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ERTAPENEM (25-01-2005)
Specialità: Invanz® (Merck Sharp & Dohme)
Forma farmaceutica:
1 fl ev 1 g - Prezzo: euro 74,27
Prezzi da banca dati Farmadati giugno 2005
ATC: J01DH03
Categoria terapeutica: Carbapenemi
Fascia di rimborsabilità: H-Osp2
Indicazioni ministeriali: trattamento delle seguenti infezioni negli adulti quando sono causate da
batteri con sensibilità accertata o molto probabile ad ertapenem e quando è richiesta la terapia
parenterale:
infezioni intraddominali
polmonite acquisita in comunità
infezioni ginecologiche acute.
Decisioni della CTR: Farmaco inserito in PTORV con nota nella categoria 2.07 – Carbapenemi (data
valutazione 25.01.05)
Nota: limitatamente a gravi infezioni addominali chirurgiche
Commenti: il farmaco non presenta alcun vantaggio clinico rispetto al ceftriaxone, di cui è molto più
costoso, nella terapia delle polmoniti acquisite in comunità. Nelle gravi infezioni addominali chirurgiche, a
parità di efficacia con piperacillina/tazobactam, può presentare un vantaggio in termini di compliance.
ANALISI DELLA LETTERATURA
Ertapenem è un agente ß - lattamico che agisce inibendo con grande efficacia la sintesi della parete
cellulare batterica e mostrando una grande resistenza alle beta-lattamasi comprese quelle ad ampio
spettro (ESBL). Ertapenem mostra uno spettro d’azione molto ampio, ma più limitato rispetto ai due
carbapenemi già disponibili in Italia: meropemen e imipenem. Il farmaco dimostra buona attività rispetto
ai Gram positivi, ma in misura minore dell’imipenem, con scarsa attività nei confronti dei Pneumococchi
altamente resistenti alla penicillina, Stafilococchi meticillino-resistenti ed Enterococchi faecium o faecalis.
Nei confronti dei Gram negativi il farmaco risulta molto attivo nei confronti delle Enterobacteriacee ma
non nei confronti di P. aeruginosa, Acinetobacter spp e Legionella spp. Buona attività è stata dimostrata
nei confronti degli anaerobi. Il farmaco non è invece utile nelle infezioni causate da alcuni importanti
patogeni respiratori atipici quali Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp.
Ertapenem viene somministrato per via ev; una volta in circolo si lega ampiamente alle proteine
plasmatiche e presenta un’emivita di circa 4 ore. Questo valore permette la monosomministrazione
giornaliera del farmaco, fattore che può comportare un vantaggio in termini di compliance del paziente.
Ertapenem viene parzialmente metabolizzato per idrolisi dell’anello beta lattamico ed escreto per via
renale per l’80%. Il farmaco risulta controindicato in pazienti con insufficienza renale avanzata (1).
Efficacia clinica
Numerosi studi clinici di fase III hanno valutato l’efficacia di ertapenem nella polmonite acquisita in
comunità, nelle infezioni complicate intraddominali, ginecologiche acute, nelle infezioni della pelle e
tessuti molli e nelle infezioni del tratto urinario. Tutti questi studi, randomizzati, multicentrici e in doppio
cieco presentavano quale end-point la non inferiorità rispetto a trattamenti di scelta per quelle patologie.
Il dosaggio di ertapenem utilizzato è stato di 1 g/die per via ev. I pazienti venivano shiftati a terapia orale
con un antibiotico opportuno (es: amoxicillina/ac. Clavulanico nel trattamento della polmonite acquisita in
comunità) dopo un minimo di 3 giorni di terapia parenterale sulla base della risposta del paziente. La
valutazione di efficacia di questi studi si basava sull’outcome clinico, microbiologico, o entrambi. Non è
stato effettuato alcuno studio di confronto con gli altri carbapenemi attualmente presenti sul mercato (2).
Polmonite acquisita in comunità (CAP)
I risultati dei due principali studi randomizzati, in doppio cieco che hanno valutato ertapenem nella
polmonite acquisita in comunità, sono stati riuniti in una metanalisi pubblicata nel 2004 (3).
Ottocentosessantasei pazienti con CAP da moderata a severa sono stati randomizzati a ricevere
ertapenem o ceftriaxone, ciascuno 1g/die in monosomministrazione.
La durata media del trattamento nei 658 pazienti valutabili clinicamente è stata per entrambi i gruppi di
4, 7 e 12 giorni rispettivamente per la terapia parenterale, orale e parenterale+orale. Il più comune
agente patogeno era lo S. Pneumoniae, penicillino-sensibile nel 79% dei casi e penicillino-resistente nel
3.3% dei casi. La percentuale di cura sulla popolazione clinicamente valutabile (end-point primario) è
risultata equivalente (91.9% ertapenem vs 92.0% ceftriaxone; P=NS); gli stessi risultati sono stati
registrati anche seguendo un’analisi per sottogruppi sulla base della severità della patologia e dell’età e
una sulla popolazione "modified intention to treat". Non sono state riscontrate differenze nemmeno sulla
base dei diversi tipi di agenti infettivi. Eventi avversi sono stati registrati nel 18.8% dei pazienti trattati
con ertapenem e nel 22.7% di quelli trattati con ceftriaxone (differenza non significativa).
