Lezione farmacodinam..

Farmacodinamica
Interazioni farmaco-organismo
Farmacodinamica
Si
occupa
dello
studio
degli
effetti
fisiologici/patologici dei farmaci e dei loro
meccanismi d’azione
Generalmente gli effetti sono conseguenza di
un’interazione fisica del farmaco con uno o piu’
recettori
Recettori
Recettori
Macromolecole o insieme di macromolecole
cellulari direttamente e specificatamente deputate
alla trasmissione di un segnale chimico tra e
all’interno delle cellule
L’interazione fra ligandi (es. farmaci, ormoni,
neurotrasmettitori) e i loro recettori e’ responsabile
di un cambiamento delle funzioni cellulari
(risposta).
L’interazione ligando-recettore
mediata da legami deboli
e’
generalmente
Recettori
Recettore di superficie
recettore
ligando
Recettore intracellulare
membrana
plasmatica
recettore
recettore
nucleo
Recettori
Vari tipi di macromolecole in una cellula o in un
organismo possono potenzialmente essere siti
recettoriali per un farmaco (es. proteine, DNA)
Uno stesso recettore puo’ avere piu’ di un ligando e
viceversa (influenza anche della dose)
Non sempre nota l’identita’ o la funzione del
recettore di una sostanza endogena o esogena
Non
tutti
i
farmaci
un’interazione recettoriale
agiscono
attraverso
L’INTERAZIONE FARMACO RECETTORE
PUO’ ESSERE COSI’ SCHEMATIZZATA
F + R
FR
EVENTO BIOCHIMICO CELLULARE
EFFETTO FINALE
Curva di interazione ligando-recettore
Curva dose-risposta
F + R
FR
Curva di interazione ligando-recettore
F + R
[FR]
100
FR
[FR] = [RT]
-
[FR] = [F] [RT]
50
0
-
Kd + [F]
Kd
Log [F]
Kd: misura dell’affinita’
Concetto di affinita’
Affinita’ crescente
100
-
[FR]
C
50
B
-
0
Log [F]
A
Curva dose-risposta
Emax
Effetto %
100
50
0
-
Efficacia:
Capacita’ di generare
una risposta
-
ED50
Log [Dose]
ED50:misura della
potenza
Curva dose-risposta
Concetto di potenza
Potenza crescente
Effetto %
100
-
C
50
B
-
0
Log [Agonista]
A
Concetto di potenza
Morphine
Aspirin
Efficacy
DEFINIZIONI
AGONISTA: farmaco che si lega a un recettore in modo tale da
generare una risposta biologica di per se’ (generalmente mima gli
effetti di composti endogeni)
Tipi principali
AGONISTA COMPLETO (PIENO): farmaco dotato di efficacia (o
attivita’ intrinseca) sufficiente a indurre la risposta massimale
AGONISTA PARZIALE: farmaco che presentano un’efficacia
superiore a zero ma inferiore a quella di un agonista pieno, anche
quando il 100% dei recettori e’ occupato
100
-
50
-
Agonista completo
Efficacia
Effetto %
Agonisti parziali
0
Log [Dose]
Agonisti
parziali
DEFINIZIONI
AGONISTA: farmaco che si lega a un recettore in modo tale da
generare una risposta biologica di per se’ (generalmente mima gli
effetti di composti endogeni)
Tipi principali
AGONISTA COMPLETO (PIENO): farmaco dotato di efficacia (o
attivita’ intrinseca) sufficiente a indurre la risposta massimale
AGONISTA PARZIALE: farmaco che presentano un’efficacia
superiore a zero ma inferiore a quella di un agonista pieno, anche
quando il 100% dei recettori e’ occupato
AGONISTA INVERSO: farmaco che riduce l’attivita’ basale
(costitutiva) di un recettore
Come spiegare gli agonisti
inversi?
