Diapositiva 1 - Dipartimento di Farmacia
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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13) Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico. Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie. Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati FARMACOLOGIA TRASMISSIONE COLINERGICA Il sistema nervoso autonomo e somatico Anatomia funzionale dei sistemi colinergici I neuroni che utilizzano acetilcolina come neurotrasmettitore si trovano nel sistema nervoso periferico e centrale Anatomia funzionale dei sistemi colinergici I sistemi colinergici periferici. Nuclei colinergici nel SNC. •Movimenti volontari e postura •Funzioni vegetative (sonno, omeostasi pressoria, etc) ed endocrine •Processi cognitivi Sinapsi mediate dall’acetilcolina e fibre colinergiche che rilasciano acetilcolina L’acetilcolina è rilasciata a livello delle: • giunzioni neuromuscolari • fibre pregangliari di tutti i gangli del SNV (simpatico e parasimpatico) • fibre parasimpatiche postgangliari Come mediatore alle suddette sinapsi, l’acetilcolina controlla gli impulsi che i centri inviano agli organi periferici Interazioni recettoriali a livello delle terminazioni nervose delle fibre postgangliari del simpatico e del parasimpatico da “Trattato di Farmacologia” Annunziato-DiRenzo Idelson Gnocchi Eds 2010 Sintesi, liberazione e metabolismo dell’acetilcolina Trasportatore della colina trasportatore ad alta affinità (presente esclusivamente nei neuroni colinergici) trasportatore a bassa affinità Trasportatore della acetilcolina: appartiene alla famiglia dei trasportatori delle amine; permette l’accumulo attivo di acetilcolina nelle vescicole colinergiche. Colina acetiltransferasi: è sintetizzata nel corpo cellulare e viene poi trasportata lungo l’assone fino ai terminali. Sinaptotassine e Sinaptobrevine: proteine associate alla membrana plasmatica o alle vescicole, fondamentali per la regolazione del traffico vescicolare e per l’aggancio delle vescicole alla membrana colina La tappa limitante della sintesi della acetilcolina è il trasporto della colina, la cui attività viene regolata in funzione della quantità di acetilcolina liberata TAPPE DELLA NEUROTRASMISSIONE ECCITATORIA ED INIBITORIA Complesso d’aggancio SINTESI E RILASCIO DELL’ ACETILCOLINA SITI D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLE SINAPSI COLINERGICHE FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA 3 Inibitori della colina acetiltransferasi Cloroacetilcolina, bromochetone inibiscono la formazione dell’acetilcolina impedendo la acetilazione della colina Il CoA contiene acido pantotenico Diete carenti di acido pantotenico Atonie intestinali (stipsi dei vecchi) La somministrazione di 50mg di acido pantotenico provoca rapidi miglioramenti! FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA 3 Inibitori del trasportatore della colina Emicolinio: inibitore competitivo della captazione della colina, ma non viene captato dai terminali neuronali in modo apprezzabile Trietilcolina: oltre ad inibire la captazione di colina, è trasportata ed acetilata all’interno della terminazione acetiltrietilcolina (falso neurotrasmettitore) FARMACI CHE AGISCONO IN SEDE PRESINAPTICA 3 Inibitori del trasportatore della acetilcolina vesamicolo: blocca il trasporto dell’acetilcolina dal citosol alle vescicole sinaptiche 3 Inibitori dell’emissione di acetilcolina tetrodotossina, procaina, cocaina: impediscono l’arrivo degli impulsi alle terminazioni nervose 3 Inibitori della acetilcolinaesterasi Neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, etc TOSSINE La tossina botulinica è una proteina prodotta dal bacillo anaerobico Clostridium botulinum Tale organismo può riprodursi nei cibi conservati causando il botulismo, una forma grave di avvelenamento alimentare La tossina botulinica è un eterodimero La subunità maggiore si lega al recettore di membrana e permette l’ingresso della tossina all’interno della terminazione nervosa colinergica e quindi l’azione della subunità minore. subunità responsabile della specificità (nervi motori) La subunità minore è una peptidasi capace di inattivare proteine specifiche coinvolte nella esocitosi (sinaptobrevina, sintassine, etc). subunità responsabile dell’ inibizione del rilascio di acetilcolina