Tossicità cutanea
da anti-BRAF
Dott.ssa Silvia Pecenco, Dott. Giovanni Bagnoni
U.O. Dermatologia
Asl 6 Livorno
Eventi avversi di qualsiasi grado riportati almeno nel 5% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento* 1,2
Studio di fase II
(pazienti
precedentemente trattati)
(BRIM2)
Studio di fase III
(pazienti non precedentemente trattati)
(BRIM3)
Vemurafenib (n=336)
Dacarbazina (n=282)
Vemurafenib (n=132)
Grado
EA
Grado
Tutti (%)
3 (%)
4 (%)
Tutti (%)
3 (%)
4 (%)
Tutti (%)
3 (%)
4 (%)
Rash
36
8
-
1
0
-
52
7
-
Reazione di fotosensibilità
30
-
-
4
-
-
52
3
-
Alopecia
35
-
-
2
-
-
36
-
-
Prurito
22
1
-
1
0
-
29
2
-
Ipercheratosi
20
1
-
0
0
-
-
-
-
Rash maculopapulare
9
-
-
<1
-
-
-
-
-
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Artralgia
49
3
3
Patologie del sistema muscolo-scheletrico
e del tessuto
connettivo
Patologie del sistema nervoso
<1
Patologie sistemiche e condizioni
relative
Mialgia
12
- alla sede
- di somministrazione
1
-
-
Analisi
-
59
6
-
-
-
-
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Eventi avversi di qualsiasi grado riportati almeno nel 5% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento* 1,2
Fatigue
33
2
-
31
2
-
42
2
-
Edema periferico
15
-
-
5
-
-
-
-
-
Piressia
18
-
-
9
-
-
-
-
-
Nausea
30
1
-
41
2
-
23
2
-
Diarrea
25
<1
-
12
<1
-
-
-
-
Vomito
15
1
-
24
1
-
-
-
-
Mal di testa
21
<1
-
9
0
-
-
-
-
Papilloma cutaneo
18
-
-
0
-
-
29
-
-
cuSCC§#
20
18
-
<1
<1
-
26
26
-
Aumento enzimi epatici
-
-
-
-
-
-
17
6
3
Riduzione dell’appetito
16
-
-
7
-
-
-
-
-
*EA riportati secondo classificazione MedDra e punteggio di gravità secondo NCI-CTC-AE (National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events) v 4.0 per la valutazione della tossicità;§Include sia cuSCC della cute che cheratoacantoma;#Tutti i cuSCC sono
risultati di grado 3 secondo istruzioni degli investigatori e non si è reso necessario alcun aggiustamento/interruzione di dose.
Estrapolazione dati ed elaborazione grafica da Tabella Suppl. A e Tabella 2 Rif. 1 e da Tabella 2 Rif. 2
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Eventi avversi correlati al farmaco
1
Evento avverso
Qualsiasi grado
Grado 3
Grado 4
Numero (%)
Totale
130 (98)
79 (60)
5 (4)*
Artralgia
78 (59)
8 (6)
-
Rash
69 (52)
9 (7)
-
Reazione di fotosensibilità
69 (52)
4 (3)
-
Fatigue
56 (42)
2 (2)
-
Alopecia
48 (36)
-
-
Prurito
38 (29)
3 (2)
-
Papilloma cutaneo
38 (29)
-
-
cuSCC o cheratoacantoma†
34 (26)
34 (26)
-
Nausea
30 (23)
2 (2)
-
Aumento enzimi epatici
23 (17)
8 (6)‡
4 (3)§
Neuropatia periferica
13 (10)
1 (1)
-
Eritrodisestesia palmo-plantare
13 (10)
2 (2)
-
Paralisi facciale
3 (2)
1 (1)
-
Iperuricemia
3 (2)
-
1 (1)
Occlusione vena retinica
1 (1)
1 (1)§
-
Delirium
1 (1)
1 (1)§
-
†
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Gli eventi avversi più comuni riportati nei pazienti trattati
con Zelboraf® sono stati:
Studio BRIM31
Studio BRIM22
artralgia
artralgia
rash
fotosensibilità
cheratoacantoma o carcinoma cutaneo a
cellule squamose (cuSCC)
rash
fotosensibilità
fatigue
fatigue
alopecia
alopecia
nausea
diarrea
1.
2.
Carcinoma cutaneo a cellule squamose
Incidenza
È uno degli eventi segnalato molto comunemente in corso di trattamento con Zelboraf ® 1
L’incidenza, all’interno di studi clinici, è stata di circa il 20%1
Studio BRIM3 (incidenza)2
12%
- grado 3
Studio BRIM2 (incidenza)3
26%
- grado 3
–
- grado 4
Normalmente aveva luogo in una fase precoce del trattamento, con un tempo mediano
alla prima insorgenza di 7 o 8 settimane1
Dei pazienti che hanno sviluppato cuSCC, circa il 33% ha sviluppato >1 manifestazione
con un tempo mediano tra le manifestazioni pari a 6 settimane1
Caratteristiche
La maggioranza delle lesioni asportate esaminate da un laboratorio dermopatologico centrale indipendente
e stata classificata come SCC-sottotipo cheratoacantoma o con elementi misti-cheratoacantoma (52%) 1
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
1.
