V° FC-1 - DITH Studio
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FARMACOVIGILANZA LA SICUREZZA DEI FARMACI IN GRAVIDANZA e PEDIATRIA 28 marzo 2007 Reazioni avverse da farmaci in gravidanza 1 Fino a pochi decenni fa, era opinione generale che la placenta avesse la funzione di barriera protettrice del feto verso gli agenti nocivi. Negli anni '60, la "catastrofe" talidomide, mise in evidenza che i farmaci assunti dalla madre possono attraversare la placenta e possono avere effetti gravi sul feto. La conseguenza del "disastro" talidomide è stata quella di condurre ad una maggiore consapevolezza della potenzialità dei farmaci di causare malformazioni ed altri disordini dello sviluppo e della necessità di investigarli Reazioni avverse da farmaci in gravidanza La conoscenza della sicurezza dei farmaci in gravidanza è estremamente importante in quanto non sempre si può evitare l'uso di farmaci. La donna in gravidanza può infatti: avere già una patologia, che richiede trattamento medico (es. epilessia, diabete mellito, asma) svilupparne gravidanza. una come conseguenza della 2 Reazioni avverse da farmaci in gravidanza Si esprimono attraverso: • Tossicità dello sviluppo • Alterazioni nella conduzione della gravidanza • Alterazioni nell’espletamento del parto Cause delle malformazioni congenite Cause • Genetiche • Ambientali accertate 9 Radiazioni 9 Infezioni 9 Malattie materne 9 Sostanze chimiche • Sconosciute (multifattoriali) Incidenza (%) 25 6-9 1 2-3 1-2 2-3 65-79 3 Esposizione a xenobiotici Fattori di suscettibilità materna Stress Età e h tic Stato nu tteris trizionale Cara che co Altre esposi i l o zi b i o t n a i e t n e ge om Parità Stat Stato di malattia Potenziali effetti materni Tossici o metaboliti Placenta Passaggio placentare Tossicità placentare Tossicità diretta quali/quantitativa dello sviluppo Insufficienza placentare •Ridotta dimensione •Ridotto flusso ematico •Alterato trasporto •Alterato metabolismo Anemia o tossiemia Squilibrio endocrino Deficit nutrizionale Squilibrio elettrolitico Disturbi acido-base Diminuito flusso ematico uterino Alterate funzioni d’organo Tossicità indiretta dello sviluppo Anomalie dello sviluppo Farmaci e gravidanza ¾ Gli effetti dei farmaci sull’embrione e sul feto sono difficilmente valutabili ¾ Sperimentazione sugli animali insufficiente a definire il rischio per l’uomo ¾ Studi epidemiologici (retrospettici e prospettici) carenti e di difficile attuazione 4 Effetto lesivo dell’agente teratogeno Difetti della morfogenesi Inoltre: MALFORMAZIONI - Aborto - Morte fetale - Ritardo di crescita - Anomalie funzionali - Prematurità - Ritardo mentale Principi di teratogenesi LA RISPOSTA ALL’AGENTE TERATOGENO E’ DIPENDENTE DAL GENOTIPO DELL’EMBRIONE 5 ..ma anche fra ceppi della stessa specie Fra ceppi di topolini della stessa specie si è visto che il cortisone produce palatoschisi in tutti i feti di un ceppo ma solo il 20% in un altro ceppo. Le differenze in questo caso non sono dovute al differente metabolismo, ma al livello di recettori citoplasmatici per i corticosteroidi nelle cellule mesenchimali mascellari dell'embrione. La specificità dell' azione dei glucocorticoidi è in relazione con la concentrazione della proteina recettoriale che è più elevata nella regione craniofacciale rispetto ad altre parti dell'embrione. Nei ceppi più sensibili è osservabile un maggior numero di recettori rispetto a quelli non sensibili Problemi legati agli studi sugli animali ¾ Differenza di specie ¾ Sensibilità diversa in ceppi della stessa specie ¾ Durata della gravidanza ¾ SNC 6 Principi di teratogenesi Caratteristica della teratogenesi è che esistono intervalli di tempo speciali durante lo sviluppo fetale in cui possono verificarsi danni teratogeni e periodi caratteristici di determinati tipi di danno. 