Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 2 - luglio 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
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Alimentazione ed immunità
Giovanna Elisa Calabrò, Valeria Chirico, Vanessa Raffa, Annamaria Salpietro, Maria Concetta Cutrupi, Caterina Munafò
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC di Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina
Abstract
The immune system is a network of cells, tissues, and organs that work
together to defend the body against attacks by “foreign” invaders. The
immune system is typically divided into two categories: innate and adaptive.
Innate immunity refers to non-specific defense mechanisms that come into
play immediately or within hours of an antigen's appearance in the body.
These mechanisms include physical barriers such as skin, chemicals in the
blood, and immune system cells that attack foreign cells in the body. The
innate immune response is activated by chemical properties of the antigen.
Adaptive immunity refers to antigen-specific immune response. The adaptive
immune response is more complex than the innate. The antigen first must be
processed and recognized. Once an antigen has been recognized, the adaptive
immune system creates an army of immune cells specifically designed to
attack that antigen. Adaptive immunity also includes a "memory" that makes
future responses against a specific antigen more efficient. In the fetus and in
the first months of life, nutrition plays a vital role in the development of the
immune system. The food, in fact, is an immunomodulating and a regulator of
the immune system. In fact, it often acts on mucous membranes, especially of
the intestine, which is the first line of defense against harmful agents, such as
toxins. Recently, different studies are focused on the role that the alimentation
plays in the immune system and on the cytokines dysregulation associated
with eating disorders, both in excess and in defect.
Introduzione
Sin dalla nascita, siamo esposti ad un continuo attacco da parte di batteri, virus ed
altri agenti patogeni dai quali siamo in grado di proteggerci grazie ad un complesso
arsenale di misure di difesa, denominato nella sua globalità come Sistema
Immunitario.
Il Sistema Immunitario è molto versatile ed è in grado di produrre un'enorme varietà
di cellule e molecole in grado di riconoscere ed eliminare un'infinita varietà di
invasori.
All'interno del Sistema Immunitario vengono distinte due unità funzionali:
• l’immunità naturale, costituita da una serie di meccanismi di difesa non specifici,
presenti fin dalla nascita di un individuo. Questi sono presenti già prima
dell’esposizione all’antigene e rappresentano la prima vera barriera di difesa
dell’organismo agli agenti patogeni. I componenti principali dell’immunità innata
sono:
1. le barriere fisico-chimiche quali la pelle, la mucosa vaginale (il cui ph impedisce la
crescita di batteri), la mucosa bronchiale (caratterizzata da muco e cellule ciliate), la
mucosa nasale, la saliva e le lacrime (contenenti lisozima)
2. alcune proteine ematiche, tra cui i componenti del sistema del complemento ed
altri mediatori dell’infiammazione
3. le cellule fagocitiche (macrofagi) ed altri leucociti ad attività citotossica naturale
(natural killer)
4. fattori solubili, cioè sostanze che agiscono su altre cellule come ad esempio le
citochine prodotte dai macrofagi tra cui INF a - INF b
L’immunità innata è immediata (0-96 h), altamente efficiente e non ha memoria
immunologica.
• L’immunità specifica che agisce in senso specifico, ossia per ogni tipo di stimolo
viene innescata una risposta che vale per quello stimolo e non per altri. Questa
specificità assicura un alto grado di efficienza, in quanto evita le risposte non
necessarie. Ha memoria immunologica e i tempi di risposta sono relativamente
lunghi (da 96 h in poi). I componenti dell’immunità specifica sono i linfociti ed i loro
prodotti, gli anticorpi. L’immunità specifica può essere di due tipi:
1. umorale (mediata da anticorpi)
2. cellulo-mediata (mediata dai linfociti T)
Sono indispensabili entrambe le immunità specifiche perché, mentre l’immunità
umorale costituisce un meccanismo di difesa nei confronti di microbi extracellulari e
delle loro tossine, dal momento che gli anticorpi possono legarsi a tali agenti ed
eliminarli, l’immunità cellulo-mediata è indispensabile per la difesa contro
microrganismi intracellulari, come virus e batteri, che proliferano all’interno delle
cellule dell’ospite e quindi risultano essere inaccessibili agli anticorpi, ma accessibili
ai linfociti T specifici che determinano la loro morte.