Avvelenamento indotto dalla tossina botulinica Progressiva paralisi del sistema parasimpatico e del sistema motorio (paralisi flaccida) Secchezza delle fauci, offuscamento della visione e difficoltà nella deglutizione, progressiva paralisi respiratoria Il trattamento con antitossina è efficace soltanto se viene effettuato prima che i sintomi compaiano, poiché una volta che la tossina è legata, la sua azione è irreversibile Tossina tetanica La tossina tetanica è una esotossina prodotta da Clostridium tetani Si lega ed entra nei neuroni spinali Blocco del rilascio di glicina Paralisi spastica Tossine contenute nel veleno di serpente α-neurotossine: bloccano i recettori colinergici postsinaptici interagendo con il sito di legame dell’agonista sul recettore nicotinico α-bungarotossina: è selettiva per il recettore muscolare e neuronale con subunità α7 β-bungarotossina: inibisce i recettori neuronali fasciculine: inibiscono l’acetilcolinaesterasi tossine muscariniche: sono agonisti muscarinici RECETTORI DELL’ACETILCOLINA Recettori Nicotinici Mediano veloce la a trasmissione livello della Recettori Muscarinici sinaptica giunzione Mediano gli effetti dell’acetilcolina a livello delle sinapsi parasimaptiche postgangliari (cuore, neuromuscolare, dei gangli autonomi e muscolatura liscia, ghiandole) e contribuiscono di vari siti nel SNC all’eccitazione gangliare L’acetilcolina è una molecola flessibile che si trova in due stati conformazionali differenti a seconda del recettore cui è legata RECETTORI NICOTINICI I recettori nicotinici sono canali ionici attivati dall’interazione col ligando e la loro attivazione causa un rapido aumento della permeabilità cellulare al Na+ e al K+, seguita da depolarizzazione ed eccitazione. Topologia subunità α Sono note 5 tipi di subunità (α,β,γ,δ,ε) con elevata omologia di sequenza ed organizzate in pentamero per COOH NH2 formare un canale funzionante. M1 M3 M2 M4 Il rivestimento interno del poro è formato da segmenti M2 di ogni subunità contenenti aa negativi (selettività del canale per cationi) La subunità α è presente sempre in due copie. I due siti di legame per l’acetilcolina sono dall’interfaccia subunità a di con formati ciascuna la subunità adiacente. Quando l’Ach si lega dall’esterno le α-eliche si raddrizzano permettendo l’apertura del canale Recettore nicotinico dell’acetilcolina La struttura pentamerica è costituita da quattro diverse subunità: α2βδε: nel dell’adulto muscolo innervato α2βδγ: nel muscolo embrionale o denervato La struttura costituità da pentamerica due è differenti subunità. Subunità α: sono noti otto sottotipi (α2-α9) Subunità β: sono noti quattro sottotipi (β2-β5) Recettori nicotinici dell’acetilcolina Recettore nicotinico dell’acetilcolina La distribuzione e la funzionalità dei recettori è importante per la trasmissione sinaptica. MIASTENIA GRAVE (malattia autoimmune ) anticorpi contro AChR alterazione della contrazione RECETTORI MUSCARINICI Appartengono alla superfamiglia di proteine recettoriali le cui funzioni sono mediate dalle proteine G. La clonazione genica ha consentito di rilevare l’esistenza di cinque tipi distinti (M1, M2, M3, M4, M5) di recettori muscarinici che si differenziano per localizzazione anatomica, meccanismi di trasduzione e specificità farmacologica. Recettori M1, M3, M5 RECETTORI MUSCARINICI Recettori M2, M4 Subunità α: inibizione adenilato ciclasi Subunita β: attivazione dei canali al K+ SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI ATTIVAZIONE DEL RECETTORE β-ADRENERGICO E MUSCARINICO DI TIPO M2 ED M3 NEL MUSCOLO LISCIO EFFETTO DELLA NORADRENALINA E DELL’ACETILCOLINA SULLA MIOCELLULA CARDIACA Principali effetti dell’Acetilcolina Effetti muscarinici Gli effetti muscarinici sono quelli parasimpatici post-gangliali a livello delle ghiandole esocrine e della muscolatura liscia: 3 Stimolazione di ghiandole esocrine quali le ghiandole sudorifere, salivari, mucose e le ghiandole lacrimali. Anche le secrezioni gastriche, intestinali e pancreatiche vengono stimolate, sebbene dipendano solo in parte dall’innervazione parasimpatica. 3 Stimolazione della muscolatura liscia dei bronchi, del tratto gastrointestinale, della colecisti, del dotto biliare, della vescica e degli ureteri. 