Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile
per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
FARMACOLOGIA
TRASMISSIONE COLINERGICA
Il sistema nervoso autonomo e somatico
Anatomia funzionale dei sistemi colinergici
I neuroni che utilizzano acetilcolina come neurotrasmettitore si trovano
nel sistema nervoso periferico e centrale
Anatomia funzionale dei sistemi colinergici
I sistemi colinergici periferici.
Nuclei colinergici nel SNC.
•Movimenti volontari e postura
•Funzioni vegetative (sonno, omeostasi pressoria, etc)
ed endocrine
•Processi cognitivi
Sinapsi mediate dall’acetilcolina e fibre colinergiche che rilasciano acetilcolina
L’acetilcolina è rilasciata a livello delle:
• giunzioni neuromuscolari
• fibre pregangliari di tutti i gangli del SNV (simpatico e parasimpatico)
• fibre parasimpatiche postgangliari
Come mediatore alle suddette sinapsi,
l’acetilcolina controlla gli impulsi che i centri inviano agli organi periferici
Interazioni recettoriali a livello delle terminazioni nervose
delle fibre postgangliari del simpatico e del parasimpatico
da “Trattato di Farmacologia”
Annunziato-DiRenzo
Idelson Gnocchi Eds 2010
Sintesi, liberazione e metabolismo dell’acetilcolina
Trasportatore
della colina
trasportatore ad alta affinità (presente
esclusivamente nei neuroni colinergici)
trasportatore a bassa affinità
Trasportatore della acetilcolina:
appartiene alla famiglia dei
trasportatori delle amine; permette
l’accumulo attivo di acetilcolina
nelle vescicole colinergiche.
Colina acetiltransferasi:
è sintetizzata nel corpo
cellulare e viene poi
trasportata lungo l’assone
fino ai terminali.
Sinaptotassine e Sinaptobrevine:
proteine associate alla membrana
plasmatica
o
alle
vescicole,
fondamentali per la regolazione del
traffico vescicolare e per l’aggancio
delle vescicole alla membrana
colina
La tappa limitante della sintesi della acetilcolina è il trasporto della colina, la cui
attività viene regolata in funzione della quantità di acetilcolina liberata
TAPPE DELLA NEUROTRASMISSIONE ECCITATORIA ED INIBITORIA
Complesso d’aggancio
SINTESI E RILASCIO DELL’ ACETILCOLINA
SITI D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLE SINAPSI COLINERGICHE
FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA
3 Inibitori della colina acetiltransferasi
Cloroacetilcolina, bromochetone
inibiscono la formazione dell’acetilcolina
impedendo la acetilazione della colina
Il CoA contiene acido pantotenico
Diete carenti di acido pantotenico
Atonie intestinali (stipsi dei vecchi)
La somministrazione di 50mg di acido pantotenico provoca rapidi miglioramenti!
FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA
3 Inibitori del trasportatore della colina
Emicolinio: inibitore competitivo della captazione
della colina, ma non viene captato dai terminali
neuronali in modo apprezzabile
Trietilcolina:
oltre
ad
inibire
la
captazione di colina, è trasportata ed
acetilata all’interno della terminazione
acetiltrietilcolina
(falso neurotrasmettitore)
FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA
3 Inibitori del trasportatore della acetilcolina
vesamicolo: blocca il trasporto
dell’acetilcolina dal citosol alle
vescicole sinaptiche
3 Inibitori dell’emissione di acetilcolina
tetrodotossina, procaina, cocaina:
impediscono l’arrivo degli impulsi
alle terminazioni nervose
3 Inibitori della acetilcolinaesterasi
Neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, etc
TOSSINE
La tossina botulinica è una proteina prodotta dal bacillo anaerobico Clostridium botulinum
Tale organismo può riprodursi nei cibi conservati causando il botulismo,
una forma grave di avvelenamento alimentare
La tossina botulinica è un
eterodimero
La subunità maggiore si lega al recettore di membrana e permette l’ingresso
della tossina all’interno della terminazione nervosa colinergica e quindi
l’azione della subunità minore.
subunità responsabile della specificità (nervi motori)
La subunità minore è una peptidasi capace di inattivare proteine
specifiche coinvolte nella esocitosi (sinaptobrevina, sintassine, etc).