Teoria dell’attivazione
costitutiva recettoriale
Ra
attivo
Ri
inattivo
Risposta biologica
Agonista
Ra
attivo
Ri
inattivo
Risposta biologica
Agonista
Ra
attivo
Ri
inattivo
Risposta biologica
Agonista
inverso
Ra
attivo
Ri
inattivo
Risposta biologica
Agonista
inverso
Ra
Ri
attivo
inattivo
Risposta biologica
Ra
Ri
attivo
inattivo
Risposta biologica
Effetto (%)
100
0
Attivita’ basale
Effetto (%)
100
Attivita’ basale
0
In presenza di agonista completo
Effetto (%)
100
Attivita’ basale
0
In presenza di agonista completo
Effetto (%)
100
Attivita’ basale
0
In presenza di agonista completo
Effetto (%)
100
0
Attivita’ basale
Effetto (%)
100
Attivita’ basale
0
In presenza di agonista inverso
Effetto (%)
100
Attivita’ basale
0
In presenza di agonista inverso
Agonista inverso: Farmaco che lega un
recettore e ne riduce la probabilita’ di
trovarsi in stato attivo in assenza del
ligando, limitando di conseguenza l’attivita’
costitutiva (basale) del recettore stesso
Livello di risposta
(% del basale)
Agonista completo
L
Ri
LRa
Agonista parziale
L
LRi
LRa
Agonista inverso
Log [farmaco]
L
LRi
Ra
DEFINIZIONI
ANTAGONISTA (recettoriale): farmaco che, pur legandosi ad un
recettore, e’ incapaci di produrre un effetto di per se’, ma inibisce
l’effetto di un agonista che agisca sullo stesso recettore
DEFINIZIONI
ANTAGONISTA (recettoriale): farmaco che, pur legandosi ad un
recettore, e’ incapaci di produrre un effetto di per se’, ma inibisce
l’effetto di un agonista che agisca sullo stesso recettore
ANTAGONISMO
REVERSIBILE:
antagonismo
sormontabile,
generalmente di tipo competitivo (competizione con l’agonista per il sito
di legame sul recettore)
Agonista
out
in
Agonista
out
in
100
Effetti
0
Antagonista competitivo
out
in
100
0
Antagonista competitivo
out
in
100
0
Agonista
out
in
100
Effetti
0
Agonista
Antagonista competitivo
out
in
100
Effetti
Effetti
0
Agonista
Antagonista competitivo
out
in
100
Effetti
0
Agonista
Antagonista competitivo
out
in
100
Effetti
Effetti
0
Agonista
Antagonista competitivo
out
in
100
Effetti
0
Effetto %
Antagonismo reversibile
100
-
50
-
Agonista da solo
Agonista con
antagonista competitivo
Agonista con 5x
antagonista competitivo
0
Log [Agonista]
Antagonismo reversibile
DEFINIZIONI
ANTAGONISTA (recettoriale): farmaco che, pur legandosi ad un
recettore, e’ incapaci di produrre un effetto di per se’, ma inibisce
l’effetto di un agonista che agisca sullo stesso recettore
ANTAGONISMO
REVERSIBILE:
antagonismo
sormontabile,
generalmente di tipo competitivo (competizione con l’agonista per il sito
di legame sul recettore)
antagonismo
insormontabile;
ANTAGONISMO
IRREVERSIBILE:
antagonista si lega tenacemente al sito recettoriale dell’agonista
(anche mediante legami covalenti) o ad un sito diverso (sito allosterico)
Agonista
out
in
Agonista
out
in
100
Effetti
0
Antagonista
irreversibile
out
in
100
0
Antagonista
irreversibile
out
in
100
Legenda
0
antagonista
legato
covalentemente al sito
attivo del recettore
Agonista
Antagonista
irreversibile
out
in
100
Effetti
0
Agonista
Antagonista
irreversibile
out
in
100
Effetti
Effetti
0
Agonista
Antagonista
irreversibile
out
in
100
Effetti
Effetti
0
Agonista
Antagonista
irreversibile
out
in
100
Effetti
0
Nature Reviews Drug Discovery 2, 132-139 (February 2003)
a | Gastric acid is secreted by parietal cells of the stomach in response to stimuli
such as the presence of food in the stomach or intestine and the taste, smell,
sight or thought of food. Such stimuli result in the activation of histamine,
acetylcholine or gastrin receptors (the H2, M3 and CCK2 receptors, respectively)
located in the basolateral membrane of the parietal cell, which initiates signal
transduction pathways that converge on the activation of the H+K+-ATPase — the
final step of acid secretion. Inhibition of this proton pump has the advantage that
it will reduce acid secretion independently of how secretion is stimulated, in
contrast to other pharmacological approaches to the regulation of acid secretion;
for example, the inhibition of acid secretion by H2 receptor antagonists can be
overcome by food-induced stimulation of acid secretion via gastrin or
acetylcholine receptors.