3 Stimolazione dei muscoli circolari dell’iride e dei muscoli dell’accomodamento così da mantenere la pupilla contratta e il cristallino dell’occhio accomodato per la visione vicina. 3 Rilassamento degli sfinteri nel tratto gastrointestinale, biliare e urinario. 3 Rallentamento del cuore. Effetti nicotinici 3 Stimolazione dei gangli simpatici e parasimpatici, cioè stimolazione di strutture postsinaptiche all’interno dei gangli con conseguente liberazione da parte delle fibre postgangliali del loro neurotrasmettitore alla loro terminazione periferica. 3 stimolazione della midollare del surrene con conseguente liberazione di adrenalina e noradrenalina 3 contrazione dei muscoli scheletrici ACETILCOLINA COME FARMACO Somministrazione per os o sottocute: scarso assorbimento Somministrazione per via endovenosa: rapida idrolisi da parte delle colinesterasi plasmatiche L’acetilcolina non ha applicazione terapeutica! Effetti farmacologici: Calo transitorio pressione sanguigna Bradicardia Blocco parziale o arresto cardiaco Tutti effetti muscarinici Vampate, sudorazione Salivazione, lacrimazione Nausea, tosse, dispena Gli effetti nicotinici sul muscolo scheletrico sono visibili solo dopo somministrazione intrarteriosa. Essendo un composto ammonico quaternario, l’acetilcolina se somministrata esogenamente non supera la barriera ematoencefalica. Farmacologia del recettore nicotinico dell’acetilcolina AGONISTI Nicotina: Lobelina: Sussametonio: Decametonio gangli autonomi e SNC stimolazione gangli autonomi terminazioni nervose sensoriali stimolazione giunzione neuromuscolare prolungata stimolazione e blocco da depolarizzazione (desensitizzazione) rilassante muscolare blocco da depolarizzazione (nicotina, lobelina e decametonio non hanno usi terapeutici per effetti collaterali) ANTAGONISTI Esametonio: Trimetafano: Tubocurarina: gangli autonomi blocco della trasmissione gangli autonomi blocco della trasmissione abbassamento pressione arteriosa durante interventi chirurgici giunzione neuromuscolare bloccante non depolarizzante rilassante muscolare in anestesia Farmacologia del recettore nicotinico Bloccanti neuromuscolari • 2 categorie – non-depolarizzanti (competitivi) e depolarizzanti • Differenti meccanismi per ottenere lo stesso effetto: rilassamento muscoli scheletrici Trasmissione colinergica nicotinica Bloccanti di placca: miorilassanti (in associazione ad anestetici generali) Curarici o competitivi: antagonisti della Ach sul recettore nicotinico. La loro azione può essere rimossa aumentando la [Ach] con gli inibitori della AchE. Depolarizzanti: attivazione del recettore nicotinico. Effetto prolungato resistenza ad azione idrolitica di AchE. Blocco di placca per depolarizzazione e successiva desensitizzazione del recettore nicotinico. Decamethonium Depolarizing Blockers Succinylcholine Vecuronium Competitive Blockers D-tubocurarine pancuronium Farmaci non depolarizzanti • D-tubocurarina: estratta dal curaro • Farmaci sintetici: gallamina, pancuronio, atracurio, etc. Tutti hanno un gruppo di ammonio quaternario. CH3 N+ CH3 CH3 D-tubocurarina • Lega il recettore nicotinico di placca e si comporta da antagonista competitivo di Ach • Circo il 90% dei recettori deve essere occupato dalla tubocurarina per osservare un effetto. • Il blocco dei recettori causa la riduzione del potenziale di placca e quindi riduce la contrazione muscolare 20 Action potential 0 -20 Stimulus artefact -40 -60 CONTROL -80 Endplate potential -40 -60 TUBOCURARINE -80 Motor axon endplate Effetto della tubocurarina • Paralisi motoria: che comincia dai muscoli oculari e coinvolge alla fine i muscoli respiratori • Riduce la pressione sanguigna per effetto sui gangli e per il rilascio di istamina (effetti minori con i bloccanti sintetici) • Usato come rilassante durante gli interventi chirurgici Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti • Decametonio e succinilcolina – meccanismo d’azione più complesso dei bloccanti competitivi • Legano ed attivano il recettore nicotinico: si osservano quindi fascicolazioni iniziali, seguite da paralisi flaccida • La paralisi è dovuta all’inattivazione dei canali al sodio voltaggio dipendenti a causa della depolarizzazione sostenuta • Questi farmaci non sono rapidamente degradati da AChE: ciò causa la depolarizzazione prolungata per permanenza del farmaco nello spazio sinaptico • Blocco di Fase I: causato dalla depolarizzazione