Nel feto in corso di sviluppo e nei primi mesi di vita, la nutrizione svolge un ruolo
essenziale per lo sviluppo del Sistema Immunitario. Il cibo, infatti, è un
immunomodulatore, cioè un regolatore del sistema immunitario, in quanto agisce
spesso sulle mucose, soprattutto quella intestinale, che è la prima linea di difesa
contro gli agenti nocivi, ad esempio le tossine.
A volte, anche solo piccole quantità di cibo possono provocare stimolazioni abnormi
del sistema immunitario. Il cibo infatti può contenere microrganismi, come lo
Staphylococcus Aureus o lo Streptococcus piogenes, capaci di scatenare reazioni
potenti a carico dei linfociti T.
L'assunzione di piccolissime quantità di cibo, quindi un'alimentazione restrittiva dal
punto di vista calorico, ha un'azione immunosoppressiva sul sistema immunitario:
diminuisce cioè la sua azione. E' noto da tempo, infatti, che i bambini malnutriti
mostrano un rischio elevato di incorrere in infezioni gravi, rischiose per la vita
stessa. L'aumento di colesterolo e trigliceridi, invece, oltre ai problemi sul sistema
cardiocircolatorio, rallenta l'attività del sistema immunitario, in quanto le molecole dei
grassi ingorgano le vie linfatiche.
Nel corso di tutta la vita, quindi, sono necessari determinati nutrienti per favorire una
buona risposta immunitaria. Zinco, Ferro, Rame, Selenio, Vitamine A, B6, C ed E
svolgono tutti dei ruoli chiave nel mantenimento di funzioni immunitarie ottimali. La
maggior parte di tali nutrienti si trova soprattutto in frutta, verdura, cereali integrali,
noci e semi oleosi.
Le ricerche degli ultimi anni si stanno focalizzando molto sul ruolo che
l’alimentazione svolge nei confronti del Sistema Immunitario e su quelle che possono
essere le disregolazioni citochiniche legate ai disordini alimentari, sia in eccesso che
in difetto.
Allattamento materno e sistema immunitario
Il latte materno rappresenta l’alimento ottimale ed esclusivo per il neonato ed il
lattante in virtù delle sue proprietà nutrizionali, digestive, metaboliche, affettivopsicologiche ed immunologiche. Il latte materno è considerato un vero e proprio
“tessuto vivo” che contiene in maniera completa e bilanciata tutti i nutrienti necessari
per una crescita adeguata.
La composizione del latte materno varia per adattarsi meglio ai nostri piccoli, in
funzione dei loro bisogni e in base all’ età. Così, si distinguono tre "tipi" di latte : il
Colostro che è un liquido spesso e giallastro, più ricco di sostanze anti-infettive.
Esso protegge meglio il neonato, particolarmente vulnerabile nei primi giorni di vita e
lo aiuta ad eliminare le prime feci (meconio) grazie al suo potere lassativo. Esso è
prodotto a partire dal 1° al 6° giorno di vita; il Latte di transizione, prodotto a partire
dal 6° al 14° giorno e il Latte maturo prodotto a partire dal 15°giorno.
Il Colostro, prodotto nei primi 5 giorni di vita, è viscoso, ipocalorico (58 kcal/100ml),
iperproteico, ipolipidico e ipoglicidico. E’ un alimento completo con una
concentrazione in fattori immunitari molto più alta che nel latte maturo. Contiene,
infatti, un'alta percentuale di Immunoglobuline secretorie (IgA), che proteggono il
neonato dalle infezioni intestinali e respiratorie, impedendo l'adesione dei batteri alle
cellule mucose. Questi Anticorpi avrebbero inoltre un'azione protettiva locale contro
le allergie alimentari, stratificandosi sulla mucosa intestinale rendendola
impermeabile alle Proteine eterologhe. In più il colostro contiene un’alta
concentrazione di Cellule immunitarie quali Macrofagi, Neutrofili e Linfociti.
Durante i primi mesi di vita il neonato non dispone di una valida risposta immunitaria
contro gli organismi estranei. Tutti i bambini ricevono qualche copertura prima della
nascita: durante la gravidanza, la madre trasmette anticorpi al feto attraverso la
placenta. Queste proteine circolano nel sangue del neonato per settimane o mesi
dopo la nascita, neutralizzando i microbi e distruggendo batteri, virus e residui di
cellule. Ma la risposta immunitaria del bambino non raggiunge la sua piena potenza
fino all'età di cinque anni circa. Per cui i bambini allattati al seno ricevono una
protezione extra da anticorpi, proteine e cellule immunitarie che si trovano nel latte
materno.