subunità responsabile dell’ inibizione del rilascio di acetilcolina
Avvelenamento indotto dalla tossina botulinica
Progressiva paralisi del sistema parasimpatico e
del sistema motorio (paralisi flaccida)
Secchezza delle fauci,
offuscamento della visione e
difficoltà nella deglutizione,
progressiva paralisi respiratoria
Il trattamento con antitossina è efficace soltanto se viene effettuato prima
che i sintomi compaiano, poiché una volta che la tossina è legata, la sua azione è irreversibile
Tossina tetanica
La tossina tetanica è una esotossina prodotta da Clostridium tetani
Si lega ed entra nei neuroni spinali
Blocco del rilascio di glicina
Paralisi spastica
Tossine contenute nel veleno di serpente
α-neurotossine: bloccano i recettori colinergici postsinaptici interagendo con il sito di
legame dell’agonista sul recettore nicotinico
α-bungarotossina: è selettiva per il recettore muscolare
e neuronale con subunità α7
β-bungarotossina: inibisce i recettori neuronali
fasciculine: inibiscono l’acetilcolinaesterasi
tossine muscariniche: sono agonisti muscarinici
RECETTORI DELL’ACETILCOLINA
Recettori Nicotinici
Mediano
veloce
la
a
trasmissione
livello
della
Recettori Muscarinici
sinaptica
giunzione
Mediano gli effetti dell’acetilcolina a livello delle
sinapsi
parasimaptiche
postgangliari
(cuore,
neuromuscolare, dei gangli autonomi e
muscolatura liscia, ghiandole) e contribuiscono
di vari siti nel SNC
all’eccitazione gangliare
L’acetilcolina è una molecola flessibile che si trova in due stati
conformazionali differenti a seconda del recettore cui è legata
RECETTORI NICOTINICI
I recettori nicotinici sono canali ionici attivati dall’interazione col ligando e la loro
attivazione causa un rapido aumento della permeabilità cellulare al Na+ e al K+, seguita da
depolarizzazione ed eccitazione.
Topologia subunità α
Sono note 5 tipi di subunità (α,β,γ,δ,ε) con elevata
omologia di sequenza ed organizzate in pentamero per
COOH
NH2
formare un canale funzionante.
M1
M3
M2
M4
Il rivestimento interno del poro è formato da segmenti M2 di ogni
subunità contenenti aa negativi (selettività del canale per cationi)
La subunità α è presente sempre in
due copie. I due siti di legame per
l’acetilcolina
sono
dall’interfaccia
subunità
a
di
con
formati
ciascuna
la
subunità
adiacente.
Quando l’Ach si lega
dall’esterno le α-eliche si
raddrizzano permettendo
l’apertura del canale
Recettore nicotinico dell’acetilcolina
La struttura pentamerica è costituita
da quattro diverse subunità:
α2βδε: nel
dell’adulto
muscolo
innervato
α2βδγ: nel muscolo embrionale o
denervato
La
struttura
costituità
da
pentamerica
due
è
differenti
subunità.
Subunità α: sono noti otto sottotipi
(α2-α9)
Subunità β: sono noti quattro
sottotipi (β2-β5)
Recettori nicotinici dell’acetilcolina
Recettore nicotinico dell’acetilcolina
La distribuzione e la funzionalità dei recettori è importante per la trasmissione sinaptica.
MIASTENIA GRAVE (malattia autoimmune )
anticorpi contro AChR
alterazione della contrazione
RECETTORI MUSCARINICI
Appartengono alla superfamiglia di proteine recettoriali le cui funzioni sono mediate dalle
proteine G. La clonazione genica ha consentito di rilevare l’esistenza di cinque tipi distinti
(M1, M2, M3, M4, M5) di recettori muscarinici che si differenziano per localizzazione
anatomica, meccanismi di trasduzione e specificità farmacologica.
Recettori M1, M3, M5
RECETTORI MUSCARINICI
Recettori M2, M4
Subunità α: inibizione adenilato ciclasi
Subunita β: attivazione dei canali al K+
SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI
ATTIVAZIONE DEL RECETTORE β-ADRENERGICO E
MUSCARINICO DI TIPO M2 ED M3 NEL MUSCOLO LISCIO
EFFETTO DELLA NORADRENALINA E
DELL’ACETILCOLINA SULLA MIOCELLULA CARDIACA
Principali effetti dell’Acetilcolina
Effetti muscarinici
Gli effetti muscarinici sono quelli parasimpatici post-gangliali a livello delle ghiandole
esocrine e della muscolatura liscia:
3 Stimolazione di ghiandole esocrine quali le ghiandole sudorifere, salivari, mucose e le ghiandole lacrimali.
Anche le secrezioni gastriche, intestinali e pancreatiche vengono stimolate, sebbene dipendano solo in parte
dall’innervazione parasimpatica.
3 Stimolazione della muscolatura liscia dei bronchi, del tratto gastrointestinale, della colecisti, del dotto biliare,
della vescica e degli ureteri.
3 Stimolazione dei muscoli circolari dell’iride e dei muscoli dell’accomodamento così da mantenere la pupilla
contratta e il cristallino dell’occhio accomodato per la visione vicina.
3 Rilassamento degli sfinteri nel tratto gastrointestinale, biliare e urinario.
3 Rallentamento del cuore.
Effetti nicotinici
3 Stimolazione dei gangli simpatici e parasimpatici, cioè stimolazione di strutture postsinaptiche all’interno
dei gangli con conseguente liberazione da parte delle fibre postgangliali del loro neurotrasmettitore alla loro
terminazione periferica.