di membrana • Blocco di Fase II: si osserva dopo qualche minuto ed è dovuto alla desensitizzazione del recettore nicotinico • Fascicolazioni seguite da paralisi flaccida • Controindicati nei pazienti affetti da ipertermia maligna e altre malattie muscolari genetiche (distrofia muscolare) Succinilcolina o Suxametonio • Dopo somministrazione di un bolo le concentrazioni plasmatiche si riducono secondo una cinetica di I ordine • Emivita 4 minuti • Idrolisi da parte delle pseudocolinesterasi a colina e succinilmonocolina, eliminate per filtrazione glomerulare PERCHE’ LA USIAMO? o Rapido onset o Breve durata del blocco muscolare QUANDO LA USIAMO? o Intubazione difficile (1 mg/Kg e.v.) Effetti collaterali o Bradicardia o Fascicolazioni o Aumento della pressione intragastrica, intraoculare ed endocranica o Ipercaliemia o Ipertermia maligna o Reazioni allergiche Usi dei bloccanti depolarizzanti • Rilassamento muscolare durante anestesia (succinilcolina ha una breve durata d’azione e quindi è più utilizzata) • Inefficaci nei pazienti con Miastenia Grave (malattia autoimmune causata da riduzione del numero di recettori nicotinici) • Questi pazienti sono iper-sensibili all’azione dei bloccanti competitivi poichè una minima quantità di antagonista riesce a bloccare efficacemente i pochi recettori residui Recettore nicotinico di placca e bloccanti neuromuscolari BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Come si può superare il blocco di placca di agenti depolarizzanti e non ? • I bloccanti AChE permettono di superare il blocco degli agenti competitivi, ma possono addirittura peggiorare il blocco operato dagli agenti depolarizzanti • Il blocco da succinilcolina può essere antagonizzato dalla tubocurarina FARMACI CHE INIBISCONO LE COLINOESTERASI DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI Acetilcolinaesterasi (colinaesterasi vera) E’ presente come: • Oligomeri omomerici di subunità catalitiche (monomeri, dimeri, tetrametri) Localizzazione: terminazioni nervose colinergiche • Associazioni eteromeriche costituite da subunità catalitiche e subunità strutturali ( lipidi o collagene) Localizzazione: giunzione neuromusolare, eritrociti L’acetilcolinaestersi è specifica per l’acetilcolina ed è responsabile dell’idrolisi rapida dell’acetilcolina che si verifica nelle sinapsi colinergiche. 1 molecola di enzima idrolizza 6x105 molecole di Ach turnover di 150 microsecondi! Butirrilcolinesterasi (pseudocolinaesterasi) E’ codificata da un gene diverso da quello dell’acetilcolinaesterasi. E’ sintetizzata nel fegato ed è principalmente localizzata nel plasma DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DELLE COLINOESTERASI L’acetilcolinaesterasi e la butirrilcolinaesterasi appartengono alla classe delle serina-idrolasi. Il sito dell’acetilcolinaesterasi è costituito da due distinte regioni: attivo Idrolisi dell’acetilcolina da parte dell’acetilcolinaesterasi I TAPPA Gruppo idrossilico serina cede elettroni a C elettrofilo del gruppo carbossilico Ach, l’atomo di H+ del gruppo idrossilico è accettato temporaneamente dal gruppo imidazolico dell’istidina. II TAPPA La colina si libera lasciando l’enzima acetilato III TAPPA: l’enzima acetilato reagisce con l’H2O formando Acido Acetico + Enzima Rigenerato. L’anello imidazolico dell’istidina agisce come accettore di protoni facilitando il trasferimento del gruppo acetilico dalla serina all’H2O I FARMACI CHE INIBISCONO LA COLINOESTERASI si dividono in tre principali gruppi sulla base del tipo di interazione con il sito attivo, che ne determina la durata d’azione Esteri carbamilici La maggior parte dei farmaci clinicamente importanti è in grado di inibire sia l’acetilcolinaesterasi che la butirrilcolinaesterasi. Derivati del fosforo pentavalente ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione 3 Anticolinoesterasici a breve durata d’azione L’edrofonio (composto di ammonio quaternario) si lega solo al sito anionico dell’enzima. Il legame ionico che si forma è reversibile e l’azione del farmaco è molto breve. Si utilizza solo a scopo diagnostico. 