Infezioni complicate intra-addominali
Il principale studio randomizzato nel trattamento delle infezioni complicate intraddominali ha confrontato
ertapenem 1g/die vs l’associazione piperacillina/tazobactam somministrata al dosaggio di 3.375g x 4/die
in 633 pazienti adulti (4). I farmaci venivano somministrati per un minimo di 4 giorni tranne che nel caso
di fallimento precoce, fino ad un massimo di 14 giorni. I pazienti prima della randomizzazione erano
stratificati sulla base del sito primario di infezione e della sua gravità (punteggio APACHE = 15 o > 15).
Vancomicina poteva essere somministrata ai pazienti nel caso di infezione da Enterococcus o Stafilococco
aureus meticillino-resistente; per questi pazienti l’efficacia dei farmaci è stata valutata rispetto ai
patogeni Gram negativi se riscontrati al baseline. L’infezione più comune era l’appendicite complicata
(43%). La durata media del trattamento è stata di 6-7 giorni e vancomicina è stata somministrata nel 4%
dei pazienti senza differenze tra i due gruppi. I batteri più frequentemente isolati sono risultati E.coli,
Bacteroides fragilis e Clostridium spp.
Riguardo all’end-point primario (risposta clinica e microbiologica nei 393 pazienti valutabili
microbiologicamente dopo 4 e 6 settimane) i due farmaci sono risultati sostanzialmente sovrapponibili
(86.7% ertapenem vs 81.2% piperacillina/tazobactam: p = NS); le analisi sulla popolazione "modified
intention to treat" confermano tale dato. Ertapenem ha mostrato una percentuale di cura maggiore nel
sottogruppo di pazienti con infezioni difficili da trattare (83.8% vs 68.8% nelle infezioni diverse da
appendicite e 83.3% vs 73.6% nelle peritoniti) e nelle infezioni post-operatorie (75% vs 40.9%); il
trattamento con piperacillina/tazobactam si è dimostrato più efficace (88.5% vs 73.1%) nei pazienti con
infezione da Pseudomonas aeruginosa.
Gli autori dello studio hanno giudicato sovrapponibile il profilo di sicurezza e tollerabilità dei due
trattamenti, ma è da segnalare un maggior numero di decessi nel gruppo ertapenem (20 vs 11). La
pubblicazione riporta che un maggior numero di pazienti nel gruppo ertapenem presentava una infezione
più severa e pertanto i decessi non dovrebbero essere correlati al farmaco.
La Scientific Discussion dell’EMEA per le infezioni complicate intraddominali ha considerato anche uno
studio di fase II, multicentrico e in doppio cieco che ha confrontato ertapenem somministrato ai dosaggi
di 1 g/die e 1.5 g/die vs ceftriaxone + metronidazolo (2 g/die + 500 mg/tid) su un totale di 220 pazienti
(2, 5). Dopo almeno 3 giorni di terapia endovenosa i pazienti potevano passare a terapia orale con
ciprofloxacina + metronidazolo. Lo studio era troppo piccolo per poter stabilire un’equivalenza in termini
statistici ed è stato disegnato per stimare la percentuale di risposta ad ogni trattamento e la differenza di
risposta nei gruppi. La durata del trattamento, totale, endovenoso e orale è risultata comparabile per tutti
i gruppi e così la percentuale di pazienti shiftati a trattamento orale. La percentuale di risposta clinica e
microbiologica nei pazienti valutabili microbiologicamente è stata simile nei gruppi in studio. Anche il
profilo di tollerabilità è risultato sovrapponibile tra i due trattamenti.
Infezioni ginecologiche acute
Lo studio che ha portato alla registrazione di ertapenem nelle infezioni ginecologiche acute ha arruolato
412 pazienti randomizzate a ricevere in doppio cieco ertapenem o piperacillina/tazobactam allo stesso
regime posologico utilizzato per le infezioni intraddominali (6). Le pazienti sono state suddivise secondo
la tipologia di infezione: post partum/ostetrica (85%) o ginecologica/postoperatoria (15%). I due farmaci
sono risultati equivalenti relativamente all’end-point primario (percentuale di cura nei pazienti
clinicamente valutabili dopo la fine della terapia e dopo 2 e 4 settimane dalla conclusione della terapia).