2.
3.
®
.
Carcinoma cutaneo a cellule squamose
Monitoraggio
Prima del trattamento1
Effettuare una valutazione dermatologica su tutti i pazienti
Ogni eventuale lesione
cutanea sospetta:1
- deve essere asportata
Durante il trattamento1
Effettuare monitoraggio secondo routine ogni mese
Dopo il trattamento1
Effettuare monitoraggio fino a 6 mesi successivi alla sospensione della
terapia fino all’inizio di un’altra terapia antineoplastica
- sottoposta a valutazione
dermatopatologica
- trattata secondo gli
standard di assistenza in
vigore a livello locale
I pazienti devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui dovessero verificarsi alterazioni cutanee 1
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
1.
®
.
In caso di carcinoma cutaneo a cellule squamose quale strategia
terapeutica applica?
Mantengo la stessa dose di Zelboraf®
Riduco la dose di Zelboraf® in base al grado CTCAE
Interrompo il trattamento con Zelboraf®
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Carcinoma cutaneo a cellule squamose
Gestione
- Di norma i casi di cuSCC sono stati gestiti mediante semplice asportazione 1
- Nei pazienti che sviluppano cuSCC si raccomanda di continuare il trattamento senza correzione
della dose1
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Cod. AG201307300138DER
1.
®
.
Fotosensibilità
Incidenza
È stata segnalata fotosensibilità da lieve a grave nei pazienti a cui è stato somministrato Zelboraf ® negli
studi clinici1
È uno degli eventi più comuni (≥30%) osservati in pazienti trattati con Zelboraf ®1
Studio BRIM3 (incidenza)2
12% - grado 2 o grado 3
Studio BRIM2 (incidenza)3
3% - grado 3
–
- grado 4
Può essere scatenata da differenti tipi di fotoesposizione in aggiunta alla luce solare 4,5
Caratteristiche
Aumento della sensibilità della cute alla luce 6
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
1.
3.
4.
6.
®
.
Fotosensibilità
Monitoraggio
Secondo la CTCAE classificato di:1
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Grado 5
Eritema indolore
che ricopre <10%
della superficie
corporea
Eritema doloroso
che ricopre il 10%30% della superficie
corporea
Eritema che
ricopre >30% della
superficie corporea
ed eritema con
vesciche
Conseguenze
potenzialmente
letali
Decesso
Fotosensibilità
È indicato
intervento medico
urgente
Indicata terapia
orale con
corticosteroidi
Indicato controllo
del dolore (oppiacei
o FANS)
CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
Grado 3: più frequente in pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile 2
1.
2.
®
.
Elaborazione grafica da Rif. 1
Fotosensibilità
Gestione
Durante la terapia con Zelboraf®
A tutti i pazienti deve essere consigliato di:1
-
evitare l’esposizione al sole
- indossare indumenti protettivi
- utilizzare una protezione solare ad ampio spettro contro gli ultravioletti A (UVA) /ultravioletti B (UVB)
- utilizzare burro di cacao per le labbra (fattore di protezione ≥ 30) quando si trovano all’aperto, per proteggersi
dalle scottature solari
Per fotosensibilità di grado 2 (intollerabile) o maggiore, si consiglia di
apportare modifiche della dose1
Modifica della dose
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
1.
®
.
InFotosensibilità
caso di fotosensibilità quale strategia terapeutica applica?
Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi
evento avverso1
Mantengo la stessa dose di Zelboraf®
Riduco la dose di Zelboraf® in base al grado CTCAE
Interrompo il trattamento con Zelboraf®
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
1.
®
.
Rash
Incidenza
È uno degli eventi più comuni di qualsiasi grado osservati in pazienti trattati con Zelboraf ® 1
Studio BRIM3 (incidenza)1
10% - grado 2
8% - grado 3
Studio BRIM2 (incidenza)2
7% - grado 3
–
- grado 4
Caratteristiche3
- Si sviluppa su viso/collo, tronco e arti
- Risulta dose-dipendente
- Si evidenzia entro le 2 settimane di terapia
- Presenta diversi aspetti clinici (maculare, maculopapulare, papulare, papulopostulare) anche se la
forma più frequente è il rash eritematoso maculopapulare
Depositato presso AIF
2.
3.
Rash
Monitoraggio
Secondo la CTCAE classificato di:1
Rash maculopapulare
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Macule/papule che
ricoprono <10%
della superficie
corporea con o
senza sintomi
(prurito, bruciore,
senso di tensione)
Macule/pauple che
ricoprono 10%30% della superficie
corporea con o
senza sintomi
(prurito, bruciore,
senso di tensione)
Macule/pauple che
ricoprono >30%
della superficie
corporea con o
senza sintomi
associati
Limitazione delle
attività quotidiane
non di cura della
persona
Limitazione delle
attività quotidiane di
cura della persona
Grado 4
-
CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
Grado 3: più frequente in pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile 2
1.