Il latte materno contiene una vasta gamma di fattori solubili e cellulari in grado di
favorire lo sviluppo e la maturazione del sistema immunitario del neonato (Catherine
J. Field. J. Nutr. 2005). Nel latte materno, a seconda della fase dell’allattamento,
abbiamo un contenuto diverso di Globuli Bianchi che gli conferiscono un importante
potere anti-infettivo contro numerosi germi responsabili di flogosi alle alte e basse
vie aeree. I Globuli Bianchi sono presenti in maggiore quantità nel colostro rispetto al
latte maturo e Neutrofili e Macrofagi dominano sui Linfociti. I linfociti del latte
fabbricano anche tante sostanze chimiche - incluso i gamma-interferon, i fattori che
inibiscono la migrazione e fattori chemiotattici per i monociti- che possono rafforzare
la risposta immunitaria del bambino.
Nel latte materno è stato dimostrato, inoltre, un gran contenuto di citochine
(Hawkes, J. Et al. J. Clin. Immunol. 2002) quali: IL-1, IL-4, Il-5, IL-6, IL-8, IL-10,
IL-12, IL-13, TNF, TGF (transforming growth factor) ed INF. Il passaggio di citochine
attraverso il latte materno sembra favorire la maturazione del sistema immunitario
del neonato. Ad esempio, citochine come il TGF, l’IL-6 e l’ IL-10 sembrano
contribuire allo sviluppo e alla differenziazione di cellule produttrici le Ig-A (Bottcher
et al. Pediatr. Res. 2000) e la maturazione delle cellule immunitarie intestinali.
Il latte materno ha oltre che proprietà anti-infettive anche proprietà anti-allergiche. In
studi recenti (Valérie Julia et al. Nature Medicine, 2008) è stato dimostrato che gli
allergeni passano dalla mamma al bambino mediante l’allattamento portando ad una
tolleranza permanente. Così facendo il sistema immunitario dei piccoli diventa
tollerante verso l’agente esterno, senza però azionare i meccanismi di difesa e
rendendo il bambino immune a tutte quelle sostanze che scatenano le reazioni
allergiche nei soggetti asmatici.
Tutti i tipi di anticorpi (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) si trovano nel latte umano, ma i più
abbondanti in assoluto sono le IgA ed, in particolare, le IgA secretorie, che si trova in
grande quantità in tutto l'intestino e nelle vie respiratorie. Questi anticorpi sono
composti da due molecole IgA congiunte ed una componente cosiddetta secretoria
che sembra protegga le molecole degli anticorpi dal venire digerite dagli acidi
gastrici e dagli enzimi digestivi dello stomaco e dell'intestino. Le IgA secretorie
garantiscono quindi un’azione anti-infettiva a livello delle mucose e costituiscono una
valida protezione per l'intestino e le alte e basse vie respiratorie.
Durante l'allattamento la madre viene normalmente in contatto con germi, virus,
sostanze proteiche ecc.: le stesse con le quali quindi viene in contatto il neonato.
Stando a stretto contatto, come succede nei primi periodi di vita, la madre si
immunizza contro lo stesso "ambiente" patogeno in cui vive il neonato. Produce
allora anticorpi contro questi agenti patogeni che arrivano anche nel tessuto
ghiandolare mammario e da qui nel latte. Ed è così che il neonato si ritrova ad avere
questi anticorpi a difesa delle sue mucose per impedire che vi entrino i germi
presenti nell'ambiente (Immunità passiva specifica del neonato).
Nel latte materno oltre ad un gran numero di anticorpi sono contenuti innumerevoli
molecole appartenenti all’ immunità innata, utili all’organismo del neonato, quali: gli
Oligosaccaridi, catene semplici di zucchero che imitano i siti di collegamento
attraverso i quali i batteri possono entrare dentro le cellule della mucosa intestinale.
Questi zuccheri perciò riescono ad intercettare i batteri, trasformandoli in complessi
innocui che il bambino espelle con le feci. Gli oligosaccaridi rappresentano l’1%
(10g/L) del latte materno (Morrow A. L. et al. J. Nutr. 2005); le Mucine che includono
una grande quantità di proteine e carboidrati, capaci di attaccarsi ai batteri e ai virus
ed eliminarli; la Lattoferrina che si può legare a due atomi di ferro, necessario per la
proliferazione di alcuni batteri (Stafilococco Aureus, batteri coliformi), per cui ne
ferma la crescita rendendo il ferro non disponibile.
