effetto analgesico degli oppiacei
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TEST PER FARMACI ANALGESICI OPPIOIDI DOLORE NOCICETTIVO INFIAMMATORIO E NEUROPATICO componente meccanica componente neurochimica vie intatte vie danneggiate molto sensibile agli analgesici oppioidi poco sensibile agli analgesici oppioidi RECETTORI PER GLI OPPIOIDI ENDOGENI recettori m recettori d sono i più diffusi e mediano molti degli effetti dei farmaci oppioidi recettori k è stata suggerita l’esistenza di diversi sottotipi (es: m1, m2, k1, k2, d1,d2) e di un recettore orfano ORL1. Tutti i recettori sono accoppiati a Gi/o i recettori oppioidi sono presenti non solo nel SNC, ma anche in numerosi distretti periferici DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI ENDOGENI le immagini autoradiografiche mostrano che i recettori m sono i più diffusi a livello cerebrale NEUROPEPTIDI OPPIODI ENDOGENI endomorfina 1 e 2 recettori m Met-encefalina Leu-encefalina recettori d, m b-endomorfina recettori m, d dinorfina-A recettori k le endomorfine sono i peptidi oppioidi endogeni con la più alta selettività verso i rispettivi recettori FARMACI OPPIOIDI ESOGENI EFFETTI MEDIATI DAI RECETTORI OPPIOIDI è importante evidenziare che l’analgesia sopraspinale derivi dai recettori m con il concorso di quelli d, mentre l’analgesia spinale sarebbe mediata dall’attivazione dei recettori m,d e k EFFETTI MEDIATI DAI RECETTORI OPPIOIDI I RECETTORI OPPIOIDI POSSONO MEDIARE AZIONI OPPOSTE NRM VTA interneurone ANALGESIA attivazione recettori m su interneuroni: disinibizione neuroni primari analgesia attivazione recettori k su neuroni primari: inibizione neuroni primari iperalgesia neurone primario discendente spinale della via LIBERAZIONE DOPAMINA attivazione recettori m su interneuroni: disinibizione neuroni primari aumentato rilascio attivazione recettori k su nerone dopaminergico : inibizione neuroni primari diminuito rilascio VIE DISCENDENTI CHE CONTROLLANO LE SENSAZIONI DOLOROSE neuroni del grigio periacqueduttale: ricevono afferenze da corteccia, talamo e ipotalamo e proiettano a nucleo del rafe magno (NRM) e nucleo reticolare magnocellulare (NRMC) neuroni del NRM e del NRMC: proiettano alla sostanza gelatinosa del midollo spinale, la quale è un unto importante per la regolazione degli impulsi dolorosi afferenti e del loro controllo i recettori oppioidi sono presenti a vari livelli nelle vie nervose che controllano il dolore VIE DISCENDENTI CHE CONTROLLANO LE SENSAZIONI DOLOROSE Fibre sensoriali (“chiudono”) Fibre nocicettive (“aprono” autofacilitazione) gli interneuroni situati nella sostanza gelatinosa del midollo spinale formano il cosiddetto sistema “a cancello”, tramite cui integrano le afferenze sensoriali e nocicettive e le trasmettono al talamo RIDUCONO l’intensità del dolore percepito azione sulle vie del dolore OPPIOIDI AUMENTANO la capacità di sopportare il dolore alterazione della reazione emotiva allo stimolo dolorifico PROFILO FARMACOLOGICO DI ALCUNI FARMACI OPPIOIDI TEST PER L'IDENTIFICAZIONE DI FARMACI ATTIVI SUI RECETTORI OPPIOIDI Binding Effetto analgesico Effetto muscolatura gastrointestinale Effetto gratificante e capacità di dare dipendenza indesiderato STUDI CON LA METODICA DEL BINDING affinità crescente COMPETIZIONE CON IL NALOXONE ANTAGONISTA DEI RECETTORI m STUDI DI DISSOCIAZIONE Etorfina 10-6 M aggiunta GPP 50 mM aggiunta NaCl 100mM aggiunta NaCl 100 mM + GPP 50 mM i farmaci che legano i recettori oppioidi hanno la caratteristica distintiva di dissociarsi più rapidamente dal recettore con l'aumento della