La Terapia a base di Melatonina-Adenosina aumenta la Sintesi di Adiponectina negli
Individui normali e negli obesi.
(Sono grato a Kazunori Shimada, M.D., Tetsuro Miyazaki, M.D., and Hiroyuki Daida, M.D.,
Ph.D. Department of Cardiology, Juntendo University School of Medicine 2-1-1 Hongo Bunkyo-ku
Tokyo 113-8421 Japan, per avermi suggerito questa ricerca sulla relazione esistente tra
melatonina e adiponectina mediante il loro eccellente articolo “ADIPONECTIN: A PROMISING
TARGET IN REDUCING MORTALITY AND MORBIDITY OF ATHEROSCLEROTIC
DISEASE”. http://www.athero.org/comm-index1.asp).
INTRODUZIONE. ................................................................................................................................. 1
IPOTESI DI LAVORO: LA MELATONINA-ADENOSINA AUMENTA LA SINTESI DI ADIPONECTINA........... 2
METODI E RISULTATI ........................................................................................................................ 3
MECCANISMI D’AZIONE DELLA ADIPONECTINA. ................................................................................ 5
LA MELATONINA E L’ADIPONECTINA AGISCONO DA ORMONI ENDOTELIO-PROTETTIVI. .................... 7
CONCLUSIONI. ................................................................................................................................... 8
BIBLIOGRAFIA. .................................................................................................................................. 8
Introduzione.
E’ ormai noto che l’obesità è associata con l’aumentato rischio di ipertensione, dislipidemia,
diabete mellito tipo 2 e cardio-vascolopatia (1). Il tessuto adiposo, che rappresenta più del 10% del
peso corporeo, è considerato non soltanto una riserva di energia ma anche un tessuto ad intensa
attività endocrina.
Infatti, il tessuto adiposo produce numerose citochine proattive, le cosiddette
“adipocitochine” (2). L’adiponectina, che deriva esclusivamente dal tessuto adiposo, circola nel
sangue ad alte concentrazioni, 103 volte superiori di quelle degli altri maggiori ormoni (per es., la
leptina: V. nel sito) e 106 volte superiore a quelle della maggior parte delle citochine infiammatorie,
come il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l’interleuchina-6 (IL-6) (3). L’adiponectina una proteina
composta da 244 aminoacidi, prodotta nell’uomo dal c-DNA dell’apM1 (adipose most abundant
gene transcript), è nota anche come GPB28 (gelatin-binding protein of 28 kDa). Il gene
dell’adiponectina umana è situato sul 3q27, consistente di tre exoni e due introni. Pertanto, il gene è
localizzato in una regione cromosomica oggi riconosciuta come causa genetica della suscettibilità
per il DM tipo 2 e l’obesità.
La somministrazione di varie forme di adiponectina migliorarono il controllo insulinico, i
livelli del glucosio e dei trigliceridi ematici in modelli animali (ratti). L’adiponectina è composta
strutturalmente da due distinti domini: uno C-terminale, fibroso, simil-collagene ed uno globulare
simil-C1q. Di conseguenza, essa appartiene alla superfamiglia del collagene solubile e possiede una
omologia strutturale con il collagene VIII, X, fattore del complemento C1q e la famiglia del TNF
(4). Il C1q e la famiglia del TNF svolgono un importante ruolo nell’infiammazione, nel sistema
immune e nell’arteriosclerosi, secondo Kazunori Shimada et al. (ibidem).
Adiponectina: farmaco anti-infiammatorio ed anti-aterogenetico.
E’ stato dimostrato che l’adiponectina possiede i seguenti effetti anti-infiammatori ed antiaterogeni (Kazunori Shimada et al. ibidem):
1) soppressione della espressione di molecole di adesione del segnale endoteliale NF-kB
mediante l’attivazione della cAMP protein-chinasi A;
2) soppressione della formazione delle foam cells attraverso l’inibizione dei recettori
scavenger (SR-A) della classe A dei macrofagi;
3) inibizione della proliferazione della linea cellulare mielo-monocitica e della funzione dei
macrofagi maturi, come la fagocitosi e la produzione di TNF;
4) soppressione della proliferazione e della maturazione delle smooth muscle cells indotta
dal fattore di crescita di derivazione piastrinica BB (PDGF-BB) mediante legame diretto con
(PDGF-BB);
5) inibizione della fosforilazione della chinasi extracellulare segnale-dipendente (ERK)
p42/44 nelle cellule muscolari lisce stimolate dal PDGF-BB;
6) soppressione della espressione del fattore di crescita epidermica legante-eparina – (EGF)like growth factor (HB-EGF) – nelle cellule endoteliali attivate indotto dalTNF e la proliferazione e
migrazione delle smooth muscle cells stimolate dal fattore basico epidermico di crescita (bFGF),
EGF, e HB-EGF e stimolazione della produzione dell’ossido d’azoto radicalico (NO°) nelle cellule
endoteliali attraverso la via del fosfatidil-inositolo-3-chinasi (PI3K); un simile effetto
adiponectina-dipendente svolge un ruolo essenziale nel metodo semeiotico di valutazione.