3Anticolinoesterasici a media durata d’azione (Fisostigmina, Neostigmina..) Il trasferimento del gruppo carbamilico al gruppo –OH serinico del sito esterasico avviene come per l’acetilcolina, ma il processo idrolitico dell’enzima carbamilato è molto lento. Il lento recupero dell’enzima carbamilato sta ad indicare che l’azione di questi farmaci è piuttosto duratura. ANTICOLINOESTERASICI: meccanismo d’azione 3Anticolinoesterasici isofluoropato di tipo irreversibile (Isofluoropato, Parathion..) L’inibitore rimane covalentemente, fosforo, al attaccato tramite gruppo l’atomo –OH di serinico dell’enzima. L’enzima fosforilato inattivo è solitamente molto stabile. Il recupero dipende dalla dell’attività sintesi molecole di enzima enzimatica di nuove FARMACI ANTICOLINOESTERASICI REVERSIBILI CARBAMATI Gli effetti dei farmaci anticolinoesterasici sono principalmente dovuti all’aumento della trasmissione colinergica a livello delle: • Sinapsi colinergiche autonome Aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale; Aumentata attività peristaltica; Broncocostrizione; Bradicardia e ipotensione; Costrizione pupillare; riduzione della pressione intraoculare • Giunzione neuromuscolare Fascicolazioni, aumento della forza di contrazione; Paralisi dovuta a un blocco da depolarizzazione Le amine terziarie (fisiostigmina) attraversano la barriera ematoencefalica provocando effetti anche sul sistema nervoso centrale Eccitazione iniziale (convulsioni) seguita da una fase di depressione che può essere accompagnata da incoscienza e inibizione della respirazione CARBAMATI USI TERAPEUTICI Ù ileo paralitico (postoperatorio) e atonia della vescica urinaria Aumento della pressione intraoculare che può causare danni del disco ottico presso la giunzione tra nervo ottico e retina con conseguente cecità irreversibile Ùglaucoma angolo chiuso primario angolo aperto glaucoma Ù Miastenia grave secondario farmaci congenito chirurgia farmaci Stimolazione del muscolo costrittore della pupilla: riduzione della pressione endoculare Miastenia grave La miastenia grave è una patologia neuromuscolare caratterizzata da debolezza e da un’elevata affaticabilità muscolare. E’ causata da una risposta autoimmune diretta principalmente contro i recettori dell’Ach a livello della placca motrice. Gli anticorpi, che sono anche presenti nel sangue, provocano una riduzione del numero di recettori. Tests diagnostici · Edrofonio · d-Tubocurarina · Identificazione anticorpi antirecettore in biopsie muscolari o nel plasma Trattamento · Anticolinesterasici · Corticosteroidi · Timectomia · Plasmaferesi Una patologia correlata alla miastenia grave e che implica una trasmissione neuromuscolare compromessa è la sindrome di Lambert-Eaton. In questo caso, gli anticorpi sono diretti contro i canali del Ca2+ necessario per il rilascio presinaptico di Ach. Malattia di Alzheimer Nei pazienti affetti da demenza progressiva di tipo Alzheimer, è stata osservata la perdita di neuroni colinergici, soprattutto di quelli localizzati in aree sottocorticali, come il nucleo basale di Maynert. Attualmente si propone una terapia volta ad aumentare le concentrazioni di neurotrasmettitori colinergici nel SNC. Farmaci anticolinesterasici approvati per l’utilizzo clinico: Tacrina Un trattamento di 2-12 mesi determina un miglioramento dello stato cognitivo e funzionale. Limite: elevata incidenza di epatotossicità Donezepil Rivastigmina Galantamina Vantaggi Elevato rapporto fra inibizione delle colinesterasi a livello centrale e a livello periferico Altri usi dei farmaci anticolinesterasici Ù Trattamento intossicazione da farmaci anticolinergici Atropina e altri agenti muscarinici La fisostigmina contrasta la sindrome anticolinergica a carico del SNC causata da Fenotiazine, antismatici, antidepressivi triciclici, un sovradosaggio o da una reazione inaspettata a questi farmaci Ù Profilassi nell’avvelenamento da inibitori irreversibili delle colinesterasi Farmaci anticolinesterasici reversibili di impiego clinico Ammina terziaria Supera la BEE Deriv.amm.quatern.: non supera BEE COMPOSTI ORGANOFOSFORICI Sono composti apolari volatili, a elevata solubilità nei lipidi, e vengono rapidamente assorbiti attraverso la pelle intatta e la cuticola degli insetti Usati come gas bellici e insetticidi COMPOSTI ORGANOFOSFORICI Intossicazione acuta 3 Miosi, dolore oculare, congestione congiuntivale, riduzione della vista 3 Broncocostrizione, aumento della secrezione bronchiale 3 Nausea, vomito, crampi addominali, diarrea 3 Estrema salivazione, emissione involontaria di feci e