La lattoferrina interrompe anche il processo con il quale i batteri digeriscono i
carboidrati, limitando ulteriormente la loro crescita; gli acidi grassi liberi presenti nel
latte che possono danneggiare le membrane di virus protetti da un "involucro" (David
S. Newburg. The Journal of Nutrition, 2005). Il potere difensivo del latte materno
deriva poi anche da altri fattori quali: l’Interferone, trovato in particolare abbondanza
nel colostro ha forti attività antivirali e la fibronectina, presente in grande quantità nel
colostro, che riesce a rendere alcuni fagociti più aggressivi in modo che questi
riescano ad ingerire i microbi anche se non sono stati segnalati da nessun anticorpo.
Ancora, nell'intestino del bambino allattato al seno si sviluppa il Lactobacillus Bifidus,
la cui presenza è indispensabile per tenere sotto controllo la proliferazione di altri
batteri intestinali (Salminen, S. J. Et al. J. Nutr. 2005). Inoltre nel latte materno è
presente una sostanza antibatterica, il lisozima. Questi due ultimi fattori
contribuiscono a rendere i bambini allattati al seno meno soggetti alle infezioni
intestinali di quanto non lo siano quelli allattati artificialmente.
Da quanto detto emerge l’importanza e la peculiarità del latte materno che
sottintende proprietà diverse ed indispensabili per il neonato, proprietà non solo
nutritive ma anche anti-infettive ed anti-allergiche.
Il latte materno è veramente un liquido affascinante che fornisce al bambino molto
più che solo nutrimento.
Lo protegge contro le infezioni finchè non sarà in grado di proteggersi da solo.
Malnutrizione ed immunità
Le specifiche componenti del sistema immune sono influenzate ad ogni livello da
deficit nutrizionali.
La malnutrizione provoca deficit immunologico, con maggiore tendenza alle
infezioni, ritardata guarigione delle ferite, edemi, riduzione della motilità e
funzionalità intestinale, ipotrofia muscolare. La malnutrizione proteico-energetica o
proteico-calorica, è caratterizzata non solo dal deficit energetico dovuto al ridotto
apporto di tutte le sostanze macronutrienti, ma anche dalla carenza di molti
micronutrienti.
Questa sindrome è un esempio dei vari livelli di inadeguata assunzione delle
proteine e/o delle calorie, compresi tra l'inedia (mancata assunzione di cibo) e
l'adeguata nutrizione.
Questo tipo di malnutrizione anche se esemplificata drammaticamente dai neonati e
dai bambini di alcuni paesi in via di sviluppo, si può verificare in persone di ogni età
e di ogni paese.
Clinicamente si presenta in tre forme: atrofica (sottile, disidratata), umida
(edematosa, tumefatta) e combinata intermedia. Ciascuna di queste tre forme può
essere classificata come lieve, moderata e grave, in base al rapporto percentuale tra
il peso ed i valori standard internazionali del rapporto atteso peso/altezza (valore
normale, 90-110%; MPE lieve, 85-90%; moderata 75-85%; grave < 75%).
La forma asciutta, il marasma, deriva da un digiuno quasi completo con carenza sia
delle proteine che delle sostanze nutritive non proteiche. Il bambino con marasma
consuma delle quantità di cibo molto piccole (perché spesso sua madre non riesce
ad allattarlo al seno) ed è molto magro per la perdita della massa muscolare e del
grasso corporeo; è un bambino affamato, che presenta un importante calo
ponderale, un ritardo dell'accrescimento e perdita del grasso sottocutaneo e dei
muscoli.
La forma umida è chiamata kwashiorkor, che nel mondo africano significa "primo
bambino-secondo bambino”, termine che si riferisce al fatto che il primo bambino
sviluppa una malnutrizione proteico-energetica con la nascita del secondo bambino
che lo sostituisce al seno materno. Il bambino svezzato viene alimentato con poca
pappa di avena che ha poche qualità nutrizionali (in confronto al latte materno) e non
riesce a crescere. La carenza di proteine è di solito più marcata del deficit energetico
e provoca edema. I bambini affetti dal kwashiorkor tendono a essere più grandi d'età
rispetto a quelli affetti dal marasma e tendono a sviluppare la malattia dopo lo
svezzamento.
