modelli di reti genetiche - Arpae Emilia

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MODELLI DI RETI GENETICHE
Roberto Serra1,2, Marco Villani1,2, Alex Graudenzi1,2, Chiara Damiani1, Alessia Barbieri1, Stuart Kauffman3,4, Annamaria Colacci5
1 Università di Modena e Reggio Emilia - 2 European Centre for Living Technology, Venezia - 3 Institute for Biocomplexity and Informatics, University of Calgary, Canada - 4 Departments of Biochemistry and Mathematics, University of Vermont
5 CTR Cancerogenesi Ambientale e Valutazione del Rischio - ARPA Bologna
MODELLI DINAMICI DI RETI GENETICHE
Per poter utilizzare in maniera completa i dati di
DNA microarray è necessario ricorrere a modelli
interpretativi adeguati.
Nel nostro studio abbiamo utilizzato le reti
Boolenae Casuali (RBN) che permettono di simulare
diverse migliaia di geni interagenti.
Si suppone che i geni possano avere solo due valori
(attivo o inattivo) e si costruiscono reti connesse in
maniera casuale. Anche le regole che determinano
il nuovo stato di un gene in funzione dello stato
precedente dei geni che lo controllano è stabilita
in modo casuale.
Si simula la dinamica della rete e, trascorso un
transiente, se ne studiano gli attrattori.
Questi ultimi, secondo la proposta originale di
Kauffman, rappresenterebbero diversi tipi
cellulari (ovvero diverse possibili modalità di
funzionamento dello stesso genoma).
Reti diversi hanno comportamenti diversi. Si sono
osservati tre diversi tipi di comportamento:
ordinati, critici e caotici. E’ stato proposto che i
sistemi biologici si trovino in (o vicino a) stati
critici
ULE
L
L
E
C
A
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INTERAZIONE E COMU
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Le cellule
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e
importante indagar n tessuto o in un organismo.
loro interazione, in u modello ad Automi
Abbiamo realizzato unngole celle dell’automa
Cellulari, in cui le si i cellula (ovvero una intera
ospitano un modello d to vari tipi di interazione
RBN) e abbiamo simula fusione di molecole, azione
fra cellule vicine (dif va fra l’altro che esiste un
su recettori). Si osserento, vicino al 10%, per cui è
valore dell’accoppiam vvero il numero di tipi
massima la diversità, ovicinanza di tale valore è
cellulari presenti. In elazione fra i livelli di
anche massima la corr geni. Si è inoltre introdotta
attivazione dei diversi isione fra le reti critiche in
una importante suddiv della perturbazione
funzione dell’intensità
do transitorio
io
r
pe
n
u
po
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RUMORE E DIFFERENZIA
MENTO
Un limite del modello cl
dal fatto che esso è det assico di RBN è costituito
che i livelli di espressioerministico, mentre è noto
fluttuazioni. Si è quind ne genica sono soggetti a
i sviluppato un modello
RBN con rumore, e si è vi
di
st
o
co
m
e
in
questo caso
la rete possa uscire da
u
n
attrattore per entrare
in un altro. Si è quindi
cellulari non ai singoliproposto di associare i tipi
deterministico, ma ad oppattrattori del sistema
attrattori e si è formal ortuni insiemi di
Threshold Ergodic Set izzata la nozione di
(TES). Il numero e la
composizione di questi in
del livello di rumore pr siemi variano al variare
quindi proposto di associesente nella cellula. Si è
differenziamento al num are il grado di
compongono il TES e si è ero di attrattori che
modo è possibile riprodu verificato che in questo
si osservano durante i prrre diversi fenomeni che
differenziamento e sdif ocessi di
ferenziamento
RETI GENI-PROTEINE
PERTURBAZIONI
Relative frequency
E “VALANGHE”
E’ possibile pert
u
modificata l’attiv rbare l’espressione di un gene
mediante knock-o azione degli altri geni. Questo e verificare in che modo viene
con le RBN, otte ut di singoli geni della S. cerev è stato fatto in vivo,
Si è anche studianendo un accordo molto buono. isiae, e riprodotto in silico
considerando re ta l’influenza sul fenomeno de
lla topologia de
Poiché la distribti scale-free.
lla rete,
u
z
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n
e
della grandezza
“valanghe”) dipe
delle perturbaz
n
d
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ioni (chiamate
s
t
e
s
so parametro ch
comportamento d
e
c
in
l’ipotesi che i sis amico della rete, è stato poss aratterizza il
positivi sebbene temi viventi siano vicini allo staibile cominciare a verificare
limitato di esper non ancora conclusivi (a causa to critico, con risultati
soprattutto del
imenti)
numero
Knockout experim
ents:
Simulations vs. ex
perimental data
0,45
0,40
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
!"#!$%&!'()*+,)()+-+(.$
!/.0*,+1+2+
/%&3*)(!,+,)()+-+0'*4+5
)')*46%'7+83'590'+
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Avalanche dimensi
10
on
11
12
13
14
15
utti i nodi
(t
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nt
me
na
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gi
ag
l’
N
Nel modello originale delle RB nte). Questo equivale ad assumere che tutte
vengono aggiornati simultaneame odotti dell’attivazione dei geni) decadono
anche molto
le proteine (o più in generale i pr
re
se
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o
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po
i
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te
i
e
ch
to
no
con la stessa rapidità, mentre è ti di time course si è quindi sviluppato un
diversi. Per poter utilizzare i dache le proteine, con diverse costanti di
modello in cui sono presenti an nte fino a un valore massimo. Si è verificato
decadimento distribuite casualme questa distribuzione le proprietà dinamiche
come al variare della ampiezza di ificativa, mentre non ne risulta influenzata
della rete mutino in maniera sign
la distribuzione delle valanghe
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