7 Stadi dello sviluppo prenatale e difetti congeniti Periodo Difetto Blastogenesi Blastopatia Età gestazionale (gg) 1 – 15 Organogenesi Embriopatia 16 –72 Crescita e maturazione Fetopatia 73 -280 Neonatologia, Mendicini, 1999 Suscettibilità legata allo stadio di sviluppo embrionario PREIMPIANTO (dalla fertilizzazione all’impianto in utero) ORGANOGENESI (formazione dei principali organi, chiusura del palato) “Tutto o nulla” Sensibile ad alterazioni morfologiche e anatomiche PERIODO FETALE (crescita e differenziazione tissutale e funzionale degli organi) PERIODO POSTNATALE Alterazioni funzionali del SNC, Sist. Riproduttivo ed Endocrino 8 Farmaci che possono interferire con l’impianto della blastocisti ¾ Il mefipristrone, usato come contraccettivo postcoitale. Interferisce con l’impianto della blastocisti in quanto blocca l’azione del progesterone a livello dei suoi recettori. ¾ farmaci in grado di impedire gli effetti del PAF (Platelet Activating Factor). Il PAF prodotto per neosintesi dall’embrione stimola l’annidamento della blastocisti. FARMACI E MALFORMAZIONI “ORGANI BERSAGLIO” • CUORE litio, carbamazepina (?) • SNC ac. valproico, alcol • CUTE (cutis laxa) penicillamina, propiltiouracile • SCHELETRO (cartilagini) chinolonici • DENTI tetracicline 9 Principi di teratogenesi L’ENTITA’ DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE DELL’ALTERATO SVILUPPO EMBRIO-FETALE SI AGGRAVA CON L’AUMENTARE DELLA “DOSE” DELL’AGENTE NOCIVO LA RISPOSTA ALL’AGENTE TERATOGENO E’ ANCHE FUNZIONE DELLA DURATA DI ESPOSIZIONE, DELLA QUANTITA’ CHE RAGGIUNGE L’EMBRIONE, DELLA CONCOMITANZA E INTERAZIONE DI PIU’ CAUSE Cinetica dei farmaci in gravidanza 1- Assorbimento • Svuotamento gastrico rallentato • Transito intestinale rallentato - Rallentato assorbimento - Aumentato assorbimento delle molecole idrosolubili 10 2 - Distribuzione 9 9 9 9 9 comparsa di nuovi compartimenti (placenta, feto, liq. amniotico) aumento dell’acqua totale corporea aumento del volume plasmatico diminuzione dell’albuminemia somm. dosi ripet. → < livelli plasmatici somm. dose unica → < area sotto la curva somm. terap. e.v. → < conc. al raggiungimento dello ‘steady state’ Placenta Madre Sito di azione Libero ↔ Legato Riserve tissutali Libero ↔ Legato Feto Sito di azione Libero ↔ Legato Riserve tissutali Libero ↔ Legato Plasma Plasma Diffusione Assorbimento Xenobiotico libero Xenobiotico libero (Trasporto attivo) Xenobiotico legato Xenobiotico legato Metaboliti Biotrasformazione Escrezione Metaboliti Biotrasformazione Liquido amniotico Intestino fetale 11 3 - Metabolismo • Scarse modificazioni dei processi di detossificazione 4 - Escrezione • Invariata l’eliminazione polmonare e biliare • Aumentata clearance renale 12 Passaggio transplacentare dei farmaci RAPIDO Placenta ‘matura’ Molecole piccole Molecole liposolubili LENTO Placenta ‘giovane’ Molecole grandi Molecole idrosolubili Farmaci che possono dare reazioni avverse al feto nel 1° trimestre • Sicuramente teratogeni: -Talidomide - Citostatici (antagonisti ac.folico – metotrexate; agenti alchilanti – ciclofosfamide) • Probabili teratogeni: - Alcol (alcolismo cronico) - Fenitoina, Trimetadione - Warfarin - Litio - Isotretinoidi • Possibili teratogeni: - Estrogeni, Progestinici - Barbiturici • Dubbi teratogeni: - Clomifene - Penicillamina - Difenidramina 13 Farmaci che possono provocare effetti avversi al termine della gravidanza В-bloccanti Diuretici Antidepressivi Fenotiazine Sedativi Bradicardia, ipoglicemia neonatale Tachicardia neonatale, irritabilità, tremori < volume plasmatico, ?Ipoglicemia neonatale Reazioni extrapiramidali nei neonati Depressione respiratoria feto/neonato, ipotonia, ipotermia, basso Apgar, deficit suzione Antitiroidei FANS Gozzo neonatale, ipotiroidismo in utero Postmaturità, prolungato travaglio, emorragia ante e post-partum, precoce chiusura di Botallo Antibiotici Tetracicline Deposito ossa, scoloraz. denti, ipoplasia smalto Aminoglicosidici Danno 8° nervo cranico Rifampicina Ipoprotrombinemia, sanguinamento neonatale Farmaci che possono alterare la conduzione del parto 9 Cortisonici 9 Salicilati e FANS in genere ¾ Ridotte contrazioni uterine 9 Oppioidi 9 Cocaina 9 Amfetamine ¾ Parto pretermine ¾ idem ¾ Parto precipitoso ¾ Precoce rottura delle acque 14 Farmaci assunti dalla madre che possono dare tossicità neonatale Sostanze Effetti