Le percentuali di cura sono state del 93.9% nel gruppo ertapenem e 91.5% nel gruppo
piperacillina/tazobactam (P = NS). Nel caso di infezioni di grado severo il CPMP sottolinea la bassa
numerosità (26% delle pazienti clinicamente valutabili) e quindi la necessità di approfondire il profilo di
efficacia del farmaco in questo ambito. Gli autori dello studio, relativamente a tali infezioni severe
riportano una percentuale di efficacia maggiore nel gruppo ertapenem (95.2% vs 85.7%). I due farmaci
sono risultati simili anche nella durata del trattamento (4 giorni) e negli altri end-point di efficacia
(percentuale di cura sulla popolazione "modified intention to treat", risposta microbiologica in pazienti
valutabili microbiologicamente) e in termini di tollerabilità.
Infezioni della pelle e dei tessuti molli - Infezioni delle vie urinarie
Ad oggi il farmaco non risulta registrato per le infezioni della cute e dei tessuti molli, avendo il CPMP
giudicato insufficienti i dati forniti a supporto (2).
Tollerabilità
I dati provenienti dagli studi clinici condotti suggeriscono una buona tollerabilità di ertapenem. I più
frequenti eventi avversi registrati sono diarrea, mal di testa e nausea.
Frequenti sono stati anche i problemi al sito di iniezione.
Sono stati riportati anche rash e orticaria e casi di convulsioni (0.5%). Sono state segnalate anomalie nei
parametri di laboratorio (aumento delle ALT e AST).
Conclusioni
Gli studi esaminati dimostrano che ertapenem è efficace quanto i farmaci di confronto nelle
infezioni per cui è stato registrato (CAP, intraddominali e ginecologiche). Il profilo di
tollerabilità sembra buono, ma i dati ad oggi sono limitati agli studi premarketing.
Il ruolo terapeutico di questo nuovo composto, che si inserisce nell’ampia gamma degli
antibiotici a disposizione, viene definito dal suo ampio spettro d’azione che lo rende utile per
pazienti con infezioni gravi o complicate in cui la flora Gram negativa sia prevalente
soprattutto se sono sospettati ceppi di enterobacteriacee multiresistenti come le infezioni
addomino-pelviche con ascesso. D’altra parte, la scarsa attività nei confronti di certi altri
patogeni lo sconsiglia per il trattamento empirico delle gravi infezioni nosocomiali o per le
gravi infezioni da Gram positivi. Un vantaggio può essere rappresentato dalla possibilità della
monosomministrazione giornaliera, ma va sottolineato che non è stata ancora dimostrata una
superiorità rispetto ad esempio al ceftriaxone, anch’esso somministrato una volta al giorno e
ampiamente usato nel trattamento della CAP. Si segnala inoltre che il prezzo del farmaco ai
dosaggi
utilizzati
negli
studi
è
ampiamente
superiore
rispetto
a
ceftriaxone.
Rispetto a piperacillina/tazobactam nelle infezioni addominali chirurgiche può presentare un
vantaggio in termini di compliance.
Ad oggi non esistono studi di confronto con gli altri due carbapenemi approvati in Italia
registrati anche per le indicazioni ministeriali di ertapenem.
BIBLIOGRAFIA:
1. Curran MP, et al. Drugs 2003; 63(17): 1855-1878.
2. EMEA Scientific Discussion; INVANZ (ertapenem) 2002.
3. Ortiz-Ruiz G, et al. J Antimicrob Chemother 2004; 53, suppl. S2, ii59-ii66.
4. Solomkin JS, et al. Ann Surg 2003; 237(2): 235-245.
5. Yellin AE, et al. Int J Antimicrob Ag 2002; 20(3): 165-173.
6. Roy S, et al. Infect Dis Obstet Gynecol 2003; 11: 27-37.
COSTI COMPARATIVI:
PRINCIPIO ATTIVO: Ertapenem*
DOSAGGIO/DIE: 1 g/die
COSTO/DIE: euro 45,00
PRINCIPIO ATTIVO: Ceftriaxone**
DOSAGGIO/DIE: 1 - 4 g/die
COSTO/DIE: euro 3,74 - 14,96
PRINCIPIO ATTIVO: Ceftriaxone**
DOSAGGIO/DIE: 2 g + 0.25 g x 2/die – 4 g + 0.5 g x 4/die
COSTO/DIE: euro 11,90 – 54,60
PRINCIPIO ATTIVO: Meropenem**
DOSAGGIO/DIE: 1.5 g/die – 6 g/die
COSTO/DIE: euro 33,13 – 122,62
PRINCIPIO ATTIVO: Imipenem/cilastatina**
DOSAGGIO/DIE: 1 - 4 g/die
COSTO/DIE: euro 22,30 – 89,24
*Prezzo ex factory IVA esclusa – GU 75 del 30.03.04
**Prezzo al 50% IVA esclusa – Banca dati Farmadati giugno 2005