Modelli sperimentali animali mostrarono pure l’associazione tra adiponectina ed
arteriosclerosi, secondo Kazunori Shimada et al. (ibidem):
1)
accumulo di adiponectina nelle lesioni vasali, ma non nelle pareti vasali sane;
2)
accelerazione della proliferazione neointimale delle smooth muscle cells in risposta
al danno nei topi carenti di adiponectina;
3)
miglioramento della proliferazione neointimale operata dalla inoculazione di
adenovirus produttori di adiponectina;
4)
riduzione delle lesioni arteriosclerotiche trattate con adiponectina fornita da
adenovirus in topi carenti di apolipoproteina-E (apoE-KO);
5)
soppressione di VCAM-1, SR-A, e TNF nell’aorta sotto trattamento con adenovirus
secernenti adiponectina.
Ipotesi di lavoro: la Melatonina-Adenosina aumenta la Sintesi di
Adiponectina.
Da quanto sopra riferito, a proposito dei meccanismi d’azione dell’adiponectina, in
particolare della dilatazione arteriosa mediata dall’endotelio, come ipotesi di lavoro ho congetturato
che la Semeiotica Biofisica potesse permettere di valutare un eventuale aumento della produzione di
adiponectina durante la terapia con melatonina, dato che la melatonina svolge veramente alcune
attività identiche a quelle della adiponectina, oltre a molte altre, naturalmente (5, 6, 7): stimolazione
del tessuto adiposo finalizzata al rilascio di adiponectina e la valutazione degli effetti vasodilatatori,
correlandoli con i livelli ematici di adiponectina, in analogia a quanto ho scritto in questo sito a
proposito della valutazione della leptinemia.
Infatti, la melatonina agisce anche attraverso la stimolazione dei PPARs, formando
eterodimeri, e migliorando il metabolismo del glucosio e quello lipidico (V. avanti).
Metodi e Risultati
In 30 pazienti, in età compresa tra 19 e 73 aa., maschi 12 e femmine 18, BMI variante tra 25
e 30, durante terapia con melatonina-adenosina (preparata secondo la formula di Di Bella-Ferrari), a
causa del Terreno Oncologico e del Reale Rischio Oncologico nella mammella (16 casi), utero (3
casi), prostata (7 casi), midollo (3 casi) e colon (3 casi), ho calcolato il livello ematico di
adiponectina di base, cioè prima di iniziare il trattamento e dopo 2 e 4 settimane, come segue (Il
metodo semeiotico-biofisico è descritto nei particolari nel sito).
Il valore medio dell dilatazione dell’arteria bachiale (= compliance arteriosa) e l’attivazione
arteriosa tipo I, associata, valutata come tempo di latenza del riflesso polpastrello digitale-gastrico
aspecifico (tl) durante pressione medio-intensa applicata sopra l’arteria e rispettivamente sopra un
polpastrello digitale (5, 8-11), prima di base e, quindi, subito dopo stimolazione del tessuto adiposo
addominale mediante un ampio pizzicotto cutaneo della durata di 20 sec.: NN di base tl 8 sec.
Tuttavia, questo valore salì a 10 sec. nella successiva seconda valutazione, mentre in seguito, dopo
2 e 4 settimane di somministrazione del preparato, il parametro valutato aumentò fino a 12-14 sec.,
mostrando un significativo incremento dell’azione della adiponectina, chiaramente provocato dalla
stimolazione della melatonina nei confronti della secrezione di adiponectina. Infatti, la sospensione
del farmaco ha fatto ritornare questo valore aumentato a quello di base. Contemporaneamente la
dilatazione dell’arteria brachiale (valutata come dilatazione dell’uretere “in toto”: di base 0,5 cm.)
aumentava significativamente.