concentrazione degli ioni Na+ PROFILI RECETTORIALI DI ALCUNI LIGANDI OPPIOIDI OTTENUTI DA STUDI DI BINDING rapporto tra Kd per il recettore specifico e Kd per il recettore preferito. Es: la morfina ha un affinità per i recettori m 125 volte maggiore dell’affinità per i recettori d Il diverso profilo recettoriale permette non solo di distinguere i farmaci tra loro, ma ha anche importanti implicazioni per quanto riguarda le proprietà terapeutiche degli stessi MODELLI ANIMALI CHE VALUTANO L’EFFETTO ANALGESICO DEGLI OPPIOIDI TERMICA COMPRESSIONE METODICHE DISPONIBILI Specifiche per farmaci analgesici oppioidi CHIMICA Utilizzabile anche per farmaci antiinfiammatori RISPOSTA DIFFERENZIALE DEI FARMACI OPPIOIDI NEI TEST DI ANALGESIA TERMICA Gli agonisti m sono molto efficaci, gli agonisti k sono scarsamente efficaci CHIMICA Gli agonisti k si dimostrano efficaci La combinazione dei vari test di analgesia può consentire di comprendere a quali recettori si lega il farmaco studiato TEST DI ANALGESIA Immersione della coda in acqua calda (+55°C) o fredda (-10°C) TERMICA Raggio caldo (+55° C) su coda Piastra calda CHIMICA Contorcimento dopo CH3COOH (1%) [writhing test] Formalina (5%) nella zampa COMPRESSIONE Pressione graduale sulla coda Non è un test molto utilizzato TEST DELL’IMMERSIONE DELLA CODA IN ACQUA CALDA O FREDDA immersione della parte terminale della coda di un ratto in acqua calda o fredda la temperatura deve essere tale da provocare dolore il ratto ritrarrà la coda dall’acqua con un tempo tanto più rapido quanto è minore il potere analgesico del farmaco valutato analgesici potenti fanno si che il ratto mantenga la coda in acqua per un tempo lungo il test si basa sugli stessi principi e segue procedure sperimentali identiche sia per l’acqua calda che per l’acqua fredda TEST DELL’IMMERSIONE DELLA CODA IN ACQUA CALDA O REDDA agonisti m raggiungono l’effetto massimale agonisti k non raggiungono l’effetto ottenuto con agonisti m neurolettico privo di effetti analgesici TEST DELL’ESPOSIZIONE DELLA CODA A UN RAGGIO INFRAROSSO CALDO TEST DELL’ESPOSIZIONE DELLA CODA A UN RAGGIO INFRAROSSO CALDO Analogamente ai test che usano l'immersione della coda in acqua, il tempo di ritrazione della coda dal raggio cresce con l'effetto analgesico del farmaco valutato sinergismo tra morfina e gabapentina dose sotto-soglia di morfina TEST DELL’ESPOSIZIONE A UNA PIASTRA CHE EMANA CALORE TEST DELL’ESPOSIZIONE A UNA PIASTRA CHE EMANA CALORE somministrazione intracranica di b-endorfina Il tempo di latenza dall'inizio del sollevamento delle zampe dalla piastra aumenta con l'effetto analgesico del farmaco valutato TEST DI ANALGESIA TERMICA le temperature utilizzate nel test devono essere scelte secondo questi criteri provocare dolore non provocare danni alle vie nervose provocare dolore il dolore deve essere sormontabile con un trattamento farmacologico ANALGESIA CHIMICA: TEST DELL’INIEZIONE DI FORMALINA ratti che ricevono un iniezione di formalina nella zampa rispondono scuotendo la stessa ANALGESIA CHIMICA: TEST DELL’INIEZIONE DI FORMALINA agonista parziale m e agonista pieno k, con effetto analgesico massimale la morfina fornisce un effetto massimale agonista parziale m e k, con effetto analgesico parziale ANALGESIA CHIMICA: TEST DELL’INIEZIONE DI ACIDO ACETICO l’iniezione intraperitoneale di acido acetico causa un’irritazione locale a cui l’animale risponde con dei contorcimenti dell’addome ANALGESIA CHIMICA sono test che si basano su stimoli che liberano mediatori dell’infiammazione e causano flogosi e irritazione locale sebbene