b | Proton-pump inhibitors such as omeprazole are prodrugs that are converted to
their active form in acidic environments. Omeprazole is a weak base, and so
specifically concentrates in the acidic secretory canaliculi of the parietal cell,
where it is activated by a proton-catalysed process to generate a sulphenamide.
The sulphenamide interacts covalently with the sulphydryl groups of cysteine
residues in the extracellular domain of the H+K+-ATPase — in particular Cys 813
— thereby inhibiting its activity. The specific concentration of proton-pump
inhibitors such as omeprazole in the secretory canaliculi of the parietal cell is
reflected in their favourable side-effect profile.
Nature Reviews Drug Discovery 2, 132-139 (February 2003)
Antagonista
irreversibile
out
in
100
0
Antagonista
irreversibile
out
in
100
Legenda
0
antagonista legato ad un sito
allosterico (recettore non piu’
sensibile all’azione dell’agonista)
Agonista
Antagonista
irreversibile
out
in
100
Effetti
Effetti
0
Agonista
Antagonista
irreversibile
out
in
100
Effetti
Effetti
0
Agonista
Antagonista
irreversibile
out
in
100
Effetti
0
-
50
-
Efficacia
100
Agonista completo
0
Log [Agonista]
[Antagonista]
Effetto %
Antagonismo irreversibile
Effects of phenoxybenzamine
in a tissue model
100
Tension
(% of maximum)
Phenoxybenzamine
0
0
0.4 µM
0.8 µM
2.5
20
160
Noradrenaline (µM)
Antagonismo irreversibile
Antagonista
Ra
attivo
Ri
inattivo
Risposta biologica
Antagonista
Ra
attivo
Ri
inattivo
Risposta biologica
L
Ri
Livello di risposta
(% del basale)
LRa
Agonista completo
L
LRi
LRa
Agonista parziale
L
LRi
LRa
-
Antagonista
Agonista inverso
Log [farmaco]
L
LRi
Ra
Classificazione risposte
farmacologiche
Graduali
Misurabili in continuo; risposta aumenta
progressivamente all’aumentare della
dose e tende ad un massimo (es.
pressione sanguigna, attivazione enzima)
Non misurabili Possono essere classificate con un voto
in continuo
o stadio. Distanza tra i diversi stadi priva
di significato (es. formazione di ulcere,
grado di dolore)
Quantali (tutto Rappresentano caso estremo di quelle
o nulla)
non misurabili. Stadi possibili solo due
(es. morte, remissione malattia)
Curva dose – risposta: DL50
Dose letale 50 (DL50)
Dose (derivata statisticamente) alla quale ci si aspetta
che il 50% degli individui muoia.