Appare degno di segnalazione il fatto che tutti questi valori parametrici, valutati dopo che
l’esaminando ha chiuso gli occhi (= secrezione di melatonina) aumentavano in modo
statisticamente significativo raggiungendo i 16 sec. come tl., cioè, il valore massimo osservabile,
evidentemente rivelando la stimolazione della produzione e secrezione di adiponectina melatoninadipendente.
Per quanto concerne la valutazione della compliance arteriosa, il medico deve sapere che
oggigiorno esiste un semplice metodo di indagine semeiotico-biofisica, accanto alla valutazione
della funzione vasomotoria dell’endotelio coronarico che utilizza l’angiografia quantitativa per
misurare la vasodilatazione indotta da agonisti (come l’acetilcolina) o stimoli meccanici (flusso
aumentato) che stimolano l’endotelio a produrre ossido nitrico radicalico.In realtà, il secondo
metodo non è invasivo ma non è applicabile di routine alla pratica clinica Notoriamente, la
disfunzione endoteliale è associata con la ridotta dilatazione arteriosa.
Al contrario, la nuova semeiotica fisica, cioè la Semeiotica Biofisica, permette al medico di
valutare al letto del malato la funzione endoteliale di qualsiasi sistema biologico in modo semplice e
rapido (1, 2, 3).
Infatti, in caso di disfunzione endoteliale, per esempio, delle coronarie, la manovra di
Valsalva non migliora il (non provoca aumento del) tempo di latenza del riflesso cardio-gastrico
aspecifico o lo peggiora, in relazione alla gravità della patologia sottostante: nel sano, la pressione
digitale medio-intensa applicata sopra la proiezione cutanea del cuore provoca il riflesso gastrico
aspecifico, cioè, nello stomaco il fondo ed il corpo si dilatano, mentre la regione antro-pilorica si
contrae, dopo 8 sec. precisi per la durata < 4 sec. (dato di estrema importanza); notoriamente
l’acetilcolina aumenta questo tl a 10-12 sec. in modo età-dipendente.
Al contario, nel rischio reale coronarico e nella CAD tale miglioramento manca nel primo
caso e nel secondo caso il tl si riduce a causa della compromissione della sintesi di e-NO radicalico
e del suo rilascio da parte dell’endotelio sofferente.
(See: www.semeioticabiofisica.it/microangiologia). Gli stessi risultati sono osservati quando la
pressione digitale medio-intensa è esercitata, per esempio, sopra l’arteria brachiale.
Nelle identiche condizioni sperimentali, il medico è in grado di indagare l’intensità del
riflesso arteria-ureterale “in toto” e/o del riflesso arteria-gastrico aspecifico; questi valori sono
direttamente correlati con quelli della compliance arteriosa (5, 8-11). La massima intensità della
compliance arteriosa, ancora una volta, si osserva allorchè gli individui hanno chiuso gli occhi per
30 sec. (= secrezione di melatonina), suggerendo che la melatonina realmente stimola la produzione
di adiponectina.
“La concentrazione dei substrati grassi circolanti, (acidi grassi liberi), ormoni
(adiponectina), e citochine (fattore di necrosi tumorale [TNF-α], interleuchina-1 [IL-1],
interleukina-6 [IL-6]), che recitano un ruolo nella funzione vascolare e nell’infiammazione, possono
essere utilizzati anche per valutare lo stato di salute e le malattie dei vasi” (40).
In conclusione, da quanto sopra riferito, mi sento autorizzato ad affermare che la
melatonina-adenosina, un farmaco dai molteplici effetti, svolge le sue numerose azioni, altrove
descritte dal punto di vista clinico semeiotico-biofisico (5, 7, 8), anche aumentando la produzione e
la secrezione di adiponectina, per la prima volta valutate clinicamente grazie alla Semeiotica
Biofisica.
Meccanismi d’azione della adiponectina.
Un gran numero di ricerche dimostra che l’adiponectina è correlata inversamente con la
massa di adipe viscero-addominale e l’insulinoresistenza e che è direttamente correlata con le HDL
ed il tessuto adiposo delle estremità. Accanto a ciò, il fattore alfa di necrosi tumorale (TNF-alpha)
può essere prodotto in eccesso nel tessuto adiposo nel corso delle infiammazioni; a sua volta, il suo
eccesso può provocare lesioni endoteliali, contribuendo allo sviluppo dell’arteriosclerosi.
Nei pazienti obesi è’ stato trovato ridotto il livello plasmatico di adiponectina, suggerendo
una spiegazione del ruolo dell’obesità come fattore di rischio per la cardiopatia ischemica (12).