3 stimolazione della midollare del surrene con conseguente liberazione di adrenalina e noradrenalina
3 contrazione dei muscoli scheletrici
ACETILCOLINA COME FARMACO
Somministrazione per os o sottocute: scarso assorbimento
Somministrazione per via endovenosa: rapida idrolisi
da parte delle colinesterasi plasmatiche
L’acetilcolina non ha
applicazione terapeutica!
Effetti farmacologici:
Calo transitorio pressione sanguigna
Bradicardia
Blocco parziale o arresto cardiaco
Tutti effetti muscarinici
Vampate, sudorazione
Salivazione, lacrimazione
Nausea, tosse, dispena
Gli effetti nicotinici sul muscolo scheletrico sono visibili solo dopo somministrazione intrarteriosa.
Essendo un composto ammonico quaternario, l’acetilcolina se somministrata esogenamente
non supera la barriera ematoencefalica.
Farmacologia del recettore nicotinico dell’acetilcolina
AGONISTI
Nicotina:
Lobelina:
Sussametonio:
Decametonio
gangli autonomi e SNC
stimolazione
gangli autonomi
terminazioni nervose sensoriali
stimolazione
giunzione neuromuscolare
prolungata stimolazione e blocco da
depolarizzazione (desensitizzazione)
rilassante muscolare
blocco da depolarizzazione
(nicotina, lobelina e decametonio non hanno usi terapeutici per effetti collaterali)
ANTAGONISTI
Esametonio:
Trimetafano:
Tubocurarina:
gangli autonomi
blocco della trasmissione
gangli autonomi
blocco della trasmissione
abbassamento pressione arteriosa
durante interventi chirurgici
giunzione neuromuscolare
bloccante non depolarizzante
rilassante muscolare in anestesia
Farmacologia del recettore nicotinico
Bloccanti neuromuscolari
• 2 categorie – non-depolarizzanti
(competitivi) e depolarizzanti
• Differenti meccanismi per ottenere lo
stesso effetto: rilassamento muscoli
scheletrici
Trasmissione colinergica nicotinica
Bloccanti di placca: miorilassanti
(in associazione ad anestetici generali)
Curarici o competitivi: antagonisti
della Ach sul recettore nicotinico.
La loro azione può essere rimossa
aumentando la [Ach] con gli inibitori
della AchE.
Depolarizzanti: attivazione del
recettore nicotinico. Effetto prolungato
resistenza ad azione idrolitica di
AchE.
Blocco di placca per depolarizzazione
e successiva desensitizzazione del
recettore nicotinico.
Decamethonium
Depolarizing
Blockers
Succinylcholine
Vecuronium
Competitive
Blockers
D-tubocurarine
pancuronium
Farmaci non depolarizzanti
• D-tubocurarina: estratta dal curaro
• Farmaci sintetici: gallamina, pancuronio,
atracurio, etc. Tutti hanno un gruppo di
ammonio quaternario.
CH3
N+
CH3
CH3
D-tubocurarina
• Lega il recettore nicotinico di placca e si comporta da
antagonista competitivo di Ach
• Circo il 90% dei recettori deve essere occupato dalla
tubocurarina per osservare un effetto.
• Il blocco dei recettori causa la riduzione del potenziale di
placca e quindi riduce la contrazione muscolare
20
Action
potential
0
-20
Stimulus
artefact
-40
-60
CONTROL
-80
Endplate
potential
-40
-60
TUBOCURARINE
-80
Motor axon
endplate
Effetto della tubocurarina
• Paralisi motoria: che comincia dai muscoli oculari e
coinvolge alla fine i muscoli respiratori
• Riduce la pressione sanguigna per effetto sui gangli e
per il rilascio di istamina (effetti minori con i bloccanti
sintetici)
• Usato come rilassante durante gli interventi chirurgici
Bloccanti neuromuscolari
depolarizzanti
• Decametonio e succinilcolina – meccanismo
d’azione più complesso dei bloccanti competitivi
• Legano ed attivano il recettore nicotinico: si
osservano quindi fascicolazioni iniziali, seguite
da paralisi flaccida
• La paralisi è dovuta all’inattivazione dei canali al
sodio voltaggio dipendenti a causa della
depolarizzazione sostenuta
• Questi farmaci non sono rapidamente degradati da
AChE: ciò causa la depolarizzazione prolungata per
permanenza del farmaco nello spazio sinaptico
• Blocco di Fase I: causato dalla depolarizzazione di
membrana
• Blocco di Fase II: si osserva dopo qualche minuto ed è
dovuto alla desensitizzazione del recettore nicotinico
• Fascicolazioni seguite da paralisi flaccida
• Controindicati nei pazienti affetti da ipertermia maligna e
altre malattie muscolari genetiche (distrofia muscolare)
Succinilcolina o Suxametonio
• Dopo somministrazione di un bolo le
concentrazioni plasmatiche si riducono secondo
una cinetica di I ordine
• Emivita 4 minuti
• Idrolisi da parte delle pseudocolinesterasi a
colina e succinilmonocolina, eliminate per
filtrazione glomerulare
PERCHE’ LA USIAMO?
o Rapido onset
o Breve durata del blocco muscolare
QUANDO LA USIAMO?
o Intubazione difficile (1 mg/Kg e.v.)