urine, sudorazione, lacrimazione, bradicardia, ipotensione 3 Affaticabilità del muscolo, contrazioni involontarie, fascicolazioni sparse, debolezza e paralisi Il collasso respiratorio è la principale causa di morte Neurotossicità cronica Molti organofosforici possono causare una grave demielinizzazione di nervi periferici (probabilmente inibendo una esterasi specifica della mielina) Grave polineuropatia (disturbi sensori, atassia, debolezza e affaticamento delle gambe, riduzione dei riflessi tendinei) RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI La rigenerazione idrolitica dell’acetilcolinaesterasi fosforilata può avvenire in presenza di pralidossima Gruppo ossimico fortemente nucleofilo Azoto quaternario capace di legarsi al sito anionico dell’enzima La pralidossima agisce avvicinando al gruppo esterasico fosforilato un gruppo ossimico in modo tale che il legame covalente possa essere trasferito ad esso dal gruppo serinico dell’enzima O RIATTIVAZIONE DELLA COLINOESTERASI Vi sono due limiti nell’impiego della pralidossima come antidoto nell’avvelenamento da organofosforici: 1. l’enzima fosforilato cambia struttura (invecchiamento) e diventa insensibile alla riattivazione somministrare la pralidossima precocemente 2. la pralidossima non attraversa la barriera ematoencefalica non può antagonizzare gli effetti da organofosforici nel SNC FARMACOLOGIA RECETTORI MUSCARINICI SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI 1. Acetilcolina ed esteri sintetici della colina Agonisti muscarinici 2. Alcaloidi colinomimetici naturali 1. 2. METACOLINA 3 Maggiore durata d’azione rispetto all’acetilcolina poiché resistente alle colinesterasi non specifiche 3 Maggiore selettività per i recettori muscarinici rispetto ai nicotinici per la presenza del gruppo metilico in posizione β BETANECOLO E CARBACOLO Ibrido di metacolina e carbacolo Stabile all’idrolisi e selettivo per i recettori muscarinici METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO Azioni farmacologiche Bradicardia, riduzione della gittata cardiaca L’ipotensione può provocare tachicardia riflessa! Ipotensione Vasodilatazione Meccanismo 1 2 Inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose adrenergiche METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO Azioni farmacologiche Miosi, riduzione pressione endoculare, aumento secrezione lacrimale Broncospasmo, aumento secrezione bronchiale Aumento del tono e dell’attività peristaltica dello stomaco e dell’intestino; aumento dell’attività secretrice Contrazione del muscolo detrursore della vescica Ö minzione Aumento secrezione delle ghiandole sudoripare METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO USI TERAPEUTICI Metacolina cloruro • diagnosi di iperattività bronchiale e condizioni asmatiche L’imprevedibilità dell’intensità della risposta ha virtualmente eliminato l’uso della metacolina come vasodilatatore e come farmaco ad attività vagomimetica cardiaca Carbacolo Non viene utilizzato in terapia a causa del suo elevato effetto nicotinico a livello dei gangli autonomi Betanecolo cloruro E’ disponibile in compresse e preparazioni iniettabili (5-20mg) e viene utilizzato come stimolante della muscolatura liscia gastrointestinale e della vescica: 3 Disturbi gastroenterici (ileo paralitico, atonia gastrica) 3 Disturbi urinari (ritenzione urinaria postoperatoria o postpartum, vescica ipotonica cronica) METACOLINA, CARBACOLO, BETANECOLO Effetti collaterali Controindicazioni: Asma, ipertiroidismo, insufficienza coronaria, ulcera peptica Se si verificano seri effetti tossici in seguito all’uso di tali farmaci, deve essere somministrato solfato di atropina per via sottocutanea o endovenosa (0.5-1mg) ALCALOIDI COLINOMIMETICI L’arecolina e la pilocarpina sono amine terziarie. La muscarina è un composto di ammonio quaternario e presenta un livello di assorbimento ridotto. Innervazione dell’occhio da parte del sistema parasimpatico La contrazione del muscolo ciliare in risposta all’attivazione dei recettori muscarinici permette alla lente di rigonfiarsi assumendo una forma più sferica e di accorciare la sua distanza focale. Questo riflesso parasimpatico è pertanto necessario per l’accomodazione dell’occhio per la visione da vicino. La stimolazione del muscolo costrittore dell’iride da parte di agonisti muscarinici in