Cumulative
Frequency
Distribution
QUANTAL DOSERESPONSE CURVE
Frequency
Distribution
Margine terapeutico
Definito come la distanza tra la dose
necessaria per ottenere l’effetto desiderato
e la dose che provoca l’effetto tossico
Piu’ ampio e’ questo margine di sicurezza
tanto minore e’ il pericolo per il paziente
Effetti terapeutici e tossici
DE50 (DOSE EFFICACE MEDIANA):
dose alla quale il 50% della popolazione
mostrano l’effetto specificato
DT50 (DOSE TOSSICA MEDIANA):
dose richiesta per produrre un effetto
tossico nel 50% della popolazione
100
80
Effetto
terapeutico
Effetto
tossico
% Degli
individui che 60
rispondono
40
20
DT50
DE50
0
70 80 90100
200
Log Dose
300
Curva dose – risposta: IT
Indice terapeutico (IT)
Fornisce indicazioni sulla manegevolezza di un farmaco
DT50
DE50
DT50
DE50
Curva dose – risposta: IT
Indice terapeutico (IT)
Fornisce indicazioni sulla manegevolezza di un farmaco
DT50
DE50
Non sempre misura attendibile della sicurezza di un
farmaco
Curva dose – risposta: MS
100
-
-
100
50
-
-
50
0
0
Log [Dose]
Effetto tossico
Effetto terapeutico
Farmaco A
Farmaco B
Curva dose – risposta: MS
Margine di Sicurezza (MS)
DT1
DE99
Interazione farmacologica
MODIFICAZIONE DEGLI EFFETTI DI
UN
FARMACO
INDOTTA
DALLA
CONTEMPORANEA PRESENZA DI UN
ALTRO FARMACO (CONSEGUENZE
POSITIVE O NEGATIVE)
LE
INTERAZIONI
ESSERE
FARMACOLOGICHE
ESSENZIALMENTE
FARMACODINAMICHE
FARMACOCINETICHE
DI
POSSONO
DUE
TIPI:
Interazione farmacologica
Interazioni farmacodinamiche
Additivita’
La combinazione di piu’ sostanze provoca un
effetto pari alla somma delle risposte individuali
attese (es. ansiolitici, tranquillanti)
Antagonismo
Interferenza sugli effetti di una sostanza da parte di
un’altra (anche antagonismo funzionale, chimico,
recettoriale)
Sinergismo
L’esposizione a piu’ sostanze provoca un effetto
superiore alla somma delle risposte individuali
attese (es. trimetoprim + sulfametossazolo)
Potenziamento
Due
farmaci
possiedono
un’attivita’
qualitativamente differente. Solo uno dei due
farmaci esercita l’effetto, il secondo ne potenzia
l’azione (es. caffeina e propifenazone)
Interazioni farmacocinetiche
SI VERIFICANO QUANDO UN FARMACO ALTERA
L’ASSORBIMENTO,
LA
DISTRIBUZIONE,
IL
METABOLISMO O L’ESCREZIONE DI UN ALTRO,
CAUSANDO COSÌ UN AUMENTO O UNA RIDUZIONE
NELLLA QUANTITÀ DEL FARMACO DISPONIBILE
NON SONO FACILMENTE PREVEDIBILI E MOLTE DI
LORO
INTERESSANO
SOLO
UNA
RIDOTTA
PERCENTUALE DI PAZIENTI CHE ASSUMONO LA
COMBINAZIONE DI FARMACI
Interazioni farmacocinetiche
Assorbimento
ESEMPI:
IL Ca2+ O IL FERRO FORMA UN COMPLESSO
INSOLUBILE CON LE TETRACICLINE RITARDANDO
IL LORO ASSORBIMENTO
LA COLESTIRAMINA USATA NEL TRATTAMENTO
DELLE
IPERCOLESTEROLEMIE
PARECCHI
FARMACI
SI
(WARFARIN,
PREVENENDONE L’ASSORBIMENTO
LEGA
A
DIGOSSINA)
Interazioni farmacocinetiche
Assorbimento
ESEMPI:
IL Ca2+ O IL FERRO FORMA UN COMPLESSO
INSOLUBILE CON LE TETRACICLINE RITARDANDO
IL LORO ASSORBIMENTO
LA COLESTIRAMINA USATA NEL TRATTAMENTO
DELLE
IPERCOLESTEROLEMIE
PARECCHI
FARMACI
SI
(WARFARIN,
PREVENENDONE L’ASSORBIMENTO
LEGA
A
DIGOSSINA)
Interazioni farmacocinetiche
Assorbimento
ESEMPI:
ANTIBATTERICI AD AMPIO SPETTRO POSSONO
PORTARE AD UN MAGGIORE ASSORBIMENTO DI
FARMACI COME DIGOSSINA A SEGUITO DELLA
RIDUZIONE DELLA NORMALE FLORA BATTERICA
INTESTINALE
L’ADRENALINA
RIDUCE
L’ASSORBIMENTO
DI
ANESTETICI LOCALI DATI PER VIA PARENTERALE
Interazioni farmacocinetiche
Legame proteine plasmatiche
I SITI DI LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE NON
SONO SPECIFICI E UN FARMACO PUÒ SPIAZZARE UN
ALTRO AUMENTANDONE COSI’ LA QUOTA LIBERA
(SIGNIFICATIVO PER FARMACI CON UN LEGAME >
90%,
CON
METABOLISMO/ESCREZIONE
SATURAZIONE, E CON BASSO INDICE TERAPEUTICO)
A
Interazioni farmacocinetiche
Legame proteine plasmatiche
Farmaco A
12
10
Legame
Farmaco
Aproteine plasmatiche 4:1
libero
8
6
Livello tossico
4
2
Livello terapeutico
0
Interazioni farmacocinetiche
Legame proteine plasmatiche
Farmaco A
12
Farmaco B
10
Legame
Farmaco
Aproteine plasmatiche 4:1
Il farmaco B spiazza il 50
% del farmaco A legato alle
proteine plasmatiche
libero
Legame
Farmaco
Bproteine plasmatiche 2:1
8
6
Livello tossico
4
2
Livello terapeutico
0
Interazioni farmacocinetiche
Metabolismo
MOLTI FARMACI SONO METABOLIZZATI A LIVELLO
EPATICO
L’INDUZIONE
DEL
SISTEMA
ENZIMATICO
MICROSOMIALE DA PARTE DI UN FARMACO PUÒ
AUMENTARE LA VELOCITÀ DEL METABOLISMO DI
UN ALTRO FARMACO, DETERMINANDONE UN CALO
DI
CONCENTRAZIONI
RIDUZIONE
PLASMATICHE
DELL’EFFETTO
CONTRACCETTIVI ORALI)
(ES.
E
UNA
FENITOINA
E
Interazioni farmacocinetiche
Metabolismo
QUANDO UN FARMACO INIBISCE IL METABOLISMO
DI
UN
ALTRO
SI
POSSONO
PRODURRE
CONCENTRAZIONI PLASMATICHE PIÙ ALTE, CON
RISCHIO
DI
TOSSICITÀ
(ES.
ERITROMICINA,
CIMETIDINA)
LE VIE METABOLICHE PIU’ IMPORTANTI DA UN
PUNTO DI VISTA DI INTERAZIONE IN FASE DI
METABOLISMO SONO QUELLE DIPENDENTI DAL
CYP450
Interazioni farmacocinetiche
Metabolismo
A VOLTE INTERAZIONI IN FASE DI METABOLISMO
SONO SFRUTTATE PER FINI TERAPEUTICI (ES. LDOPA E INIBITORE PERIFERICO DDC)
Interazioni farmacocinetiche
Escrezione renale
I FARMACI SONO ELIMINATI ATTRAVERSO I RENI SIA
PER
FILTRAZIONE
GLOMERULARE
SIA
PER
SECREZIONE TUBULARE ATTIVA
FARMACI CHE UTILIZZANO LO STESSO SISTEMA DI
TRASPORTO ATTIVO NEI TUBULI RENALI POSSONO
COMPETERE TRA LORO PER L’ESCREZIONE (ES.
PENICILLINA
DIGOSSINA)
E
PROBENECID;
AZITROMICINA
E
B. Active Tubular Secretion
Interazioni farmacocinetiche
Escrezione renale
MODIFICAZIONI
DEL
pH
URINARIO
POSSONO
CONDIZIONARE IL RIASSORBIMENTO DI FARMACI
ACIDI O BASICI (ES. ALCALINIZZANDO LE URINE CON
BICARBONATO
DI
SODIO
L’ELIMINAZIONE DEI BARBITURICI)
SI
FAVORISCE
Escrezione renale
Escrezione renale