Effetti collaterali
o Bradicardia
o Fascicolazioni
o Aumento della pressione intragastrica, intraoculare
ed endocranica
o Ipercaliemia
o Ipertermia maligna
o Reazioni allergiche
Usi dei bloccanti depolarizzanti
• Rilassamento muscolare durante anestesia
(succinilcolina ha una breve durata d’azione e quindi è
più utilizzata)
• Inefficaci nei pazienti con Miastenia Grave (malattia
autoimmune causata da riduzione del numero di recettori
nicotinici)
• Questi pazienti sono iper-sensibili all’azione dei bloccanti
competitivi poichè una minima quantità di antagonista
riesce a bloccare efficacemente i pochi recettori residui
Recettore nicotinico di placca
e bloccanti neuromuscolari
BLOCCANTI
NEUROMUSCOLARI
Come si può superare il blocco di
placca di agenti depolarizzanti e non ?
• I bloccanti AChE permettono di superare il blocco degli
agenti competitivi, ma possono addirittura peggiorare il
blocco operato dagli agenti depolarizzanti
• Il blocco da succinilcolina può essere antagonizzato
dalla tubocurarina
FARMACI CHE INIBISCONO LE COLINOESTERASI
DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI
Acetilcolinaesterasi (colinaesterasi vera)
E’ presente come:
• Oligomeri omomerici di subunità catalitiche (monomeri, dimeri, tetrametri)
Localizzazione: terminazioni nervose colinergiche
• Associazioni eteromeriche costituite da subunità catalitiche e subunità strutturali ( lipidi o collagene)
Localizzazione: giunzione neuromusolare, eritrociti
L’acetilcolinaestersi è specifica per l’acetilcolina ed è responsabile dell’idrolisi rapida
dell’acetilcolina che si verifica nelle sinapsi colinergiche.
1 molecola di enzima idrolizza 6x105 molecole di Ach
turnover di 150 microsecondi!
Butirrilcolinesterasi (pseudocolinaesterasi)
E’ codificata da un gene diverso da quello dell’acetilcolinaesterasi.
E’ sintetizzata nel fegato ed è principalmente localizzata nel plasma
DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI
L’acetilcolinaesterasi e la butirrilcolinaesterasi appartengono
alla
classe
delle
serina-idrolasi.
Il
sito
dell’acetilcolinaesterasi è costituito da due distinte regioni:
attivo
Idrolisi dell’acetilcolina da parte dell’acetilcolinaesterasi
I TAPPA
Gruppo idrossilico serina cede elettroni a C elettrofilo del
gruppo carbossilico Ach, l’atomo di H+ del gruppo
idrossilico è accettato temporaneamente dal gruppo
imidazolico dell’istidina.
II TAPPA
La colina si libera
lasciando
l’enzima
acetilato
III TAPPA:
l’enzima acetilato reagisce con l’H2O
formando Acido Acetico + Enzima
Rigenerato.
L’anello imidazolico dell’istidina agisce
come accettore di protoni facilitando il
trasferimento del gruppo acetilico dalla
serina all’H2O
I FARMACI CHE INIBISCONO LA COLINOESTERASI si dividono in tre
principali gruppi sulla base del tipo di interazione con il sito attivo, che ne determina la durata d’azione
Esteri
carbamilici
La maggior parte dei
farmaci clinicamente
importanti è in grado di
inibire sia
l’acetilcolinaesterasi che
la butirrilcolinaesterasi.
Derivati del
fosforo
pentavalente
ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione
3 Anticolinoesterasici a breve durata
d’azione
L’edrofonio
(composto
di
ammonio
quaternario) si lega solo al sito anionico
dell’enzima. Il legame ionico che si forma è
reversibile e l’azione del farmaco è molto
breve. Si utilizza solo a scopo diagnostico.
3Anticolinoesterasici
a media durata
d’azione (Fisostigmina, Neostigmina..)
Il trasferimento del gruppo carbamilico al
gruppo –OH serinico del sito esterasico
avviene come per l’acetilcolina, ma il
processo
idrolitico
dell’enzima
carbamilato è molto lento.
Il lento recupero dell’enzima carbamilato
sta ad indicare che l’azione di questi
farmaci è piuttosto duratura.
ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione
3Anticolinoesterasici
isofluoropato
di
tipo
irreversibile (Isofluoropato, Parathion..)
L’inibitore
rimane
covalentemente,
fosforo,
al
attaccato
tramite
gruppo
l’atomo
–OH
di
serinico
dell’enzima. L’enzima fosforilato inattivo
è solitamente molto stabile.
Il
recupero
dipende
dalla
dell’attività
sintesi
molecole di enzima
enzimatica
di
nuove
FARMACI ANTICOLINOESTERASICI REVERSIBILI
CARBAMATI
Gli effetti dei farmaci anticolinoesterasici sono principalmente dovuti all’aumento della
trasmissione colinergica a livello delle:
• Sinapsi colinergiche autonome
Aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale;
Aumentata attività peristaltica;
Broncocostrizione;
Bradicardia e ipotensione;
Costrizione pupillare; riduzione della pressione intraoculare
• Giunzione neuromuscolare
Fascicolazioni, aumento della forza di contrazione;
Paralisi dovuta a un blocco da depolarizzazione
Le amine terziarie (fisiostigmina) attraversano la barriera ematoencefalica provocando effetti
anche sul sistema nervoso centrale
Eccitazione iniziale (convulsioni) seguita da una fase di depressione che può essere
accompagnata da incoscienza e inibizione della respirazione
CARBAMATI
USI TERAPEUTICI
Ù ileo paralitico (postoperatorio) e atonia della vescica urinaria
Aumento
della
pressione
intraoculare che può causare
danni del disco ottico presso la
giunzione tra nervo ottico e retina
con
conseguente
cecità
irreversibile
Ùglaucoma
angolo chiuso
primario
angolo aperto
glaucoma
Ù Miastenia grave
secondario
farmaci
congenito
chirurgia
farmaci
Stimolazione del
muscolo costrittore
della pupilla:
riduzione
della pressione
endoculare
Miastenia grave
La miastenia grave è una patologia neuromuscolare caratterizzata da debolezza e da
un’elevata affaticabilità muscolare. E’ causata da una risposta autoimmune diretta
principalmente contro i recettori dell’Ach a livello della placca motrice. Gli anticorpi, che sono
anche presenti nel sangue, provocano una riduzione del numero di recettori.
Tests diagnostici
·
Edrofonio
·
d-Tubocurarina
·
Identificazione anticorpi antirecettore in
biopsie muscolari o nel plasma
Trattamento
·
Anticolinesterasici
·
Corticosteroidi
·
Timectomia
·
Plasmaferesi
Una patologia correlata alla miastenia grave e che implica una trasmissione neuromuscolare
compromessa è la sindrome di Lambert-Eaton. In questo caso, gli anticorpi sono diretti contro i
canali del Ca2+ necessario per il rilascio presinaptico di Ach.
Malattia di Alzheimer
Nei pazienti affetti da demenza progressiva di tipo Alzheimer, è stata osservata la
perdita di neuroni colinergici, soprattutto di quelli localizzati in aree sottocorticali,
come il nucleo basale di Maynert. Attualmente si propone una terapia volta ad
aumentare le concentrazioni di neurotrasmettitori colinergici nel SNC.
Farmaci anticolinesterasici approvati per l’utilizzo clinico:
Tacrina
Un trattamento di 2-12 mesi determina un miglioramento dello stato cognitivo e
funzionale.