individui con glaucoma provoca un abbassamento della pressione endoculare PILOCARPINA E’ il principale alcaloide che si ottiene dalle foglie di arbusti sudamericani del genus Pilocarpus. Il principale impiego clinico della pilocarpina è nel trattamento del glaucoma con applicazione locale sotto forma di gocce oftalmiche. La pilocarpina è il più efficace agonista muscarinico utilizzato, in quanto, essendo un’ammina terziaria, può attraversare la membrana congiuntivale. Applicata localmente la pilocarpina provoca costrizione pupillare, spasmo dell’accomodazione e aumento transitorio della pressione intraoculare seguito da una caduta di pressione più duratura ANTAGONISTI RECETTORIALI MUSCARINICI Siti d’azione degli antagonisti colinergici ATROPINA E SCOPOLAMINA L’alcaloide Atropina (dl-iosciamina) si trova nell’Atropa belladonna e nella Datura stramonium L’alcaloide Scopolamina (l-ioscina) si trova principalmente negli arbusti di Hyoscyamus niger Entrambi gli alcaloidi sono esteri organici tropina scopina Acido tropico MECCANISMO D’AZIONE L’atropina e i composti correlati sono antagonisti competitivi dell’acetilcolina sui recettori muscarinici Studio degli aminoacidi importanti per il legame dell’antagonista al recettore Tutti i recettori muscarinici sono bloccati dall’atropina, a partire da quelli presenti nelle ghiandole esocrine, nei muscoli cardiaco e liscio, fino ai neuroni intramurali Effetti farmacologici dell’atropina Effetti farmacologici dell’atropina Sistema cardiovascolare ● Bradicardia transitoria Dovuta a: -Azione stimolante centrale sui centri vagali bulbari -Stimolazione iniziale (e non blocco) dei recettori muscarinici cardiaci ● Progressivo aumento della tachicardia dovuto al blocco dei recettori M2 cardiaci ● Vasodilatazione cutanea Ghiandole sudoripare e temperatura corporea Inibizione dell’attività delle ghiandole sudoripare la pelle diventa calda e secca Effetti farmacologici dell’atropina Occhio ● Midriasi ● Rilassamento del muscolo ciliare paralisi dell’accomodazione (cicloplegia) La pressione intraoculare può aumentare e per quanto possa essere scarsamente importante sull’individuo normale, può rappresentare un rischio in pazienti che soffrono di glaucoma Effetti farmacologici dell’atropina Apparato respiratorio ● Rilassamento della muscolatura liscia bronchiale ● Inibizione delle secrezioni a livello di naso, bocca, faringe e bronchi Secchezza delle fauci e delle membrane mucose delle vie respiratorie Tratto gastrointestinale ● Riduzione del tono e dell’ampiezza e frequenza delle contrazioni peristaltiche Inibizione dell’attività motoria dello stomaco, del duodeno, del digiuno, dell’ileo e del colon Effetti farmacologici dell’atropina SNC ● L’atropina esercita essenzialmente effetti di natura eccitatoria sul SNC A dosi terapeutiche (0.5-1mg) Lieve eccitazione A dosi più elevate Irritabilità, irrequietezza, disorientamento e allucinazioni o deliri A dosi tossiche La stimolazione è seguita da depressione con conseguente collasso circolatorio e insufficenza respiratoria ● Depressione di alcuni nuclei del sistema piramidale ● Prevenzione sindrome da movimento riduce la rigidità nel parkinsonismo Effetti farmacologici della scopolamina Per la sua elevata permeabilità attraverso la barriera ematoencefalica, la scopolamina a basse dosi terapeutiche ha attività prevalente a livello centrale. Azioni periferiche Sono simili a quelle dell’atropina SNC Depressione del SNC A dosi terapeutiche, la scopolamina è efficace nell’antagonizzare la cinetosi Grazie ad un’ azione centrale a livello della corteccia o a un’azione periferica sull’apparato vestibolare ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE DI ATROPINA E SCOPOLAMINA Atropina solfato (0.2-2mg) Scopolamina bromoidrato (0.3-0.6mg) Rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale Metabolismo epatico Eliminazione senza modificazioni nelle urine Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina Premedicazione interventi chirurgici Riduzione secrezione bronchiale Protezione cuore inibizione vagale Sedazione (Scopolamina) In oftalmologia Effetti midriatici A livello neurologico Prevenzione della cinetosi (ioscina orale o transdermica) Impieghi terapeutici dell’atropina e della scopolamina A livello dei bronchi Trattamento delle affezioni asmatiche bronchiali