consentano di discriminare tra farmaci oppioidi con diversa affinità recettoriale, non sono test specifici per questa classe di farmaci e possono rispondere anche agli antiinfiammatori ANALGESIA TERMICA E CHIMICA VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI SULLA CONTRAZIONE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE INIBIZIONE DELLA FUNZIONE GASTROINTESTINALE meccanismo spinale meccanismi centrali meccanismo sovraspinale meccanismi periferici azione diretta sui recettori oppioidi dell’intestino INIBIZIONE DELLA FUNZIONE GASTROINTESTINALE meccanismo cerebrale meccanismo spinale INIBIZIONE DELLA FUNZIONE GASTROINTESTINALE:PROCEDIMENTO ratto mantenuto a digiuno almeno 20 ore somministrazione di un impasto di acqua, farina e carbone sacrificio dell’animale con escissione dell’intestino e misurazione della lunghezza del tratto percorso dal bolo è possibile effettuare le misurazioni a vari tempi per avere un andamento temporale degli effetti costipanti INIBIZIONE DELLA FUNZIONE GASTROINTESTINALE controllo morfina morfina + naloxone INIBIZIONE DELLA FUNZIONE GASTROINTESTINALE la morfina mostra un effetto dose-dipendente sull’inibizione del transito gastro-intestinale le dosi di morfina necessarie per mantenere l’effetto massimale crescono in presenza di un antagonista come il naloxone VALUTAZIONE DELL'EFFETTO SUL MUSCOLO LISCIO IN PREPARATI DI ORGANI ISOLATI PREPARATI DI ORGANI ISOLATI CHE SI IMPIEGANO PER VALUTARE GLI OPPIOIDI ileo deferente L’ileo e il dotto deferente sono gli organi di elezione perché sono ricchi di recettori oppioidi IMPIEGO DIFFERENZIALE DEI PREPARATI DI ORGANI ISOLATI NELLO STUDIO DI FARMACI OPPIOIDI un farmaco che agisce sull’ileo di porcellino d’india ha sicuramente affinità per i recettori m e k. Basandosi solo su questo tipo di valutazione non è però possibile stabilire se il farmaco presenta anche attività sui recettori d La valutazione dello stesso farmaco in un preparato di ileo di ratto (o topo) che contiene solo recettori d, può consentire di stabilire se il farmaco abbia attività su questi recettori o meno POTENZA DI VARI FARMACI OPPIOIDI NELL’INIBIRE LE CONTRAZIONI IN PREPARATI DI ORGANI ISOLATI La potenza del farmaco varia a seconda del suo profilo farmacologico e del particolare organo che viene utilizzato recettori diversi VALUTAZIONE DELLA CAPACITA' DI INDURRE DIPENDENZA FISICA FISICA evidenti sintomi fisici in assenza del farmaco DIPENDENZA PSICOLOGICA desiderio incoercibile di assumere il farmaco non è necessariamente accompagnata da sintomi fisici SINDROME DI ASTINENZA DA OPPIOIDI NELL'UOMO 8-12 ore lacrimazione rinorrea sbadiglio sudorazione midriasi anoressia irrequietezza irritabilità tremore 7-10 giorni spasmi intestinali diarrea brividi arrossamento cute 48-72 ore orripilazione crampi addominali dolori ossa e muscoli mancata assunzione di cibo; vomito, sudorazione e diarrea causano disidratazione; chetosi, perturbazione equilibrio acido-base SINDROME DI ASTINENZA NEL RATTO Autonomici Psicomotori Comportamentali Ipotermia Ptosi Lacrimazione Rearing Squitti ed ostilità verso l'uomo (se manipolati) Salti Rinorrea Contorcimento Incontinenza urinaria Diarrea Sfregamento delle zampe Erezione sul muso peniena Tremore dei denti Comportamento da “cane bagnato” Diminuzione della suscettibilità alle convulsioni Aumento del riflesso di sobbalzo Diminuzione di sete e appetito Perdita di peso valutata come effetto indesiderato di nuovi farmaci CRISI DI ASTINENZA studiata nella ricerca di nuovi farmaci che attenuino l’astinenza indotta da quelli già in uso