Limite: elevata incidenza di epatotossicità
Donezepil
Rivastigmina
Galantamina
Vantaggi
Elevato rapporto fra inibizione
delle colinesterasi a livello centrale
e a livello periferico
Altri usi dei farmaci anticolinesterasici
Ù Trattamento intossicazione da farmaci anticolinergici
Atropina e altri agenti muscarinici
La fisostigmina contrasta la
sindrome anticolinergica a
carico del SNC causata da
Fenotiazine, antismatici, antidepressivi triciclici,
un sovradosaggio o da una
reazione inaspettata a
questi farmaci
Ù Profilassi nell’avvelenamento da inibitori irreversibili delle colinesterasi
Farmaci anticolinesterasici reversibili di impiego clinico
Ammina terziaria
Supera la BEE
Deriv.amm.quatern.:
non supera BEE
COMPOSTI ORGANOFOSFORICI
Sono composti apolari volatili,
a elevata solubilità nei lipidi, e
vengono rapidamente
assorbiti attraverso la pelle
intatta e la cuticola degli
insetti
Usati come gas bellici e
insetticidi
COMPOSTI ORGANOFOSFORICI
Intossicazione acuta
3 Miosi, dolore oculare, congestione congiuntivale, riduzione della vista
3 Broncocostrizione, aumento della secrezione bronchiale
3 Nausea, vomito, crampi addominali, diarrea
3 Estrema salivazione, emissione involontaria di feci e urine, sudorazione,
lacrimazione, bradicardia, ipotensione
3 Affaticabilità del muscolo, contrazioni involontarie, fascicolazioni sparse,
debolezza e paralisi
Il collasso respiratorio è la principale causa di morte
Neurotossicità cronica
Molti organofosforici possono causare una grave demielinizzazione di nervi
periferici (probabilmente inibendo una esterasi specifica della mielina)
Grave polineuropatia (disturbi sensori, atassia, debolezza e affaticamento
delle gambe, riduzione dei riflessi tendinei)
RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI
La rigenerazione idrolitica dell’acetilcolinaesterasi fosforilata può avvenire in presenza di
pralidossima
Gruppo ossimico
fortemente nucleofilo
Azoto quaternario capace
di legarsi al sito anionico
dell’enzima
La pralidossima agisce avvicinando al
gruppo esterasico fosforilato un gruppo
ossimico in modo tale che il legame
covalente possa essere trasferito ad esso
dal gruppo serinico dell’enzima
O
RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI
Vi sono due limiti nell’impiego della pralidossima come antidoto nell’avvelenamento da
organofosforici:
1. l’enzima fosforilato cambia struttura (invecchiamento) e diventa insensibile alla riattivazione
somministrare la pralidossima precocemente
2. la pralidossima non attraversa la barriera ematoencefalica
non può antagonizzare gli effetti da organofosforici nel SNC
FARMACOLOGIA RECETTORI MUSCARINICI
SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI
AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI
1. Acetilcolina ed esteri sintetici della colina
Agonisti muscarinici
2. Alcaloidi colinomimetici naturali
1.
2.
METACOLINA
3
Maggiore durata d’azione rispetto all’acetilcolina poiché resistente alle colinesterasi
non specifiche
3
Maggiore selettività per i recettori muscarinici rispetto ai nicotinici per la presenza del
gruppo metilico in posizione β
BETANECOLO E CARBACOLO
Ibrido di metacolina e
carbacolo
Stabile all’idrolisi e selettivo
per i recettori muscarinici
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO
Azioni farmacologiche
Bradicardia, riduzione della gittata cardiaca
L’ipotensione può
provocare
tachicardia riflessa!
Ipotensione
Vasodilatazione
Meccanismo
1
2
Inibizione del rilascio di
noradrenalina
dalle
terminazioni
nervose
adrenergiche
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO
Azioni farmacologiche
Miosi, riduzione pressione endoculare, aumento secrezione lacrimale
Broncospasmo, aumento secrezione bronchiale
Aumento del tono e dell’attività peristaltica dello stomaco e
dell’intestino; aumento dell’attività secretrice
Contrazione del muscolo detrursore della vescica
Ö minzione
Aumento secrezione delle ghiandole sudoripare
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO
USI TERAPEUTICI
Metacolina cloruro
• diagnosi di iperattività bronchiale e condizioni asmatiche
L’imprevedibilità dell’intensità della risposta ha virtualmente eliminato l’uso della metacolina come
vasodilatatore e come farmaco ad attività vagomimetica cardiaca
Carbacolo
Non viene utilizzato in terapia a causa del suo elevato effetto nicotinico a livello dei gangli
autonomi
Betanecolo cloruro
E’ disponibile in compresse e preparazioni iniettabili (5-20mg) e viene utilizzato come stimolante
della muscolatura liscia gastrointestinale e della vescica:
3 Disturbi gastroenterici (ileo paralitico, atonia gastrica)
3 Disturbi urinari (ritenzione urinaria postoperatoria o postpartum, vescica ipotonica
cronica)
METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO
Effetti collaterali
Controindicazioni:
Asma,
ipertiroidismo,
insufficienza
coronaria, ulcera peptica
Se si verificano seri effetti tossici in
seguito all’uso di tali farmaci, deve
essere
somministrato
solfato
di
atropina per via sottocutanea o
endovenosa (0.5-1mg)
ALCALOIDI COLINOMIMETICI
L’arecolina e la pilocarpina sono amine terziarie.
La muscarina è un composto di ammonio quaternario e presenta un livello di
assorbimento ridotto.
Innervazione dell’occhio da parte del sistema parasimpatico
La contrazione del muscolo ciliare in risposta all’attivazione dei recettori
muscarinici permette alla lente di rigonfiarsi assumendo una forma più sferica e di
accorciare la sua distanza focale. Questo riflesso parasimpatico è pertanto
necessario per l’accomodazione dell’occhio per la visione da vicino.
La stimolazione del muscolo costrittore dell’iride da parte di agonisti muscarinici in
individui con glaucoma provoca un abbassamento della pressione endoculare
PILOCARPINA
E’ il principale alcaloide che si ottiene dalle foglie di arbusti sudamericani del genus
Pilocarpus.
