Interazioni farmaco

Interazioni farmaco-organismo
Farmacodinamica
Si occupa dello studio degli effetti biochimici e
fisiologici/patologici dei farmaci e dei loro
meccanismi d’azione
Generalmente gli effetti sono conseguenza di
un’interazione fisica dello xenobiotico con uno o
piu’ recettori
Recettori
Recettori
Macromolecole o insieme di macromolecole
cellulari direttamente e specificatamente deputate
alla trasmissione di un segnale chimico tra e
all’interno delle cellule
L’interazione fra ligandi (es. farmaci, ormoni,
neurotrasmettitori) e i loro recettori e’ responsabile
di un cambiamento delle funzioni cellulari
(risposta).
L’interazione ligando-recettore
mediata da legami deboli
e’
generalmente
Recettori
Recettore di superficie
recettore
ligando
Recettore intracellulare
membrana
plasmatica
recettore
recettore
nucleo
Recettori
Vari tipi di macromolecole in una cellula o in un
organismo possono potenzialmente essere siti
recettoriali per un farmaco (es. proteine, DNA)
Uno stesso recettore puo’ avere piu’ di un ligando e
viceversa (influenza anche della dose)
Non sempre nota l’identita’ o la funzione del
recettore di una sostanza endogena o esogena
Non tutti i farmaci o sostanze tossiche agiscono
attraverso un’interazione recettoriale
Come si studia l’interazione tra
un farmaco e il suo recettore?
L’INTERAZIONE FARMACO RECETTORE
PUO’ ESSERE COSI’ SCHEMATIZZATA
F + R
FR
EVENTO BIOCHIMICO CELLULARE
EFFETTO FINALE
Curva di interazione ligando-recettore
Curva dose-risposta
Curva di interazione ligando-recettore
F + R
[FR]
100
FR
[FR] = [RT]
-
[FR] = [F] [RT]
50
0
-
Kd + [F]
Kd
Log [F]
Kd: misura dell’affinita’
Concetto di affinita’
Affinita’ crescente
100
-
[FR]
C
50
B
-
0
Log [F]
A
Curva dose-risposta
Emax Efficacia:
Effetto %
100
50
0
-
Capacita’ di generare
un effetto biologico
-
ED50
Log [Dose]
ED50:misura della
potenza
Concetto di potenza
Potenza crescente
Effetto %
100
-
C
50
B
-
0
Log [Agonista]
A
Concetto di potenza
Morphine
Aspirin
Efficacy
DEFINIZIONI
AGONISTI: farmaci che si legano a recettori e sono in grado di
generare una risposta biologica (generalmente mimano gli effetti di
composti endogeni)
Due tipi principali
AGONISTI COMPLETI: la loro efficacia (o attivita’ intrinseca) è
sufficiente per ottenere la risposta massimale
AGONISTI PARZIALE: ad occupazione recettoriale completa
producono una risposta massima inferiore rispetto a quella degli
agonisti completi
100
-
50
-
Agonista completo
Efficacia
Effetto %
Agonisti parziali
0
Log [Dose]
Agonisti
parziali
DEFINIZIONI
ANTAGONISTI: farmaci che, pur legandosi ad un recettore, sono
incapaci di produrre un effetto da soli, ma inibiscono l’effetto di un
agonista che agisca sullo stesso recettore
ANTAGONISMO REVERSIBILE: antagonista compete con l’agonista
per il legame con il recettore
ANTAGONISMO IRREVERSIBILE: antagonista puo’ legarsi al
recettore in modo irreversibile (legami covalenti); l’affinità può essere
così alta che il recettore non è più disponibile per l’agonista
Antagonismo reversibile (competitivo)
Risposta
Recettore
Sito di legame
Agonista
Antagonismo reversibile (competitivo)
X
Recettore
Sito di legame
Risposta
Agonista
Antagonista competitivo
Antagonismo reversibile (competitivo)
Risposta
Recettore
Sito di legame
Agonista
Antagonista competitivo
Effetto %
Antagonismo reversibile (competitivo)
100
-
50
-
Agonista da solo
Agonista con
antagonista competitivo
Agonista con 5x
antagonista competitivo
0
Log [Agonista]
Antagonismo irreversibile (non
competitivo): caso 1
Risposta
Recettore
Sito di legame agonista
Sito di legame antagonista
Agonista
Antagonismo irreversibile (non
competitivo): caso 1
X
Recettore
Risposta
Agonista
Sito di legame agonista
Sito di legame antagonista
Antagonista non
competitivo
Antagonismo irreversibile (non
competitivo): caso 1
X
Recettore
Risposta
Agonista
Sito di legame agonista
Sito di legame antagonista
Antagonista non
competitivo
Antagonismo irreversibile (non
competitivo): caso 2
Risposta
Recettore
Sito di legame agonista
Agonista
Antagonismo irreversibile (non
competitivo): caso 2
X
Recettore
Risposta
Agonista
Sito di legame
Antagonista non
competitivo
Antagonismo irreversibile (non
competitivo): caso 2
X
Recettore
Risposta
Agonista
Sito di legame
Antagonista non
competitivo
Antagonismo irreversibile (non
competitivo)
-
50
-
Efficacia
100
Agonista completo
0
Log [Agonista]
[Antagonista]
Effetto %
Antagonismo irreversibile (non
competitivo)
Effects of phenoxybenzamine
in a tissue model
100
Tension
(% of maximum)
Phenoxybenzamine
0
0
0.4 µM
0.8 µM
2.5
20
160
Noradrenaline (µM)
Classificazione risposte
farmacologiche
Graduali
Misurabili in continuo; risposta aumenta
progressivamente all’aumentare della
dose e tende ad un massimo (es.