Si verifica una concomitante riduzione del volume di secreto bronchiale Ostruzione del flusso respiratorio e predisposizione ad infezioni A livello gastrointestinale Trattamento coliche spastiche dell’intestino (spasmolitici) Trattamento ulcera peptica A livello cardiovascolare Trattamento della bradicardia del nodo del seno che si può verificare dopo infarto del miocardio L’atropina è inoltre utilizzata come antidoto in caso di avvelenamento da esteri della colina o da anticolinoesterasici Omatropina E’ un derivato semisintetico dell’atropina tropina Ha una breve durata d’azione OH Acido mandelico Usi terapeutici ● Trattamento degli spasmi gastrointestinali ● In oftalmologia Effetti avversi comunemente osservati con gli antagonisti colinergici Avvelenamento da Atropina Può essere dovuto a: ● Ingestione accidentale o volontaria di bacche velenose dell’Atropa belladonna ● Trattamento con antagonisti dei recettori istaminergici H1, fenotiazine, antidepressivi triciclici Sintomi: Secchezza delle fauci, sete, dilatazione pupille, paralisi accomodazione, fotofobia, secchezza cute, ritenzione urinaria, tachicardia, respiro frequente, irrequietezza, confusione, allucinazioni, delirio. Morte per depressione encefalo. Antidoto: fisostigmina Resistenza all’atropina L’atropina, anche in elevati dosaggi, non riesce ad abolire completamente le risposte conseguenti alla stimolazione dei nervi parasimpatici in vari distretti. Ipotesi ● i nervi parasimpatici potrebbero rilasciare un altro trasmettitore diverso dall’Ach, o potrebbero rilasciare una sostanza mediatrice addizionale (bradichinina) ● La concentrazione dell’Ach rilasciata dall’impulso nervoso nella giunzione neuroeffettrice sia elevata e quindi capace di ovviare con un meccanismo di antagonismo competitivo l’azione dell’atropina. Altri antagonisti muscarinici ad ammina terziaria Benzatropina mesilato Sono molecole in grado di penetrare nel SNC Triexifenidil cloridrato Usi terapeutici: Trattamento del parkinsonismo e degli effetti extrapiramidali causati da farmaci antipsicotici Tropicamide Usi terapeutici: in oftalmologia Diciclomina cloridrato Oxifenciclimina cloridrato Usi terapeutici: antispastici Antagonisti muscarinici contenenti un ammonio quaternario Ipratropio Metilscopolamina Scopolamina butilbromuro Metilbromuro di omatropina Metantelina, propantelina Bromuro di clidinio Ioduro di isopropamide ►Scarsamente assorbiti dopo somministrazione orale ► Penetrano difficilmente la congiuntiva ► Non passano facilmente la barriera ematoencefalica Ipratropio bromuro Usi terapeutici: Trattamento della malattia polmonare cronica ostruttiva Vantaggi: Non influenza la funzionalità dell’epitelio ciliato bronchiale Evita l’accumulo di secrezioni nelle vie aeree inferiori Metilscopolamina, Metilbromuro di omatropina Usi terapeutici: Trattamento degli spasmi gastrointestinali O PIRENZEPINA NH La pirenzepina mostra un’attività selettiva nei confronti dei recettori muscarinici M1 rispetto ai recettori M2 ed M3. N N O Inibisce la secrezione gastrica a dosi che hanno solo un limitato effetto sulla frequenza cardiaca e sulla salivazione N N CH3 Poiché i recettori muscarinici delle cellule parietali dello M1 stomaco non hanno elevata affinità per la pirenzepina, i recettori M1 responsabili dell’alterata secrezione acida dello stomaco potrebbero essere localizzati anche in gangli intramurali Usi terapeutici: Trattamento dell’ulcera peptica AF-DX 116 (Otenzepad) O NH Analogo della pirenzepina ma con proprietà farmacologiche differenti N N O NEt2 N Presenta una elevata affinità per i recettori muscarinici M2 cardiaci proposto lo sviluppo di AF-DX 116 nel trattamento di aritmie bradicardiche (trials clinici interrotti) 2011 3-quinuclidinyl-benzilate (QNB) Usi clinici antagonisti muscarinici Cardiovascolare: Bradicardia sinusale (atropina) Oftalmico: Dilatazione pupilla (tropicamide, ciclopentolato) Neurologico: Chinetosi (scopolamina) Parkinsonismo e distrurbi motori da antipsicotici (benzatropina) Respiratorio: Asma (ipratropio per via inalatoria) Pre-anestesia: Riduzione secrezioni (atropina, scopolamina) Gastrointestinale: Rilasciamento muscolatura gastrointestinale durante indagini diagnostiche (scopolamina) Spasmolitici nel colon irritabile o nella diverticolite (diciclomina) Ulcera peptica (pirenzepina)