Il principale impiego clinico della pilocarpina è nel trattamento del glaucoma con
applicazione locale sotto forma di gocce oftalmiche.
La pilocarpina è il più efficace agonista muscarinico utilizzato, in quanto, essendo
un’ammina terziaria, può attraversare la membrana congiuntivale.
Applicata
localmente
la
pilocarpina
provoca costrizione pupillare, spasmo
dell’accomodazione e aumento transitorio
della pressione intraoculare seguito da
una caduta di pressione più duratura
ANTAGONISTI RECETTORIALI MUSCARINICI
Siti d’azione degli antagonisti colinergici
ATROPINA E SCOPOLAMINA
L’alcaloide
Atropina
(dl-iosciamina)
si
trova
nell’Atropa belladonna e nella Datura stramonium
L’alcaloide Scopolamina (l-ioscina) si
trova principalmente negli arbusti di
Hyoscyamus niger
Entrambi gli alcaloidi sono esteri organici
tropina
scopina
Acido tropico
MECCANISMO D’AZIONE
L’atropina
e
i
composti
correlati
sono
antagonisti
competitivi
dell’acetilcolina sui recettori muscarinici
Studio degli aminoacidi
importanti per il
legame dell’antagonista
al recettore
Tutti i recettori muscarinici sono bloccati dall’atropina, a partire da
quelli presenti nelle ghiandole esocrine, nei muscoli cardiaco e liscio,
fino ai neuroni intramurali
Effetti farmacologici dell’atropina
Effetti farmacologici dell’atropina
Sistema cardiovascolare
● Bradicardia transitoria
Dovuta a:
-Azione stimolante centrale sui centri vagali bulbari
-Stimolazione iniziale (e non blocco) dei recettori muscarinici cardiaci
● Progressivo aumento della tachicardia dovuto al blocco dei recettori M2 cardiaci
● Vasodilatazione cutanea
Ghiandole sudoripare e temperatura corporea
Inibizione dell’attività delle ghiandole sudoripare
la pelle diventa calda e secca
Effetti farmacologici dell’atropina
Occhio
● Midriasi
● Rilassamento del muscolo ciliare
paralisi dell’accomodazione
(cicloplegia)
La pressione intraoculare può aumentare
e per quanto possa essere scarsamente importante
sull’individuo normale, può rappresentare un rischio in
pazienti che soffrono di glaucoma
Effetti farmacologici dell’atropina
Apparato respiratorio
● Rilassamento della muscolatura liscia bronchiale
● Inibizione delle secrezioni a livello di naso, bocca, faringe e bronchi
Secchezza delle fauci e delle membrane mucose delle vie respiratorie
Tratto gastrointestinale
● Riduzione del tono e dell’ampiezza e frequenza
delle contrazioni peristaltiche
Inibizione dell’attività motoria dello stomaco, del duodeno, del digiuno,
dell’ileo e del colon
Effetti farmacologici dell’atropina
SNC
● L’atropina esercita essenzialmente effetti di natura eccitatoria sul SNC
A dosi terapeutiche (0.5-1mg)
Lieve eccitazione
A dosi più elevate
Irritabilità, irrequietezza, disorientamento e allucinazioni o deliri
A dosi tossiche
La stimolazione è seguita da depressione con conseguente collasso
circolatorio e insufficenza respiratoria
● Depressione di alcuni nuclei del sistema piramidale
● Prevenzione sindrome da movimento
riduce la rigidità
nel parkinsonismo
Effetti farmacologici della scopolamina
Per la sua elevata permeabilità attraverso la barriera ematoencefalica, la
scopolamina a basse dosi terapeutiche ha attività prevalente a livello centrale.
Azioni periferiche
Sono simili a quelle dell’atropina
SNC
Depressione del SNC
A dosi terapeutiche, la scopolamina è efficace nell’antagonizzare la cinetosi
Grazie ad un’ azione centrale a livello
della corteccia o a un’azione periferica
sull’apparato vestibolare
ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE
DI ATROPINA E SCOPOLAMINA
Atropina solfato (0.2-2mg)
Scopolamina bromoidrato (0.3-0.6mg)
Rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale
Metabolismo epatico
Eliminazione senza modificazioni nelle urine
Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina
Premedicazione interventi chirurgici
Riduzione secrezione bronchiale
Protezione cuore inibizione vagale
Sedazione (Scopolamina)
In oftalmologia
Effetti midriatici
A livello neurologico
Prevenzione della cinetosi (ioscina orale o transdermica)
Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina
A livello dei bronchi
Trattamento delle affezioni asmatiche bronchiali
Si verifica una concomitante riduzione del volume di secreto bronchiale
Ostruzione del flusso respiratorio e predisposizione ad infezioni
A livello gastrointestinale
Trattamento coliche spastiche dell’intestino (spasmolitici)
Trattamento ulcera peptica
A livello cardiovascolare
Trattamento della bradicardia del nodo del seno che si può verificare dopo
infarto del miocardio
L’atropina è inoltre utilizzata come antidoto in caso di
avvelenamento da esteri della colina o da anticolinoesterasici
Omatropina
E’ un derivato semisintetico dell’atropina
tropina
Ha una breve durata d’azione
OH
Acido mandelico
Usi terapeutici
● Trattamento degli spasmi gastrointestinali
● In oftalmologia
Effetti avversi comunemente osservati con gli antagonisti colinergici
Avvelenamento da Atropina
Può essere dovuto a:
● Ingestione accidentale o volontaria di bacche velenose dell’Atropa belladonna
● Trattamento con antagonisti dei recettori istaminergici H1, fenotiazine,
antidepressivi triciclici
Sintomi:
Secchezza delle fauci, sete, dilatazione pupille, paralisi accomodazione,
fotofobia, secchezza cute, ritenzione urinaria, tachicardia, respiro
frequente, irrequietezza, confusione, allucinazioni, delirio. Morte per
depressione encefalo.