neonatali Sostanze di abuso Oppioidi Alcol Benzodiazepine Psicofarmaci Antidepressivi triciclici Fenotiazine Cortisonici Sindromi astinenziali tipiche Tremori, irritabilità, convulsioni Patologia da ipofunzione surrenalica Effetti fetali/neonatali da farmaci ‘di banco’ Farmaci para-Aminofenoni (acetaminofene) Antistaminici Possibili effetti fetali/neonatali Anemia, metaemoglobinemia, epatotossicità, ipotensione, depressione respiratoria Ipotensione, epatotossicità, depress. resp. Simpaticomimetici Palpitazioni, irritabilità SNC, alcalosi Parasimpaticolitici Tachicardia, depressione respiratoria Antiacidi (Na bicarbon.) Alcalosi metabolica, danno renale Fenoli Depressione midollare, convulsioni Destrometorfano Depressione respiratoria, S. astinenziale Xantine Epatotossicità, disturbi coagulativi 15 Numerosi sono i fattori che condizionano la variabilità farmacocinetica e farmacodinamica e, di conseguenza, la suscettibilità a reazioni avverse. Tra questi il più importante è: L'ETÀ FARMACI IN PEDIATRIA molti farmaci vengono prescritti ai bambini senza specifiche conoscenze circa il dosaggio ottimale, e le potenziali reazioni avverse. 16 FARMACI IN PEDIATRIA L'attuale legislazione italiana ed europea consente ai medici di prescrivere ai bambini farmaci non registrati per l'uso nella popolazione pediatrica, o per indicazioni diverse da quelle riportate nella scheda tecnica (off-label). FARMACI IN PEDIATRIA Negli Stati Uniti solo un terzo dei farmaci usati nei bambini è stato adeguatamente studiato su di loro ed ha quindi indicazioni specifiche in pediatria, e questa percentuale è tanto più bassa quanto più ci si avvicina all’età neonatale. Per questo motivo i pediatri e chi usa farmaci nei bambini, soprattutto in ambito ospedaliero, deve spesso utilizzarli al di fuori delle indicazioni d’uso ( off-label). 17 FARMACI PEDIATRICI Secondo un'indagine, eseguita dall’Istituto di Ricerche Mario Negri, dei 9741 farmaci presenti sul mercato italiano nel periodo ‘96-'97, solo 205 (2,1%) erano registrati per l'uso in età pediatrica e solo per 134 prodotti erano state condotte sperimentazioni cliniche controllate nei bambini. Eur J Clin Pharmacol, 2002 FARMACI IN PEDIATRIA Uno studio del 2001 (Sorveglianza Epidemiologica dei trattamenti farmacologici nella popolazione pediatrica italiana), condotto su 9 ospedali campione, ha messo in evidenza che il 60% delle prescrizioni è off-label ed interessa l'89% dei bambini ricoverati, con un aumento di 4 volte delle reazioni avverse gravi. Il ricorso all'uso off label è legato, nella maggioranza dei casi, alla carenza di sperimentazioni per i farmaci pediatrici. 18 FARMACO OFF-LABEL E’ un farmaco utilizzato per un indicazione diversa da quella per cui è stato registrato. In Italia, l'utilizzo di farmaci off-label è soprattutto un utilizzo in ambito pediatrico di farmaci per adulti. I farmaci off-label sono molecole ampiamente conosciute e utilizzate secondo schemi e linee guida ufficiali, ma per i quali evidenze scientifiche suggeriscono la possibilità di usarli anche in situazioni cliniche non previste nella scheda tecnica e nel foglietto illustrativo approvato con decreto dal ministero della Salute. Nei bambini questo è un fenomeno diffusissimo. FDA between 1991 and 2001 approved 341 new molecular entities 70 60 New molecular entities approved 40 30 Entities potentially useful in children 20 Entities with pediatric labelling at time of approval 10 0 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 No. of Entities 50 Year 19 bambini = “orfani terapeutici” Le aziende sono poco propense a investire tempo e risorse economiche per realizzare studi pediatrici, perché a eccezione di antibiotici, farmaci antifebbrili, vaccini e poche altre categorie terapeutiche, l'uso pediatrico rappresenta una piccola parte del mercato totale del farmaco. Perché fare studi ad hoc se la prescrizione off-label è comunque ammessa? L’uso off-label non è sempre associato ad una errata prescrizione. Il pediatra ha l’obbligo di prescrivere il miglior trattamento possibile e quindi l’uso off-label può essere solo la conseguenza di una mancanza di alternative terapeutiche. D’altra parte molti studi di recente pubblicazione hanno evidenziato, come spesso a livello pediatrico, ci sia in Italia un uso non corretto, soprattutto per alcune classi terapeutiche (antiasmatici, antibiotici, FANS). 