Era stato postulato che la modulazione dell’effetto delle citochine sulle cellule endoteliali sia
il risultato di una proteina derivata dagli adipociti, chiamata adiponectina, uno dei più abbondanti
prodotti genici del tessuto adiposo. Nelle mie ricerche, la somministrazione di melatoninaadenosina ha dimostrato di migliorare tutti i segni della carenza di adiponectina. Inoltre, nel sano,
l’adiponectina è secreta esclusivamente dagli adipociti ed è abbondantemente presente nella
circolazione, svolgendo importanti effetti sul metabolismo.
Le concentrazioni plasmatiche di adiponectina sono significativamente inferiori nel gruppo
degli obesi, con minore altezza del valore massimo. Diversi autori hanno dimostrato che gli
adipociti secernono contemporaneamente alcuni ormoni, come la leptina, secondo modelli ordinati,
mentre altri ormoni, come l’adiponectina, sono secreti secondo modelli apparentemente casuali
(13).
Nei soggetti obesi e magri della mia casistica, la somministrazione di melatonna migliorò in
modo statisticamente significativo i livelli ematici di adiponectina, valutati clinicamente con la
Semeiotica Biofisica.Appare interessante che l’adiponectina (riferita anche col termine Acrp30,
apM1) è un ormone proteico che modula un numero di processi metabolici, inclusa la regolazione
glicemica ed il catabolismo degli acidi grassi, come la melatoniona, anche secondo mie precedenti
ricerche (5-7).
L’adiponectina, inoltre, è prodotta esclusivamente dal tessuto adiposo direttamente nella
corrente sanguigna senza previo accumulo ed è molto abbondante nel plasma in confronto a molti
ormoni.I suoi livelli ematici sono indirettamente correlati con l’indice di massa corporea (BMI).
Questo ormone recita un ruolo nei disordini metabolici come il diabete mellito tipo 2, obesità e
arteriosclerosi, in modo simile alla metionina (14). A questo punto, bisogna ricordare una recente
rassegna che giunge dagli Stati Uniti, in cui si afferma che “Un ampio numero di
malattie/condizioni sono state trovate causa di danno molecolare intracellulare, che insorge quale
risultato della reazione sfavorevole mediata dai radicali liberi. Sia l’ossigeno che reattanti tossici di
origine azotata danneggiano incessantemente le molecole essenziali aggredite, per esempio, lipidi,
proteine, DNA, RNA, ecc. I resti molecolari accumulati, risultato di queste reazioni, potrebbero
contribuire al processo morboso ed alle modificazioni degenerative dell’invecchiamento” (15).
E’ ben noto che un sistema di difesa antiossidativo si è sviluppato con loscopo di proteggere
le cellule dal danno provocato dai radicali liberi. Un componente di questo sistema è la melatonina
(5, 6, 7, 8, 15). Questa indolamina, in parte endogena e in parte introdotta dall’esterno con la dieta,
è direttamente un potente scavenger dei radicali liberi e indirettamente un antiossidante, stimolando
numerosi enzimi antiossidativi come il glutatione.
La melatonina è stata ampiamente studiata sotto questo punto di vista anche con la
Semeiotica Biofisica (5, 6, 7, 8), per stabilire la sua efficacia nella protezione contro il danno da
radicali liberi in modelli sperimentali di attacco cardiaco, stroke, malattia di Alzheimer, Parkinson,
ed altri pocessi morbosi. In questi studi clinici e sperimenatli, la melatonina si è rivelata efficace nel
contrastare il danno molecolare, morte cellulare e la perdita di tessuto; sotto trattamento con
melatonina era conservata la funzione organismica.
Di conseguenza, la melatonina, non costosa e priva di significativi effetti collaterali tossici,
dovrebbe essere considerata nell’uomo per un più esteso impiego contro malattie/condizioni
patologiche provocate dai radicali liberi (15), come io ho dimostrato (ibidem).
Per quanto riguarda il meccanismo d’azione della melatonina nella stimolazione della sintesi
di adiponectina, è inevitabile ricordare che molto poco è noto a proposito della espressione genica
dell’adiponectina da parte del tessuto adiposo indotta da ormoni (16). Fino ad ora noi sappiamo,
tuttavia, che l’insulina, agonisti β-adrenergici, attivatori dell’adenil-ciclasi, glucocorticoidi,
testosterone, TNFα, IL-6 inibiscono l’espressione genica e la secrezione dell’adiponectina.