Antidoto: fisostigmina
Resistenza all’atropina
L’atropina, anche in elevati dosaggi, non riesce ad abolire completamente le
risposte conseguenti alla stimolazione dei nervi parasimpatici in vari distretti.
Ipotesi
● i nervi parasimpatici potrebbero rilasciare un altro trasmettitore diverso
dall’Ach, o potrebbero rilasciare una sostanza mediatrice addizionale
(bradichinina)
● La concentrazione dell’Ach rilasciata dall’impulso nervoso nella
giunzione neuroeffettrice sia elevata e quindi capace di ovviare con un
meccanismo di antagonismo competitivo l’azione dell’atropina.
Altri antagonisti muscarinici ad ammina terziaria
Benzatropina mesilato
Sono molecole in grado di penetrare nel SNC
Triexifenidil cloridrato
Usi terapeutici: Trattamento del parkinsonismo e degli effetti
extrapiramidali causati da farmaci antipsicotici
Tropicamide
Usi terapeutici: in oftalmologia
Diciclomina cloridrato
Oxifenciclimina cloridrato
Usi terapeutici: antispastici
Antagonisti muscarinici contenenti un ammonio quaternario
Ipratropio
Metilscopolamina
Scopolamina butilbromuro
Metilbromuro di omatropina
Metantelina, propantelina
Bromuro di clidinio
Ioduro di isopropamide
►Scarsamente assorbiti dopo somministrazione orale
► Penetrano difficilmente la congiuntiva
► Non passano facilmente la barriera ematoencefalica
Ipratropio bromuro
Usi terapeutici:
Trattamento della malattia polmonare cronica ostruttiva
Vantaggi:
Non influenza la funzionalità dell’epitelio ciliato bronchiale
Evita l’accumulo di secrezioni nelle vie aeree inferiori
Metilscopolamina, Metilbromuro di omatropina
Usi terapeutici:
Trattamento degli spasmi gastrointestinali
O
PIRENZEPINA
NH
La pirenzepina mostra un’attività selettiva nei confronti dei recettori
muscarinici M1 rispetto ai recettori M2 ed M3.
N
N
O
Inibisce la secrezione gastrica a dosi che hanno solo un limitato
effetto sulla frequenza cardiaca e sulla salivazione
N
N
CH3
Poiché i recettori muscarinici
delle cellule parietali dello
M1
stomaco non hanno elevata
affinità per la pirenzepina, i
recettori
M1
responsabili
dell’alterata secrezione acida
dello
stomaco
potrebbero
essere localizzati anche in
gangli intramurali
Usi terapeutici:
Trattamento dell’ulcera peptica
AF-DX 116 (Otenzepad)
O
NH
Analogo della pirenzepina ma
con proprietà farmacologiche differenti
N
N
O
NEt2
N
Presenta una elevata affinità per i recettori muscarinici M2 cardiaci
proposto lo sviluppo di AF-DX 116 nel trattamento di aritmie bradicardiche
(trials clinici interrotti)
2011
3-quinuclidinyl-benzilate (QNB)
Usi clinici antagonisti muscarinici
Cardiovascolare: Bradicardia sinusale (atropina)
Oftalmico:
Dilatazione pupilla (tropicamide, ciclopentolato)
Neurologico:
Chinetosi (scopolamina)
Parkinsonismo e distrurbi motori da antipsicotici (benzatropina)
Respiratorio:
Asma (ipratropio per via inalatoria)
Pre-anestesia:
Riduzione secrezioni (atropina, scopolamina)
Gastrointestinale:
Rilasciamento muscolatura gastrointestinale durante
indagini diagnostiche (scopolamina)
Spasmolitici nel colon irritabile o nella diverticolite (diciclomina)
Ulcera peptica (pirenzepina)
