Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno III numero 1 - gennaio 2011 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Sospetto di Anemia Emolitica indotta da una Cefalosporina in un neonato pretermine
Suspicion of hemolytic anemia induced by a Cephalosporin in a preterm infant
Caimmi D, Caimmi S, Giulia Masa, Luca Artusio, Patrizia Bulzomì, Elena Labò
Dipartimento di Scienze Pediatriche, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo - Università di Pavia (PV)
Introduzione
Diversi sono i meccanismi che possono spiegare le differenti reazioni di
ipersensibilità a farmaci: in Letteratura vengono principalmente riportate reazioni
mediate o dalle IgE o dai linfociti T. Lo European Network for Drug Allergy (ENDA)
ha stabilito vari algoritmi diagnostici per valutare il tipo di ipersensibilità, pur
mantenendo costante la classica classificazione di Gell e Coombs e i 4 pattern
immunologici (1) (Figura 1). Le reazioni di tipo 1 (immediate) si verificano entro
un’ora dalla somministrazione del farmaco, sono mediate da specifici anticorpi
anti-IgE e includono tipicamente reazioni orticarioidi o anfilattiche. Queste reazioni si
possono verificare sia quando vengono assunte dosi terapeutiche del farmaco, sia a
dosi infinitesimali della molecola (2). Le reazioni di tipo 4 (non immediate o ritardate)
sono indotte da diversi sottotipi T cellulari e si verificano entro 24-48 ore
dall’assunzione del farmaco. Le reazioni di tipo 4 indotte da farmaci sono state
distinte in 4 ulteriori sottogruppi (a-d) per distinguere le reazioni con attivazione
macrofagica, quelle con esantemi maculari ricchi in eosinofili, quelle cutanee bollose
o le reazioni caratterizzate da infiammazione neutrofila (come la pustolosi
esantematosa acuta generalizzata) (2). Questi due tipi di reazioni sono i più noti e
studiati. Tuttavia, occorre ricordare che esistono anche reazioni di tipo 2
(citotossiche) e di tipo 3 (a immunocomplessi), mediate da anticorpi IgG o IgM
farmaco-specifici fissanti il complemento (2). Le reazioni di tipo 1 possono essere
accertate e verificate tramite un’accurata raccolta anamnestica, seguita da test
cutanei a lettura immediata (Prick test e Intradermoreazioni) e da test di
scatenamento. Le reazioni di tipo 4 possono essere ugualmente valutate tramite test
cutanei a lettura ritarda (Intradermoreazioni e Patch test) e test di scatenamento (3).
Le reazioni di tipo 2 e di tipo 3, generalmente gravi e difficilmente riproducibili,
possono essere investigate esclusivamente tramite un’accurata raccolta
anamnestica. Se il valore predittivo positivo della storia riportata dal paziente è
elevato o se la reazione segnalata è risultata grave, allora sembra corretto
sconsigliare l’utilizzo della molecola sospetta e di altre molecole che con essa
possano cross-reagire. Riportiamo il caso di una lattante che viene condotta in
Ambulatorio per sospetta pregressa reazione di tipo 2 (anemia emolitica) associata
alla somministrazione di una cefalosporina di terza generazione, in epoca perinatale.
Caso Clinico
Giunge all’attenzione dell’ambulatorio di Allergologia la piccola SF, di 8 mesi,
inviata dal curante, per un sospetto di ipersensibilità ad alcuni antibiotici, fra cui le
Cefalosporine di terza generazione. In anamnesi prossima, la lattante ha assunto
Amoxicillina Clavulanato a 5 mesi e in seguito ha manifestato un’eruzione
orticarioide generalizzata, che il Pediatra ha ritenuto associata alla patologia
concomitante, piuttosto che al farmaco. Tenuto conto di ciò, il curante ha
nuovamente prescritto la stessa molecola due mesi dopo, senza che nessuna
reazione venisse questa volta registrata o quantomeno segnalata. La piccola è nata
a 31 settimane di gestazione, in seguito a rottura prematura delle membrane, da
gravidanza per il resto normodecorsa, senza particolari fattori di rischio. La profilassi
per le membrane ialine è risultata incompleta, in quanto alla madre è stata
somministrata solo una dose di steroide ante-partum. La neonata non presentava
incompatibilità di gruppo o di Rh con la madre. Per distress respiratorio è stato
somministrato Surfattante e trattamento preventivo delle apnee e delle bradicardie.