20 IMPORTANTE! I medici andrebbero incoraggiati a riferire (segnalare) la loro esperienza sull'uso dei farmaci off-label nei bambini, allo scopo di fornire informazioni utili sull'uso di questi farmaci. Questo è possibile attraverso attività di: FARMACOVIGILANZA E' un equivoco piuttosto comune considerare i bambini come piccoli adulti sui quali utilizzare i farmaci sperimentati solo sugli adulti. 21 La crescita e la maturazione degli organi e i cambiamenti metabolici che si hanno nel corso dell'infanzia e dell'adolescenza determinano sostanziali differenze tra adulti e bambini. Ne conseguono altrettante differenze nella modalità di eliminazione del farmaco tali da richiedere studi specifici di sicurezza ed efficacia sulla popolazione pediatrica. FDA classification for pediatric patients FDA C “The safety of a drug in children often cannot be extrapolated from data for adults” Age Immature Neon. < 34 wk Newborns (neonati) 0-1 mo Infants (bambini) 2 mo - 2 yr Children (ragazzi) 2 -12 yr Adolescents (adolescenti) 12-16 yr 22 Farmacocinetica e sviluppo • Variazione del peso e della superficie corporea • Differente composizione corporea: acqua extra- e intracellulare nel neonato è il 75-80% del peso corporeo alla nascita, è il 50% all’età di 6 mesi (att. a VD dei farmaci) • Il grasso corporeo raddoppia in proporzione dalla nascita al secondo anno di vita Farmacocinetica e sviluppo Caduta delle R vascolari renali alla nascita con brusco aumento della filtrazione glomerulare che incrementa nelle prime settimane di vita. Al 2°-3° mese il livello di filtrazione è pari al 80% del definitivo. La maturazione del trasporto tubulare matura attorno ai 7 mesi. 23 Sviluppo della capacità metabolica la capacità metabolica della maggior parte dei substrati è ridotta nel neonato. La maturazione si compie nel corso del 1° anno di vita. In alcuni casi differenze tra vie metaboliche dominanti nell’adulto e nel neonato: • N7-metilazione di teofillina e caffeina molto sviluppata nel neonato • la demetilazione ossidativa è ridotta. Sviluppo della capacità metabolica Differenze tra bambino e adulto: acetaminofene fino a 12 anni metabolizzato con solfatazione, nell’adulto con glucuronazione • In generale quando i sistemi di metabolizzazione sono a maturazione completa, il bambino tende a metabolizzare molti farmaci in modo più rapido rispetto all’adulto 24 FDA classification for pediatric patients “The safety of a drug in children often cannot be extrapolated from data for adults” Water-Fat-Protein (% weight) PPB* Drug Exposure (i.e. lidocaine) Immature Neon. 85 - 1 - 5 - Newborns 75 - 12 - 10 20% Infants 65 - 15 - 15 - Children 60 - 15 - 20 70% Adolescents 60 - 15 - 20 70% via Breast Milk -/+ -/+ ++ ++ ++ À - ++ À - * PPB = Plasma Protein Binding FDA classification for pediatric patients “The safety of a drug in children often cannot be extrapolated from data for adults” Renal Excretion Filtration Tubular Secretion Hepatic Metabolism Phase I Phase II (ml/min/1.7m2) Immature Neon. 4 Newborns 38 Infants 70 À 12 - -/+ -/+ 16 +/- + 50 À 62 + À ++ + À ++ Children 127 74 ++ ++ Adolescents 127 80 ++ ++ 25 CORTICOSTEROIDI PER VIA INALATORIA I corticosteroidi per via inalatoria sono i farmaci più efficienti nel controllo dei sintomi dell’asma L’inalazione permette la distribuzione direttamente nel bersaglio minimizzando l’esposizione agli effetti sistemici. Tuttavia una parte di farmaco viene comunque assorbita e portata in circolo REAZIONI AVVERSE DA CORTICOSTEROIDI PER VIA INALATORIA • Soppressione surrenalica • Riduzione della crescita • inibizione della secrezione dell’ormone della crescita (GH) mediato dall’aumento della secrezione ipotalamica di somatostatina • inibizione dell’espressione e la capacità di legame dei recettori del GH • inibizione