La produzione endogena di adiponectina aumenta dopo trattamento con tiazolidinedione (i)
(16). E’ interessante per il nostro discorso che questi farmaci agiscono attraverso recettori nucleari,
PPARs, analogamente alla melatonina, come io ho dimostrato in precedenti lavori (6, 7, 8): I
PPARs, quando sono attivati, formano eterodimeri con altri recettori attivati, come ROR/RZR (19),
e come i Met1, Met 2 e Met 3 (17, 18).
Infatti, i retinoidi leganti RXR possono potenziare la risposta antiproliferativa e apoptica
delle linee cellulari del cancro del seno di fronte ai ligandi dei PPARs (19).
Inoltre, la melatonina associata alla dieta corretta, intesa in senso etimologico, svolge una
influenza favorevole sul metabolismo glicidico e lipidico, normalizzando sia la secrezione
insulinica che l’insulinemia, stimolando, quindi, la secrezione di adiponectina verosimilmente
anche con meccanismo indiretto, dato che la iperinsulinemia-insulinoresistenza e l’obesità sono
inversamente correlate alla secrezione di adiponectina (12).
Lìadiponectina, frequentemente ridotta nell’obeso, migliora la sensibilità insulinica
incrementando il segnale insulinico intracellulare eee provoca alcuni effetti diretti vasodilatatori ed
anti-infiammatori (41, 42). Pertanto, vari meccanismi che alterano l’azione dell’insulina e la
funzione endoteliale sono frequentemente presenti e strettamente correlati negli individui obesi.
A questo punto, sembra particolarmente interessante che la terapia con melatonina in tutti i
miei casi indusse miglioramento o completa normalizzazione della microcircolazione del tessuto
adiposo viscerale, che è correlata con le funzioni parenchimali, secondo il concetto di
Angiobiopatia (5, 6, 7). Infatti, all’inizio, prima di iniziare il trattamento con melatonina, la
attivazione microcircolatoria nel tessuto adiposo era dissociata, tipo II o tipo III (= intensa
vasomotility di fronte a una vasomotion attenuata o rispettivamente normale). Al contrario, in
prativamente tutti i casi, la terapia melatoninica provocò normalizzazione degli eventi
microcircolatori del tessuto adiposo, similmente agli stessi fenomeni nel pancreas insulare.
La Melatonina e l’Adiponectina agiscono da ormoni endotelio-protettivi.
La disfunzione dell’endotelio vascolare notoriamente recita un importante ruolo nella
patogenesi dell’arteriosclerosi, come io ho dimostrato clincamente per la prima volta nelle tre
ultime decadi (3, 11, 20, 21, (V. anche nel sito “Costituzione Arteriosclerotica” e “Teoria
microcircolatpria dell’Arteriosclerosi”). Una recente rassegna ha evidenziato che il picco di flusso
ematico nell’avambraccio (FBF) era correlato co i livelli di adiponectina negli individui sani (24),
come mi consente di affermare la Semeiotica Biofisica (V.: Metodi e Risultati).
L’ispessimento medio-intimale (IMT) della carotide è associato non soltanto con l’incidenza
della cardiovascolopatia ma anche con l’aumentato rischio di eventi cardiovascolari. L’IMT
carotideo era significativamente correlato con la resistenza insulinica e l’adiponectina (25),
suggerendo che l’adiponectina potrebbe essere un utile marker per identificare gli stati iniziali
dell’arteriosclerosi.
I personali dati semeiotico-biofisici hanno corroborato i risultati di numerosi studi di altri
autori, mostrando che i livelli plasmatici di adiponectina sono ridotti in modo significativo nelle
seguenti condizioni: pazienti obesi, 2) pazienti con DM tipo 2, 3) pazienti con CAD (26, 27, 28).
Appare interessante che nei diabetici con DM tipo 2 i livelli plasmatici di adiponectina risultarono
più bassi nei pazienti con CAD che in quelli senza (29). Un recente studio riferì che l’adiponectina
era significativamente ed indipendentemente correlata con la CAD anche dopo aggiustamento per i
diversi fattori di rischio (3), specialmente soggetti maschi con ipoadenopectinemia (< 4.0 mg/L)
mostravano una doppia incidenza di CAD, indipendentemente dai fattori di rischio coronarico (29).