La forma combinata di malnutrizione proteico-energetica è chiamata kwashiorkor
marasmico.
I bambini affetti da questa forma hanno edemi ed una maggiore quantità di grasso
corporeo rispetto a quelli affetti dal marasma.
Quasi invariabilmente, in tutte le forme di malnutrizione proteico-energetica, si
verificano infezioni causate da batteri diversi che provocano polmoniti, diarrea, otiti
medie, disturbi genitourinari e sepsi. Le infezioni si verificano a causa di
un'immunodepressione simile, in parte, a quella della AIDS dovuta all'infezione da
HIV. Tuttavia, a differenza dell'immunodeficienza della AIDS, il difetto è qui dovuto
principalmente alla malnutrizione e può essere risolto con una terapia nutrizionale.
Nello specifico la malnutrizione, provocando una diffusa atrofia del tessuto linfatico
(timo, milza, tonsille e linfonodi) causa un immunodeficit cellulo-mediato ed alterata
funzione T-linfocitaria. Il tutto si traduce in: riduzione dei livelli circolanti di linfociti ed
eosinofili, dell’ attività delle cellule NK e della produzione degli ormoni timici, anergia
cutanea, inversione del rapporto CD4+/CD8+. La funzione B-linfocitaria risulta
invece intatta (Ulrich E. Schaible et al. PLoS Medicne, 2007)
Si instaura così un circolo vizioso nel quale la malnutrizione altera i meccanismi di
difesa e facilita la suscettibilità alle infezioni, che a loro volta peggiorano la stato
nutrizionale. La ridotta assunzione di cibo comporta una diminuita disponibilità di
glucosio ed amminoacidi con riduzione dei livelli di insulina ed aumento di
glucagone, ormone della crescita, glucocorticoidi, per promuovere la proteolisi
muscolare, la lipolisi e la gluconeogenesi.
Generalmente si riducono i livelli di T3 e T4 al fine di ridurre la spesa metabolica ed
il catabolismo proteico.
Un’alterata funzione gonadica si associa ad una diminuita concentrazione di
testosterone ed estrogeni, con riduzione della potenzialità riproduttiva.
A livello dell’apparato cardiovascolare la diminuzione della massa miocardica e le
alterazioni microscopiche coinvolgenti anche il sistema di conduzione riducono le
performance miocardiche, con conseguente riduzione della gittata cardiaca. A livello
dell’apparato respiratorio si riduce la massa diaframmatica con diminuzione dello
sforzo inspiratorio massimale; con la deprivazione energetica si riduce il drive
respiratorio in risposta all’ipossia; l’adesione batterica all’epitelio tracheale è facilitata
nei pazienti tracheostomizzati; il recupero del peso corporeo e l’aumento dei livelli di
albumina migliorano la probabilità di weaning (svezzamento) dei pazienti ventilati.
Per quel che riguarda la cicatrizzazione delle ferite, un’adeguata nutrizione
postchirurgica stimola il deposito di collagene nella ferita.
Accanto alle forme “classiche” di malnutrizione severa precedentemente descritte,
definite anche come “strutturali” ovvero del II tipo (MH Golden), esistono anche
numerose altre forme di malnutrizione specifica indicate come “funzionali”, ovvero di
I tipo, legate a carenze specifiche di micronutrienti (vitamine o minerali), come lo
scorbuto, la pellagra, la xeroftalmia, la sindrome da carenza di zinco, ecc.
Tra i micronutrienti si è visto che la carenza di ZINCO ha un rapido effetto negativo
sulla linfopoiesi, determinando perdita del 40-70% fra i precursori T e B nel midollo e
nel timo ed una depressa funzione dei T e B linfociti.
La VITAMINA A è coinvolta nella maturazione, nella differenziazione e proliferazione
delle cellule T e aumenta la produzione di IFNγ, riducendo quella di IL-5 e IL-10
(entrambe citochine di tipo 2). La supplementazione con Vitamina A in bambini
malnutriti riduce il tasso di mortalità del 22%. La carenza di FERRO determina
compromissione dell’immunità cellulo-mediata, dell’immunità mucosale, della
produzione di IL-2 ed IFN-gamma; il deficit di VITAMINA B può diminuire la
produzione anticorpale, mentre quello degli AMMINOACIDI ESSENZIALI comporta
depressione della sintesi proteica con conseguente riduzione delle difese; il deficit
SELENIO E RAME altera il funzionamento immunitario; il deficit VITAMINA C
comporta riduzione della chemiotassi; il deficit di ACIDI GRASSI ESSENZIALI riduce
il numero e la varietà degli acidi grassi polinsaturi (PUFA) con deficit nella sintesi di
eicosanoidie quindi di citochine ad essi correlate; il deficit di ARGININA riduce la
produzione di ossido di azoto.