dell’attività del fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF 1) Engl J Med, 2000) 26 Segnalazione di reazioni avverse da farmaci in età pediatrica riportate nella banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza ( GIF ) Segnalazione di reazioni avverse da farmaci in età pediatrica riportate nella banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza ( GIF ) 27 in Italia AIFA - Ministero della Salute UN CASO ITALIANO L'ac. niflumico che non risulta nelle principali linee guida per il trattamento della faringotonsillite è in Italia tra gli antinfiammatori più usati. Il morniflumato non è in vendita nel Regno Unito Arch Dis Child 2001, 84:430 • Tra gli antinfiammatori non steroidei nei primi anni di vita l’acido niflumico e morniflumato sono tra i più segnalati, 28 The reason for limited formal approval of drugs used for children include: Economic (children consume less drugs) Legal (proxy consent to research) Ethical (idem) There is little motivation for addressing this problem Many disincentives and barriers. Scientific (wide age range) Practical difficulties: - small number of children with certain disease - need to study children of different ages - need to prepare the appropriate formulations - difficulties in recruitment of patients - possibility that an approved medication will be used only by a small number of patients 29 The pediatric exclusivity provision (valid until 2007) Manifacturers who voluntarily conduct studies of drugs in children can obtain an additional Six months of marketing exclusivity not only for the product studied but also to all the applicant’s formulations, dosage forms, and indications for products with existing marketing exclusivity or patent life that contain the same active moiety The effects of exclusivity 2001 FDA status report: “the pediatric exclusivity provision has done more to generate clinical studies and useful prescribing information for the pediatric population than any other regulatory or legislative process to date” August 2002: FDA had received requests for a total of 595 studies, mostly of efficacy, safety or pharmacokinetics, with more than 34,000 children involved 30 Medications with substantial changes in labeling as a result of studies conducted under the Pediatric Exclusivity Provision Betamethasone, a topical corticosteroid in Not recommended for children <12 yrs several products (suppression adrenal activity, local reactions including skin atrophy) Buspirone, antianxiety agent Not established to be safe and effective in children 6 to 17 yrs Etodolac, NSAID New indication for juvenile rheumatoid arthritis in children 6 to 16 yrs, requires weight-adjusted doses in younger children Fluvoxamine, a selective serotoninreuptake inhibitor to treat obsessivecompulsive disorder A higher dose than previously recommended in adolescents, but girls 8 to 11 yrs may require lower doses Gabapentin, anticonvulsivant drug Higher doses in children younger than 5 yrs in order to control seizures, as new adverse events: hostility and aggression in children younger than 12 yrs Medications with substantial changes in labeling as a result of studies conducted under the Pediatric Exclusivity Provision Midazolam, a benzodiazepine for sedation Higher risk of life-threatening adverse and anxiety Pimecrolimus, immunomodulator for atopic dermatitis Propofol, a sedative-hypnotic drug for induction and maintenance of anesthesia or sedation Ribavirin-interferon alfa-2b, chronic hepatitis C Sevoflurane, an anesthetic events in children with congenital heart disease or pulmonary hypertension For mild-to-moderate eczema in patients >2 yrs without immunocompromise, not indicated in younger children for possible side effects such as infections, fever and diarrhea Higher death rates than standard sedative agents in pediatric intensive care units, serious slowing of the heart rate when administered with fentanyl. Not approved for sedation in pediatric intensive care units Higher rate of suicidal ideation or suicide attempts among pediatric patients than