E’ stato inoltre riferito che i livelli plasmatici di adiponectina erano correlati negativamente
con i livelli di PCR in pazienti affetti da CAD (28). Lo stesso studio ha pure mostrato non soltanto
che il mRNA della PCR era espresso negli adipociti, ma che anche i livelli di mRNA della PCRnel
tessuto adiposo erano negativamente correlati con i livelli di mRNA dell’adiponectina in quei
tessuti (28). La PCR è generalmente prodotta nel fegato, tuttavia, uno studio recente ha dimostrato
la presenza la presenza di mRNA della adiponectina nelle placche arteriosclerotiche (30). Pertanto,
la espressione della PCR può essere negativamente regolata dalla adiponectina nel tessuto adiposoPer quanto riguarda la valutazione clinica semeiotico-biofisica delle Proteine della Fase Acuta nel
fegato, V. nel sito in Pratiche Applicazioni.
In realtà, la reciproca relazione tra adiponectina e TNF è stata trovata nella sede della loro
produzione nel tessuto adiposo.
Dati semeiotico-biofisici non pubblicati, raccolti in individui colpiti da reale rischio di CAD,
clinicamente diagnosticato (13, 14), hanno corroborato quanto scritto in una recente rassegna, che
mostrò come alti valori plasmatici di adiponectina sono associati con basso rischio di infarto
miocardico nell’uomo senza cardiovascolopatia (34). Si tratta di un affascinante argomento perché
fino ad oggi non è stao accertato se il ridotto livello di adiponectina nei pazienti con CAD è la causa
opppure la conseguenza dell’arteriosclerosi ed è questa una questione importante. I possibili
meccanismi sono 1) diminuita produzione negli adipociti, 2) aumentato consumo nella corrente
circolatoria oppure 3) entrambi.
La mia opinione, basata sui risultati semeiotico-biofisici sopra riferiti, la prima spiegazione è
quella giusta.
In ogni modo, la riduzione del peso corporeo ha fatto aumentare i livelli di adiponectina sia
in diabetici sia in soggetti non-diabetici e in donne obese in pre-menopausa (35).
Inoltre, i mutamenti dei livelli plasmatici di adiponectina erano significativamente correlati
co quelli del BMI (35). Tuttavia, il regolare esercizio fisico senza riduzione del peso corporeo non
modificò i livelli di adiponectina nel sano, sebbene la sensibilità insulinica migliorasse
significativamente (36).
Secondo il personale parere, sembra particolarmente interessante il fatto che i
tiazolidinedioni, ligandi sintetici dei recettori attivati dai proliferatori perossisomiali (PPAR), hanno
incrementato i livelli di adiponectina plasmatica nei soggetti moderatamente obesi e hanno
aumentato i livelli della adiponectina plasmatici e l’espressione del mRNA della adiponectina negli
adipociti, in aggiunta alla riduzione della espressione del mRNA del TNF nelle stesse cellule di topi
(37).
In un precedente lavoro, ho riferito i notevoli effetti della Melatonina-Adenosina, secondo la
formula di Di Bella-Ferrari, ne migliorare sia il metabolismo glicidico che la sensibilità insulinica
(5). Questi risultati suggeriscono che l’incremento della adiponectina non è necessariamente la
semplice conseguenza del miglioramento della resistenza insulinica nelle ricerche cliniche.
E’ stato riferito che la terapia con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o
con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II aumentarono i liville plasmatici di adiponectina in
pazienti insulino-resistenti con ipertensione essenziale (21). Alcuni meccanismi proposti secondo i
quali l’inibizione del sistema renina-angiotensina (RAS) esita nell’aumento dell’adiponectina sono
1) incremento dell sensibilità insulinica, come agisce la melatonina, 2) reclutamento e
differenziazione degli adipociti e 3) aumentata trascrizione e/o traslazione della adiponectina (3).
Infatti, i farmaci bloccanti il RAS hanno rivelato di possedere la capacità di incrementare la
sensibilità insulinica, di determinare la soppressione del TNF-alfa negli adipociti, in modo analogo
a quello della melatonina, che aumenta in tutti i processi infettivi, come ho dimostarto per la prima
volta (5, 6, 7). Inoltre, i recettori dell’angiotensina II tipo I (AT1) e tipo 2 (AT2) negli adipociti
sono espressi durante la loro differenziazione (38).
Conclusioni.
I risultati della mia ricerca mi autorizzano ad affermare che la melatonina, un potente
ormone endotelio-protettore (39), accanto ad altri numerosi meccanismi d’azione, illustrati in
precedenti articoli dal punto di vista semeiotico-biofisico (5, 6, 7), agisce realmente anche
attraverso la stimolazione della secrezione, fin’ora sconosciuta, della adiponectina da parte del
tessuto adiposo, modulando pertanto numerosi processi metabolici, inclusa la regolazione
metabolica del glucosio eeed il catabolismo lipidico, come risulta anche da miei precedenti studi,
Tra un gran numero di utili effetti, ricordati sopra, l’adiponectina promuove la riduzione del peso
corporeo attraverso il cervello, in modo simile alla leptina, potendo possedere effetti additivi.