®
.
Grado 5
-
Elaborazione grafica da Rif. 1
Rash
Gestione
È necessario avvalersi della collaborazione di un team multidisciplinare
composto da oncologo, dermatologo, patologo con esperienza specifica in
patologie dermoinfiammatorie e dermoneoplastiche 1
A seconda del Grado CTCAE modificare la dose
raccomandata2
CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
Rif. 1
1.
2.
®
.
InRash
caso di rash quale strategia terapeutica applica?
Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi
evento avverso1
Mantengo la stessa dose di Zelboraf®
Riduco la dose di Zelboraf® in base al grado CTCAE
Cliccando sulla
popup
Chiedere consulto
di un dermatologo
Interrompo il trattamento con Zelboraf®
Elaborazione grafica da Rif. 1
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
1.
®
.
Table 3
Aspetti clinici e gestione della tossicità cutanea associata al trattamento con un
inibitore selettivo BRAF di classe I
Tossicità cutanea
Descrizione clinica
Gestione e terapia
Infiammazione
Prurito
Da lieve a moderata spesso
accompagnata da xerosi e
desquamazione
Trattamenti topici: medicazioni
umettate, emollienti, creme
antiprurito (capsaicina), steroidi a
bassa-intermedia potenza (grado 1)
Abbinare antistaminici H1 orale
(grado 2)
Abbinare corticosteroidi orali
(prednisone 0,5-1 mg/kg/die)
(grado 3)
Fotosensibilità
Eritema e vescicole dolorose
(quest’ultime non sempre presenti)
sulle zone esposte al sole
Eventi descritti solo durante il trattamento con vemurafenib
Consigli: evitare l’esposizione al
sole, utilizzare protezione solare
ad ampio spettro di protezione con
SPF 50+; indossare indumenti di
protezione UV
Farmaci topici: medicazioni
umettate, emollienti, prodotti per la
cura della pelle delicata, (grado 1),
steroidi a bassa-intermedia potenza
Abbinare antistaminici H1 orali
e/o corticosteroidi (prednisone
0,5-1 mg/kg/die), FANS o oppioidi
(codeina) per il dolore (grado 2/3)
Table 3
Aspetti clinici e gestione della tossicità cutanea associata al trattamento con un
inibitore selettivo BRAF di classe I
Tossicità cutanea
Eritema
Pannicolite
Descrizione clinica
Gestione e terapia
(1) sparso o diffuso
Creme idratanti, derivati imidazolici
topici e steroidi topici
Antistaminici H1 orali
Prodotti per la cura della pelle
delicata
(2) indolore che ricopre
<10%/10-30%/> 30%
della superficie corporea
Modificare la dose del trattamento
con inibitore BRAF in corso in caso
di eritema intollerabile di grado ≥2
In caso di eritema di grado ≥3 si
raccomanda l’uso di corticosteroidi
e trattamenti per il controllo del
dolore
Dolorosa, da eritematosa a livida,
con noduli sottocutanei, spesso
accompagnata da febbre, brividi e/o
artralgia
Considerare un trattamento
con steroidi orali: prednisolone
0,5-1 mg/kg od per 7 giorni, poi
ridurre gradualmente
Table 3
Aspetti clinici e gestione della tossicità cutanea associata al trattamento con un
inibitore selettivo BRAF di classe I
Tossicità cutanea
Descrizione clinica
Gestione e terapia
Rash cutaneo
Maculare, maculopapulare,
papulare e cheratosi-simili ad
eruzioni cutanee
Eruzioni cutanee e rash papulopustoloso
Localizzazione: viso/collo, tronco ed
arti
Considerare un’interruzione
temporanea dell’inibitore BRAF
Maculopapulare, papulare e
cheratosi-simili ad eruzioni cutanee:
corticosteroidi topici (steroidi ad
alta potenza, come clobetasol
propionato) e orali (prednisone per
os 1-1,5 mg/kg/die), antistaminici
H1 orali, emollienti e prodotti per la
cura della pelle delicata
Rash papulo-pustoloso: antibiotici
topici (clindamicina, eritromicina) e
sistemici (tetracicline), steroidi orali,
antistaminici H1 orali, emollienti
e prodotti per la cura della pelle
delicata
Alopecia e anomalie ai capelli
Perdita di capelli reversibile, senza
cicatrici con diradamento diffuso
del cuoio capelluto e dei peli sul
corpo, spesso accompagnata da
arricciamento
Ispessimento della pelle a causa di
ipercheratosi, pelle simile calli
Indossare copricapi, trattamento
con minoxidil soluzione al 2%, tid
fino a 3-6 mesi dopo l’interruzione
della terapia
Condizioni
ipercheratosiche/infiammatorie
Ipercheratosi (HSFR-correlato)
Creme a base di urea a
concentrazione del 20-30%; evitare
l’attrito
Non modificare la dose dell’inibitore
BRAF, se tollerata
Grazie per l'attenzione
Dott.ssa Silvia Pecenco, Dott. Giovanni Bagnoni
U.O. Dermatologia
Asl 6 Livorno
