MODELLI DI RETI GENETICHE Roberto Serra1,2, Marco Villani1,2, Alex Graudenzi1,2, Chiara Damiani1, Alessia Barbieri1, Stuart Kauffman3,4, Annamaria Colacci5 1 Università di Modena e Reggio Emilia - 2 European Centre for Living Technology, Venezia - 3 Institute for Biocomplexity and Informatics, University of Calgary, Canada - 4 Departments of Biochemistry and Mathematics, University of Vermont 5 CTR Cancerogenesi Ambientale e Valutazione del Rischio - ARPA Bologna MODELLI DINAMICI DI RETI GENETICHE Per poter utilizzare in maniera completa i dati di DNA microarray è necessario ricorrere a modelli interpretativi adeguati. Nel nostro studio abbiamo utilizzato le reti Boolenae Casuali (RBN) che permettono di simulare diverse migliaia di geni interagenti. Si suppone che i geni possano avere solo due valori (attivo o inattivo) e si costruiscono reti connesse in maniera casuale. Anche le regole che determinano il nuovo stato di un gene in funzione dello stato precedente dei geni che lo controllano è stabilita in modo casuale. Si simula la dinamica della rete e, trascorso un transiente, se ne studiano gli attrattori. Questi ultimi, secondo la proposta originale di Kauffman, rappresenterebbero diversi tipi cellulari (ovvero diverse possibili modalità di funzionamento dello stesso genoma). Reti diversi hanno comportamenti diversi. Si sono osservati tre diversi tipi di comportamento: ordinati, critici e caotici. E’ stato proposto che i sistemi biologici si trovino in (o vicino a) stati critici ULE L L E C A R T E N IO Z A IC N INTERAZIONE E COMU pertanto è , te la o is o n vo vi n o n Le cellule tti della fe ef li g o an si i al u q e importante indagar n tessuto o in un organismo. loro interazione, in u modello ad Automi Abbiamo realizzato unngole celle dell’automa Cellulari, in cui le si i cellula (ovvero una intera ospitano un modello d to vari tipi di interazione RBN) e abbiamo simula fusione di molecole, azione fra cellule vicine (dif va fra l’altro che esiste un su recettori). Si osserento, vicino al 10%, per cui è valore dell’accoppiam vvero il numero di tipi massima la diversità, ovicinanza di tale valore è cellulari presenti. In elazione fra i livelli di anche massima la corr geni. Si è inoltre introdotta attivazione dei diversi isione fra le reti critiche in una importante suddiv della perturbazione funzione dell’intensità do transitorio io r pe n u po o d a u id es r RUMORE E DIFFERENZIA MENTO Un limite del modello cl dal fatto che esso è det assico di RBN è costituito che i livelli di espressioerministico, mentre è noto fluttuazioni. Si è quind ne genica sono soggetti a i sviluppato un modello RBN con rumore, e si è vi di st o co m e in questo caso la rete possa uscire da u n attrattore per entrare in un altro. Si è quindi cellulari non ai singoliproposto di associare i tipi deterministico, ma ad oppattrattori del sistema attrattori e si è formal ortuni insiemi di Threshold Ergodic Set izzata la nozione di (TES). Il numero e la composizione di questi in del livello di rumore pr siemi variano al variare quindi proposto di associesente nella cellula. Si è differenziamento al num are il grado di compongono il TES e si è ero di attrattori che modo è possibile riprodu verificato che in questo si osservano durante i prrre diversi fenomeni che differenziamento e sdif ocessi di ferenziamento RETI GENI-PROTEINE PERTURBAZIONI Relative frequency E “VALANGHE” E’ possibile pert u modificata l’attiv rbare l’espressione di un gene mediante knock-o azione degli altri geni. Questo e verificare in che modo viene con le RBN, otte ut di singoli geni della S. cerev è stato fatto in vivo, Si è anche studianendo un accordo molto buono. isiae, e riprodotto in silico considerando re ta l’influenza sul fenomeno de lla topologia de Poiché la distribti scale-free. lla rete, u z io n e della grandezza “valanghe”) dipe delle perturbaz n d e d a l l o ioni (chiamate s t e s so parametro ch comportamento d e c in l’ipotesi che i sis amico della rete, è stato poss aratterizza il positivi sebbene temi viventi siano vicini allo staibile cominciare a verificare limitato di esper non ancora conclusivi (a causa to critico, con risultati soprattutto del imenti) numero Knockout experim ents: Simulations vs. ex perimental data 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 !"#!$%&!'()*+,)()+-+(.$ !/.0*,+1+2+ /%&3*)(!,+,)()+-+0'*4+5 )')*46%'7+83'590'+ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Avalanche dimensi 10 on 11 12 13 14 15 utti i nodi (t no ro nc si è o nt me na or gi ag l’ N Nel modello originale delle RB nte). Questo equivale ad assumere che tutte vengono aggiornati simultaneame odotti dell’attivazione dei geni) decadono anche molto le proteine (o più in generale i pr re se es o on ss po i mp te i e ch to no con la stessa rapidità, mentre è ti di time course si è quindi sviluppato un diversi. Per poter utilizzare i dache le proteine, con diverse costanti di modello in cui sono presenti an nte fino a un valore massimo. Si è verificato decadimento distribuite casualme questa distribuzione le proprietà dinamiche come al variare della ampiezza di ificativa, mentre non ne risulta influenzata della rete mutino in maniera sign la distribuzione delle valanghe