Bibliografia.
1) Linton MF, Fazio S. A practical approach to risk assessment to prevent coronary artery
disease and its complications. Am J Cardiol 2003;92:19i-26i.
2. Funahashi T, Nakamura T, Shimomura I, et al. Role of adipocytokines on the
pathogenesis of atherosclerosis in visceral obesity. Intern Med 1999;38:202-6.
3. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein,
adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999;257:79-83.
4. Maeda K, Okubo K, Shimomura I, Funahashi T, Matsuzawa Y, Matsubara K. cDNA
cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most
abundant Gene transcript 1). Biochem Biophys Res Commun 1996;221:286-89.
5) Stagnaro Sergio, Stagnaro-Neri Marina. Introduzione alla Semeiotica Biofisica. Il Terreno
oncologico”. Travel Factory SRL., Roma, 2004.
http://www.travelfactory.it/semeiotica_biofisica.htm
6) Stagnaro S., Stagnaro-Neri M., La Melatonina nella Terapia del Terreno Oncologico e
del “Reale Rischio” Oncologico. Ediz. Travel Factory, Roma, 2004.
7) Stagnaro S., Stagnaro-Neri M., Le Costituzioni Semeiotico-Biofisiche.Strumento clinico
fondamentale per la prevenzione primaria e la definizione della Single Patient Based Medicine.
Ediz. Travel Factory, Roma, 2004.
8) Stagnaro-Neri M., Stagnaro S. Indagine clinica percusso-ascoltatoria delle unità
microvascolotessutali della plica ungueale. Acta Med. Medit. 4, 91 1988
9) Stagnaro-Neri M., Stagnaro S., Deterministic Chaos, Preconditioning and Myocardial
Oxygenation evaluated clinically with the aid of Biophysical Semeiotics in the Diagnosis of
ischaemic Heart Disease even silent. Acta Med. Medit. 13, 109, 1997
10) Stagnaro-Neri M., Stagnaro S., Deterministic chaotic biological system: the
microcirculatory bed. Theoretical and practical aspects. Gazz. Med. It. – Arch. Sc. Med. 153, 1996
11) Stagnaro-Neri M., Stagnaro S., Semeiotica Biofisica: valutazione della compliance
arteriosa e delle resistenze arteriose periferiche. Atti del XVII Cong. Naz. Soc. Ital. Studio
Microcircolazione, Firenze Ott. 1995, Biblioteca Scient. Scuola Sanità Militare, 1995, 2, 93.
12) Ouchi N et al. Adiponectin, Obesity, and Coronary. Disease Novel modulator for
endothelial adhesion molecules: Adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation
100:2473, 1999
13) Bulent O. Yildiz et al. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin, adiponectin,
and leptin in human obesity. Proc Nat Acad Sci USA, 2004;101(28):10434-10439).
14) Stagnaro S. Endothelial cell function can ameliorate under safer drugs, such as
Melatonin-Adenosine. (10 October 2004). BMC Cardiovascular disorders.
http://www.biomedcentral.com/1471-2261/4/4/comments
15) Reiter et al. Melatonin - Reducing intracellular hostilities. Endocrinologist,
2004;14(4):222-228).
16) Nigel Hoggard, Rowett Research Institute, ACERO Project Supervisor. Project
Proposal: Regulation of Adiponectin in adipose tissue.
http://www.rowett.ac.uk/mcts/acero/SuggestedResearchTraini.html
17) Nishida, S., Segawa, T., Murai, I., and Nakagawa, S. Long-term melatonin
administration reduces hyperinsulinemia and improves the altered fatty-acid compositions in type 2
diabetic rats via the restoration of Delta-5 desaturase activity. J. Pineal Res. 32: 26-33, 2002
18) Iwaki, M., Matsuda, M., Maeda, N., Funahashi, T., Matsuzawa, Y., Makishima, M., and
Shimomura, I. Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by
nuclear receptors. Diabetes 52: 1655-1663, 2003
19) Crowe DL., Chandraratna RAS. A retinoid X receptor (RXR)-selective retinoid reveals
that RXR-α is potentially a therapeutic target in breast cancer cell lines, and that it potentiates
antiproliferative and apoptotic responses to peroxisome proliferator-activated receptor ligands.