L'immunodeficienza che si accompagna alla malnutrizione può essere in parte
influenzata dal contributo della leptina (molecola pleiotropica secreta dagli adipociti)
alla risposta immunitaria.
Si è visto che la concentrazione di leptina nel sangue influenza in misura
significativa il sistema immunitario ed è a sua volta modulata dall'attività dello
stesso. Questo legame è sorprendente, almeno in parte perché la leptina è un
ormone prodotto principalmente dalle cellule del tessuto adiposo, la cui funzione
principale è quella di regolare il metabolismo basale e la funzione riproduttiva (Marek
K et al. Med Wieku Rozwoj. 2007). Da un punto di vista strutturale e funzionale, la
leptina ha caratteristiche simili sia agli ormoni che ai mediatori della risposta
immunitaria chiamati chitochine (L. Rodríguez et al. Clinical and Experimental
Immunology, 2007). Come ormone, essa aumenta il metabolismo basale (regola lo
stato nutrizionale di ogni individuo inibendo l'assunzione di cibo), e influenza sia il
sistema endocrino che la funzione riproduttiva (individui geneticamente privi di
leptina sono obesi, sterili e presentano numerose disfunzioni endocrine ed immuni;
in tali individui, il trattamento con leptina non solo provoca drastica riduzione del
peso corporeo, ma normalizza altresì le funzioni riproduttiva, endocrina ed
immunitaria, suggerendo che la leptina possa influenzare direttamente o
indirettamente tutti questi aspetti). Ma la leptina ha anche funzioni di mediatore della
risposta immunitaria: i topi ob/ob - che hanno come unico difetto la mancanza
congenita di leptina non solo sono obesi, ipotermici e sterili ma anche
immunodepressi, incapaci di sviluppare risposte infiammatorie adeguate e
particolarmente suscettibili alle infezioni.
Questi aspetti sono da collegare direttamente al fatto che questi animali hanno un
numero ridotto di linfociti T, cellule di importanza cruciale nella risposta immunitaria,
cui si associa ipotrofia secondaria di organi quali i linfonodi e il timo. La leptina
agisce infatti anche sui linfociti T "vergini" (già stimolati, per esempio da
un'infezione), e l'assenza di leptina crea anomalie qualitative e quantitative dei
linfociti T in toto.
Il digiuno riduce le capacità dell'organismo di combattere le infezioni anche perché
la riduzione di leptina deprime significatamene la risposta immunitaria mediante i
linfociti T.
Infatti, in condizioni di malnutrizione, l'abbassamento dei livelli di leptina provoca un
peggioramento delle funzioni immunitarie, sia negli animali da esperimento che
nell'uomo. Nella malnutrizione proteico-energetica si ha una significativa riduzione
del grasso corporeo e un conseguente calo della leptina che a sua volta determina
una riduzione della secrezione di alcune citochine, molecole essenziali nei
meccanismi di difesa dalle infezioni e di importanza centrale nell'equilibrio del
sistema immunitario.
Sistema immunitario ed obesità
Da diversi studi recenti (Jean-Philippe Bastard et al. Eur. Cytokine Netw . 2006)
emerge chiaramente l'importanza che il sistema immunitario ha nella patogenesi
dell'obesità. Appare infatti evidente che il tessuto adiposo degli obesi è
caratterizzato dall'infiltrazione di macrofagi e che essi sono un’ importante fonte di
infiammazione di questo tessuto.
Si evidenzia inoltre come le patologie metaboliche correlate all'obesità, quali il
diabete mellito e la sindrome metabolica, siano associate con una risposta
infiammatoria cronica caratterizzata da una produzione anomala di citochine,
dall'aumento di molecole di fase-acuta e dall'attivazione delle vie dell' infiammazione
(GRC Zilverschoon et al. International Journal of Obesity, 2008).