among adults, decreased the rate of linear growth and weight gain Rare cases of seizures in children without a history of seizures 31 Drugs excreted in the human milk Therapeutic Class Antiarthritis Immuno soppresants antihypertensive Drugs Significance Notes Gold salts, Methotrexate Aspirin (high dose) Cyclosporine, Azathioprine ++ +++ ++ +++ Effects unknown, but the exposure is <5% Warfarin Amiodarone Atenolol Sotalol +++ ++ ++ >10% Exp index, hypothyroidism? Higher milh concentrations than other β-blockers metabolized by liver Growth? Low Clearance in infants;Reye’s Syn? Drugs excreted in the human milk Anticancer Radioactive Drug of Abuse Caffeine Alcohol Nicotine Hormones All All All (cocaine, heroin, etc.) Insulin, Lthyroxine Bromocriptine, Estrogens or Oral contraceptives +++ +++ +++ ++ ++ 0 +++ +++ Controindicated Controindicated Prolong addiction; Methadone 80mg No more than 1 drink 2-3 hrs before b-f Limit smoking Poorly excreted or absorbed, high MW Inhibits lactation Reduce milk volume, feminilization (consider progestinic only) 32 Drugs excreted in the human milk Therapeutic Class Drugs Significance Analgesics Acetaminophen, Ibuprofen Sumatriptan, Morphine Meperidine 0 0 0 + Detectable in milk, sedation of infant Anticoagulants Warfarin, Heparin 0 Poorly absorbed by infant GI Antidepressants Lithium Tricyclic AD Fluoxetine +++ ++ ++ ≈ Therapeutic plasma conc in infants No effect reported Colic, Irritability Notes Drugs excreted in the human milk Antiepileptics Antimicrobics Phenobarbital Carbamazepine, Valproic acid, Phenytoine ++ ++ + + Penicillins, Macrolides Cephalosporines Chloramphenicol, tetracycline + + +++ ++ > 10% Exp Index, sedation If sedation, discontinue 5-10 % Exp Index Small excretion in the milk Bone marrow suppression (grey baby) Tooth staining, bone growth inhibition? 33 PARACETAMOL in breast milk Paracetamol is a widely used drug during pregnancy and as a postpartum analgesic in nursing mothers. Drug passes rapidly into milk and the milk concentration exceedes that in plasma, with an average milk/plasma concentration ratio of 1.24. PARACETAMOL in breast milk No metabolites of paracetamol are detected in milk but metabolites are excreted by the neonates in the urine. However, breast-feeding during paracetamol treatment is generally considered safe given the fact that the relative dose to the infant is low and the drug is efficiently handled by the infant. 34 DESAMETASONE Il desametasone è comunemente impiegato nei bambini prematuri nei quali alla nascita i polmoni non sono completamente sviluppati. Ci sono evidenze che questi bambini hanno inadeguati livelli di cortisolo, che potrebbero renderli suscettibili ad una risposta eccessiva alle lesioni e alle infezioni. Il desametasone essendo un antinfiammatorio chimicamente assimilabile al cortisolo può essere prescritto per scoraggiare la risposta infiammatoria. Il NIH ha inserito nel proprio sito una segnalazione sui possibili rischi associati all'uso di desametasone nei bambini. Su Pediatrics sono stati pubblicati recentemente i risultati di un studio relativo alla somministrazione di desametasone a bambini prematuri che ha rilevato una diminuzione del 35 % della materia grigia cerebrale corticale. The New England Journal of Medicine ANTIDEPRESSIVI NEI BAMBINI: RACCOMANDAZIONI DELL' EMEA Il 21 aprile 2005 l'EMEA ha concluso la valutazione sull'utilizzo nei bambini e negli adolescenti degli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (duloxetina, mianserina, mirtazapina, reboxetina, venlafaxina). Il comportamento correlato al suicidio (tentativo di suicidio) e l'ostilità (comportamento aggressivo e oppositivo, rabbia) sono stati osservati nelle sperimentazioni cliniche più frequentemente in bambini e adolescenti trattati con tali antidepressivi, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo. Per questo motivo, tali medicinali non devono essere utilizzati nei bambini e negli adolescenti. 35 conclusione In pediatria vale ancor di più l’affermazione che: “ogni segnalazione in più può fare la differenza!”. 36