Breast
Cancer
Res
2004,
6:R546-R555 doi:10.1186/bcr913.
http://breast-cancerresearch.com/content/6/5/R546
20) Stagnaro S., Valutazione percusso-ascoltatoria della microcircolazione cerebrale globale
e regionale. Atti, XII Congr. Naz. Soc. It. di Microangiologia e Microcircolazione. 13-15 Ottobre,
Salerno, e Acta Medit. 145, 163,1986.
21) Stagnaro-Neri M., Stagnaro S., Auscultatory Percussion Evaluation of Arterio-venous
Anastomoses Dysfunction in early Arteriosclerosis. Acta Med. Medit. 5, 14, 1989.
22) Stagnaro-Neri M., Stagnaro S., Modificazioni della viscosità ematica totale e della
riserva funzionale microcircolatoria in individui a rischio di arteriosclerosi valutate con la
percussione ascoltata durante lavoro muscolare isometrico. Acta Med. Medit. 6, 131-136, 1990.
23) Stagnaro S., Valutazione percusso-ascoltatoria della microcircolazione cerebrale
globale e regionale. Atti, XII Congr. Naz. Soc. It. di Microangiologia e Microcircolazione. 13-15
Ottobre, Salerno, e Acta Medit. 145, 163, 1986.
24) Shimabukuro M, Higa N, Asahi T, et al. Hypoadiponectinemia is closely linked to
endothelial dysfunction in man. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3236-40
25) Jansson PA, Pellme F, Hammarstedt A, et al. A novel cellular marker of insulin
resistance and early atherosclerosis in humans is related to impaired fat cell differentiation and low
adiponectin. FASEB J 2003;17:1434-40.
26) Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein,
adiponectin,
in
obesity.
Biochem
Biophys
Res
Commun
1999;257:79-83.
27) Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein,
adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1595-99.
28) Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules:
adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999;100:2473-76.
29) Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific
protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1595-99.
30) Shimada K., Miyazaki T., Daida H. Adiponectin: a promising target in reducing mortality and
morbidity of atherosclerotic disease. 2004-09-18: http://www.athero.org/comm-index1.asp.
31) Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, et al. Reciprocal association of C-reactive protein with
adiponectin in blood stream and adipose tissue. Circulation 2003;107:671-74
32) Stagnaro Sergio. A clinical efficacious maneouvre, reliable in bed-side diagnosing
coronary artery disease, even initial or silent, as well as "heart coronary risk". 3rd Virtual
International Congress of Cardiology, FAC, http://www.fac.org.ar/tcvc/marcoesp/marcos.htm
33) Stagnaro-Neri M., Stagnaro S., Deterministic Chaos, Preconditioning and Myocardial
Oxygenation evaluated clinically with the aid of Biophysical Semeiotics in the Diagnosis of
ischaemic Heart Disease even silent. Acta Med. Medit. 13, 109 , 1997.
34) Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, Rifai N, Hu FB, Rimm EB. Plasma adiponectin
levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA 2004;291(14):1730-37.
35) Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Weight reduction increases plasma levels of an
adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3815-19.
36) Hulver MW, Zheng D, Tanner CJ, et al. Adiponectin is not altered with exercise
training despite enhanced insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E861-65.
37) Maeda N, Takahashi M, Funahashi T, et al. PPARgamma ligands increase expression
and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes 2001;50:2094-99.
38) Shimada K., Miyazaki T., Daida H. Adiponectin: a promising target in reducing mortality and
morbidity of atherosclerotic disease. 2004-09-18: http://www.athero.org/comm-index1.asp
39) Stagnaro S. Endothelial cell function can ameliorate under safer drugs, such as
Melatonin-Adenosine. (10 October 2004). BMC Cardiovascular disorders.
http://www.biomedcentral.com/1471-2261/4/4/comments.
40) Caballero A.E. Endothelial Dysfunction, Inflammation, and Insulin Resistance:
A Focus on Subjects at Risk for Type 2 Diabetes. Current Diabetes Reports 2004, 4:237–
246
41) Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, et al.: Cloning of adiponectin receptors that mediate
antidiabetic metabolic effects. Nature 2003, 423:762–769.
42) Chen H, Montagnani M, Funahashi T, et al.: Adiponectin stimulates production of nitric
oxide in vascular endothelial cells. J Biol Chem 2003, 278:45021–45026.