Una caratteristica molto interessante della risposta infiammatoria che emerge in
presenza dell'obesità è che sembra essere innescata e risiedere principalmente nel
tessuto adiposo. Infatti nel tessuto adiposo è presente un infiltrato di macrofagi che è
direttamente proporzionale al grado di obesità; il tessuto adiposo produce numerose
citochine coinvolte nelle vie dell'infiammazione (TNFα. MCP-1, IL6, leptina, resistina,
adiponectina, etc). Alcune di queste citochine sono prodotte dagli adipociti mentre
altre sono prodotte dalle cellule infiammatorie che infiltrano il tessuto; ancora,
l'aumento della PCR è direttamente proporzionale all'eccesso di tessuto adiposo è
rappresenta un utile marker per la caratterizzazione del rischio cardiovascolare del
paziente obeso (Luc G et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003).
Nei soggetti obesi, quindi, vi è un aumento del numero e del volume degli adipociti,
soprattutto a livello del tessuto adiposo viscerale, che sono in grado di secernere
adipochine, molte delle quali ad azione pro-infiammatoria, e direttamente anche
citochine pro-infiammatorie con conseguente avvio ad un processo di flogosi cronica
alla base dell’ insorgenza delle principali complicanze dell’ obesità quali l’
aterosclerosi, l’insulino-resistenza, il diabete mellito e così via.
Negli ultimi anni (Cinti S et al. J Lipid Res 2005) ci si è molto focalizzati sul ruolo
dell’adipocita oggi inteso come una “unità-anatomofunzionale” in grado di produrre
sostanze dotate di attività neuroendocrina o che intervengono nel modulare attività
metaboliche, quali le adipochine, intese come tutte quelle molecole sintetizzate e
secrete dal tessuto adiposo.
Il tessuto adiposo, dunque, è in grado di secernere molecole che fungono da
segnale autocrino/paracrino o endocrino che modulano la funzione del tessuto
adiposo e influenzano la funzione di altri tessuti/organi: muscolo scheletrico, fegato,
sistema nervoso centrale, cellule b-pancreatiche, gonadi, organi linfatici ed apparato
cardiovascolare.
Le sostanze più importanti prodotte dal tessuto adiposo sono riassunte nella tabella
1. Tra le adipochine le principali ad avere effetti sul sistema vascolare sono
l'Adiponectina, ad azione anti-infiammatoria, la Leptina e la Resistina, entrambe ad
azione pro-infiammatoria.
L’adiponectina (conosciuta anche come apM1, Acrp30, GBP28 e AdipoQ) è una
proteina di 247 amminoacidi isolata per la prima volta nel 1995 dal tessuto adiposo
(Scherer PE et al. J Biol Chem. 1995). E’ costituita da 4 domini e presenta una
struttura multimerica (Berg AH et al. Trends Endocrinol Metab. 2002). Gli adipociti
producono tre forme principali di adiponectina: il trimetro a basso peso molecolare
(LMW), formato dallo stretto legame di tre monomeri a livello dei domini globulari,
l’esamero con peso molecolare intermedio (MMW) e la forma ad alto peso
molecolare (HMW), formata da otto o più monomeri (Waki H et al. J Biol Chem.
2003). La forma monomerica, di 30 kDa, non è presente in circolo, ma si trova
soltanto nel tessuto adiposo. Nella circolazione periferica sono presenti
principalmente quattro multimeri di adiponectina: i tre multimeri prodotti dagli
adipociti insieme ad una ulteriore forma costituita dal complesso del trimetro con
l’albumina (Alb-LMW).
L’adiponectina svolge un ruolo importante nella regolazione della funzione
dell’insulina e nell’omeostasi energetica (Havel PJ. Curr Opin Lipidol. 2002). I livelli
circolanti di adiponectina e l’espressione genica nel tessuto adiposo sono ridotti nei
soggetti obesi e in quelli con diabete di tipo 2 (Weyer C et al. J Clin Endocrinol
Metab. 2001). L’adiponectina circolante risulta inversamente correlata all’indice di
massa corporea (BMI), ai livelli plasmatici di glucosio, insulina e trigliceridi e al grado
di insulino resistenza (Hotta K et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000).
L’adiponectina inoltre ha proprietà anti-infiammatorie e anti aterogene e sembra
avere importanti effetti protettivi a livello cardiovascolare.
