligando/CD153): DIPENDENZA DAL MICROAMBIENTE! LZM gastrico: Clinica • Persistenza nella sede di esordio per lungo tempo. • Disseminazione (tardiva) a: linfoghiandole loco-regionali corpuscoli del Malpighi midollo osseo (5-10%) • Regressione nel 50% dei Pazienti con l’antibioticoterapia utilizzata per l’eradicazione dello HP. LZM gastrico: Morfologia • Citologia: Forme a piccole cellule: centrocito-simili, monocitoidi, immunocito-simili, con marcata differenziazione plasmacellulare. Quota blastica: < 10% - clusters - 20% > Unica forma per la quale usare la dizione linfoma MALT. Cc-simile Plasmacellulare Monocitoide Ic-simile IPSID: Immuno-Proliferative Small Intestine Disease o linfoma mediterraneo = LZM a marcata differenziazione plasmacellulare con sintesi della sola catena leggera alfa; possibile evoluzione a LGCBD, IB. • Architettura: crescita: peri-follicolare, diffusa, colonizzazione dei follicoli, multi-focalità, lesioni linfo-epiteliali. • Profondità infiltrato: mucosa/sottomucosa = regr.+ muscolare propria = regr.eco-endoscopia. • Valutazione regressione: istologia (più attendibile di PCR); tempo richiesto: 2-14 mesi. LZM gastrico: Fenotipo Marcatori B+ CD10-/bcl-6- IgM+ (s/c) monotipiche CD5-/ciclina D1- bcl-2+/-debole IgDCD23- IRTA-1/MUM-2+parziale Contenuto piuttosto elevato di linfociti T (CD4+) kappa CD79a CD3 CD4 IRTA1 lambda LZM gastrico: Genotipo 1) riarrangiamento clonale dei geni che codificano per le Ig; 2) frequenti mutazioni somatiche dei geni IgVH, raramente “ongoing” (stadi iniziali). Infezione cronica da HP RER+ t(11;18) +3 p53 mutato c-myc mutato Cellule B autoreattive cellule T Stimolazione antigenica diretta Clone abnorme Linfoma MALT iniziale t(1;14) bcl10 mutato P53 inattivato p16 deleto c-myc mutato t(8;14) HP dipendente Linfoma MALT tardivo LGCBD HP indipendente diffusione Isaacson PG, 1998 LZM gastrico e traslocazioni t(11;14) t(14;18) t(1;14) t(11;18) +3 assente assente ricorrente ricorrente ricorrente t(1;14)(p22;q32) • Causa sovra-espressione del gene BCL-10, che si complessa con CARD e MALT1. Il complesso – tramite IKK stimolato da CD40 – attiva il sistema NF-kappaB, con protezione dall’apoptosi e spinta proliferativa. • Fattore importante in termini di linfomagenesi. • Aberrazione piuttosto infrequente. BCR BCL10 CARD10 MALT1 (API2-MALT1) IKKγ IKKα IKKβ NFκB BCL10 Nucleus CD40 Centro germinativo BCL10 Linfoma MALT con t(1;14)+ BCL10 Linfoma MALT t(1;14)- t(11;18)- BCL10 Linfoma MALT con t(11;18)+(-) BCL10 t(11;18)(q21;q21) • Causa espressione del trascritto chimerico API2/MALT1 e della proteina Bcl-10 (a livello nucleare). • Protegge dall’apoptosi (bloccando il sistema CD40/CD40L). • Presente in oltre il 35% dei linfomi gastrici. • Si associa alle forme HP-indipendenti e HP-negative, che non regrediscono, ma neppure si trasformano, anche se tendono ad infiltrare profondamente ed a diffondere. • I casi che portano la t(11;18) non hanno ulteriori aberrazioni. BCR BCL10 CARD10 MALT1 (API2-MALT1) IKKγ IKKα IKKβ NFκB BCL10 Nucleus CD40 Centro germinativo BCL10 Linfoma MALT con t(1;14)+ BCL10 Linfoma MALT t(1;14)- t(11;18)- BCL10 Linfoma MALT con t(11;18)+(-) BCL10 Infezione cronica da HP Cellule B autoreattive RER+? cellule T Stimolazione antigenica diretta Clone abnorme t(11;18) Linfoma MALT Insensibile alla terapia eradicante API2/MALT1 Proteina chimerica Du Q-M et al, 2002 t(14;18)(q32;q21) • La traslocazione differisce da quella osservata nel LF: infatti, coinvolge I geni che codificano per la regione variabile delle catene pesanti delle Ig ed il gene MALT1. • Sembra anch’essa causare protezione nei confronti dell’apoptosi e resistenza all’antibiotico-terapia. • Presente in una P% ancora indefinita di linfomi gastrici. BCR BCL10 CARD10 MALT1 IgVH (IgH-MALT1) IKKγ IKKα IKKβ NFκB BCL10 Nucleus CD40 Infezione cronica da HP Cellule B autoreattive RER+? cellule T Stimolazione antigenica diretta Clone abnorme t(14;18) Linfoma MALT IgVH/MALT1 Insensibile alla terapia eradicante Frequency of genetic aberrations in 255 MALT lymphomas 13.5% t(11;18) 10.8% 41.6% None t(14;18) t(1;14) 1.6% t(3;14) +3/ +18 Streubel et al., Leukemia 2004, 2005 22.6% 9.9% Cases with MALT1 translocations: high expression of MALT1 and RARA RARA Cases with plasmacytic differentiation: high expression of FKBP11 FKBP11 Cases with high expression of RGS13: trisomy 3