Alla piccola è stata somministrata terapia antibiotica con Amoxicillina, dal giorno
della nascita al quinto giorno di vita, nel sospetto di infezione batterica verticale al
parto. Per itterizia (massimo 15.6 mg/dl in sedicesima giornata), ha effettuato 3
giorni di fototerapia. In terza settimana, è stata intrapresa terapia antibiotica con
Cefotaxime, Metronidazolo, Vancomicina, Amikacina, per iniziale enterocolite
necrotizzante (grado 2) e Nutrizione Parenterale Totale. La terapia è stata interrotta
per il riscontro di anemia emolitica con valori di Emoglobina di 5 mg/dl. I valori
dell’emoglobina sono poi progressivamente risaliti, nonostante la neonata abbia
necessitato di 3 trasfusioni di emazie concentrate. Nella norma sono risultati il
dosaggio del G6PD, della Vitamina B12, e dei folati, la ricerca di sferociti,
l’elettroforesi dell’emoglobina, la sierologia per Citomegalovirus, Parvovirus B19,
Ebstein-Barr Virus, Herpes Virus 6 e negativo è risultato il Test di Coombs. Escluse
dunque dai patologi neonatali le principali eziologie di anemia emolitica del neonato,
la piccola è stata dimessa con diagnosi di anemia emolitica presumibilmente indotta
da farmaci. Il sospetto eziologico dei patologi verteva sulla terapia della NEC e per
tale motivo alla piccola non sono mai state prescritte Cefalosporine di Terza
Generazione (né altre molecole utilizzate per la NEC).
Discussione
I farmaci più frequentemente associati a reazioni emolitiche di tipo 2 sono il
Cefotetan, il Ceftriaxone e la Piperacillina; fra le varie classi di antibiotici, comunque,
le Cefalosporine sono comunque le molecole più chiamate in causa (4). Al di là
dell’agente causante la reazione, occorre ricordare che le reazioni allergiche di tipo
2 non possono essere testate, né verificate a posteriori. Infatti, vi è una
controindicazione assoluta all’esecuzione di test di scatenamento o di induzione di
tolleranza nei casi in cui l’ipersensibilità anamnestica sia rappresentata da una
reazione grave non IgE mediata, quale una Sindrome di Stevens-Johnson, una
sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), una
necrolisi epidermica tossica, un’epatite o un’anemia emolitica (5). Tenuto conto della
gravità della reazione riportata, quindi, il principale consiglio da dare alla famiglia e
al curante sarebbe quello di astenersi dal somministrare le molecole sospettate di
aver causato la manifestazione. Tuttavia, affinché una reazione di tipo 2 abbia luogo,
con conseguente anemia emolitica, devono passare almeno 5-15 giorni
dall’assunzione del farmaco (3). Secondo tale considerazione, i farmaci utilizzati per
la NEC (e quindi anche il Cefotaxime) non possono aver causato l’emolisi, mentre
l’Amoxicillina somministrata alla nascita potrebbe esserne il possibile agente
causale. Nonostante ciò, in Letteratura, vista l’esiguità dei report pubblicati, non è
chiaro se il farmaco debba ancora essere in uso al momento della reazione, ma così
sembra (6, 7). Sarebbe quindi da escludere una reazione farmaco-indotta. Se
tuttavia le nostre considerazioni fossero inadeguate, occorre sottolineare come il
curante abbia autonomamente e forse inconsapevolmente già effettuato un test di
scatenamento prescrivendo alla bambina Amoxicillina Clavulanato per ben due cicli
terapeutici. Al curante e alla famiglia abbiamo quindi risposto che alla piccola può
essere attualmente prescritto qualsiasi antibiotico e che l’emolisi neonatale non è
stata farmaco-indotta e al momento non c’è motivo di sospettare altri tipi di
ipersensibilità a farmaci, né esistono indicazioni a testare alcuna molecola.
Fig. 1
Bibliografia
1. Blanca M, Romano A, Torres M, Férnandez J, Mayorga C, Demoly P, Bousquet
PJ, Merk HF, Sanz ML, Ott H, Atanaskovic-Markovic M. Update on the evaluation of
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2. Torres MJ, Blanca M. The complex clinical picture of b-lactam hypersensitivity:
penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems, and clavams. Med Clin N
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3. Demoly P, Romano A. Update on beta-lactam allergy diagnosis. Curr Allergy
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4. Garratty G. Drug-induced hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ
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acute hemolysis after ceftriaxone: immune complex mechanism demonstrated by
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2010;24:143-50.
Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
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