Per quanto riguarda la funzione vascolare, l’adiponectina regola l’adesione dei
monociti all’endotelio vascolare (Ouchi Net al. Circulation. 1999) e, nell’uomo, la
riduzione dei livelli di adiponectina sembra essere strettamente correlata alla
severità della disfunzione endoteliale (Shimabukuro M et al. J Clin Endocrinol Metab.
2003). L’adiponectina attenua la risposta infiammatoria indotta da stimoli diversi
modulando i meccanismi di trasduzione del segnale in vari tipi cellulari ed è stata
dimostrata una correlazione inversa fra i livelli circolanti di adiponectina e indici di
infiammazione quali la proteina C reattiva. L’adiponectina esplica la sua attività
anti-infiammatoria riducendo la produzione, dai parte dei macrofagi, di TNFα; la sua
attività antinfiammatoria si estende, inoltre, all’inibizione nella produzione di IL-6 ed
all’induzione di citochine ad attività antinfiammatoria come l’IL-10 (Ouchi N, Walsh K.
Clin Chim Acta. 2007).
Tabella 1: Principali sostanze prodotte dal tessuto adiposo
La Leptina è un polipeptide di 167 AA prodotto principalmente dal tessuto adiposo
bianco, ma anche da ipotalamo, ipofisi, muscolo scheletrico, stomaco, fegato,
placenta e ghiandola mammaria. La leptina regola il comportamento alimentare
stimolando la sensazione di sazietà. Tale azione è il frutto della regolazione tra
tessuto adiposo e ipotalamo, sostenuto da diversi fattori tra i quali i più importanti
sono la leptina e il NPY (neuro peptide Y). L’azione della leptina a livello di
determinati neuroni ipotalamici è responsabile di una risposta catabolica che si
traduce in riduzione dell’introito calorico ed aumento del dispendio energetico.
Praticamente attiva i neuroni anoressizzanti POMC/CART ed inibisce i neuroni
oressizzanti NPY/AgRP. La leptina, inoltre, esercita azioni immunitarie ed
infiammatorie. Protegge i linfociti T dal processo di apoptosi e regola la
proliferazione e l’attivazione delle cellule T e la produzione di citochine pro
infiammatorie come il TNF-alfa , influenza l’attivazione di monociti e la fagocitosi (
Loffreda S et al. FASEB J. 1998).
La Resistina è un’ adipochina di recente scoperta che stimola la neoglucogenesi
epatica e riduce l’utilizzazione del glucosio in preadipociti differenziati. Essa esplica
la sua zione pro-infiammatoria stimolando la produzione di TNF-alfa ed IL-6 da parte
dei macrofagi (Muse et al. Clin Invest 2007).
Dunque, gli adipociti sono in grado di secernere adipochine e citochine. Tra queste
ultime si è visto che l’adipocita secerne soprattutto citochine ad azione
pro-infiammatoria quali: il TNF- alfa, che riduce la secrezione di adiponectina, altera
il segnale insulinico nel muscolo e nel tessuto adiposo; l’IL-6, ha le stesse
caratteristiche della precedente, oltre ad alterare il segnale insulinico nel fegato.
L'aumento dell'IL-6 è correlato all’aumento delle proteine di fase acuta osservate nei
soggetti obesi che rappresentano un marker dell'aumentato rischio cardiovascolare
(Simon W. Coppack. Proceedings of the Nutrition Society. 2001); l’IL-18, altra
importante citochina pro-infiammatoria (Joseph Hung et al. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2005).
Diversi studi (KATHERINE ESPOSITO et al. The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, 2003; Daniela Scarpelli et al. DIABETES, 2006) hanno dimostrato che
nei soggetti obesi oltre ad un’aumentata produzione di citochine pro-infiammatorie vi
è una ridotta produzione di citochine anti-infiammatorie come l’IL-10.
L’Il-10 agisce inibendo la produzione delle citochine pro-infiammatorie.
Il tessuto adiposo bianco, considerato per molti anni un tessuto inerte, con la sola
funzione di riserva energetica, viene oggi considerato un vero e proprio organo
endocrino, coinvolto in numerosi processi fisiologici e patologici, fra cui immunità e
infiammazione. In particolare numerose molecole proinfiammatorie ed
antiinfiammatorie, la cui produzione nel tessuto adiposo degli obesi appare
sregolata, sembrano essere coinvolte nello sviluppo dell'insulino-resistenza e
nell’aumento del rischio cardiovascolare associato all’obesità.
Adipochine infiammatorie prodotte dal tessuto adiposo
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