pressione sanguigna, attivazione enzima)
Non misurabili Possono essere classificate con un voto
in continuo
o stadio. Distanza tra i diversi stadi priva
di significato (es. formazione di ulcere,
grado di dolore)
Quantali (tutto Rappresentano caso estremo di quelle
o nulla)
non misurabili. Stadi possibili solo due
(es. morte, remissione malattia)
Curva dose – risposta: DL50
Dose letale 50 (DL50)
Dose (derivata statisticamente) alla quale ci si aspetta
che il 50% degli individui muoia.
Cumulative
Frequency
Distribution
QUANTAL DOSERESPONSE CURVE
Frequency
Distribution
Margine terapeutico
Definito come la distanza tra la dose
necessaria per ottenere l’effetto desiderato
e la dose che provoca l’effetto tossico
Piu’ ampio e’ questo margine di sicurezza
tanto minore e’ il pericolo per il paziente
Effetti terapeutici e tossici
DE50 (DOSE EFFICACE MEDIANA):
dose alla quale il 50% della popolazione
mostrano l’effetto specificato
DT50 (DOSE TOSSICA MEDIANA):
dose richiesta per produrre un effetto
tossico nel 50% della popolazione
100
80
Effetto
terapeutico
Effetto
tossico
% Degli
individui che 60
rispondono
40
20
DT50
DE50
0
70 80 90100
200
Log Dose
300
Curva dose – risposta: IT
Indice terapeutico (IT)
Fornisce indicazioni sulla manegevolezza di un farmaco
DT50
DE50
DT50
DE50
Curva dose – risposta: IT
Indice terapeutico (IT)
Fornisce indicazioni sulla manegevolezza di un farmaco
DT50
DE50
Non sempre misura attendibile della sicurezza di un
farmaco
Curva dose – risposta: MS
100
-
-
100
50
-
-
50
0
0
Log [Dose]
Effetto tossico
Effetto terapeutico
Farmaco A
Farmaco B
Curva dose – risposta: MS
Margine di Sicurezza (MS)
DT1
DE99
Interazione farmacologica
MODIFICAZIONE DEGLI EFFETTI DI
UN
FARMACO
INDOTTA
DALLA
CONTEMPORANEA PRESENZA DI UN
ALTRO FARMACO (CONSEGUENZE
POSITIVE O NEGATIVE)
LE
INTERAZIONI
ESSERE
FARMACOLOGICHE
ESSENZIALMENTE
FARMACODINAMICHE
FARMACOCINETICHE
DI
POSSONO
DUE
TIPI:
Interazioni farmacodinamiche
Additivita’
La combinazione di piu’ sostanze provoca un
effetto pari alla somma delle risposte individuali
attese (es. ansiolitici, tranquillanti)
Antagonismo
Interferenza sugli effetti di una sostanza da parte di
un’altra (anche antagonismo funzionale, chimico,
recettoriale)
Sinergismo
L’esposizione a piu’ sostanze provoca un effetto
superiore alla somma delle risposte individuali
attese (es. trimetroprim + sulfametossazolo)
Potenziamento
Due
farmaci
possiedono
un’attivita’
qualitativamente differente. Solo uno dei due
farmaci esercita l’effetto, il secondo ne potenzia
l’azione (es. caffeina e propifenazone)
Interazioni farmacocinetiche
SI VERIFICANO QUANDO UN FARMACO ALTERA
L’ASSORBIMENTO,
LA
DISTRIBUZIONE,
IL
METABOLISMO O L’ESCREZIONE DI UN ALTRO,
CAUSANDO COSÌ UN AUMENTO O UNA RIDUZIONE
NELLLA QUANTITÀ DEL FARMACO DISPONIBILE
NON SONO FACILMENTE PREVEDIBILI E MOLTE DI
LORO
INTERESSANO
SOLO
UNA
RIDOTTA
PERCENTUALE DI PAZIENTI CHE ASSUMONO LA
COMBINAZIONE DI FARMACI
Interazioni farmacocinetiche
Assorbimento
ESEMPI:
IL Ca2+ O IL FERRO FORMA UN COMPLESSO
INSOLUBILE CON LE TETRACICLINE RITARDANDO
IL LORO ASSORBIMENTO
LA COLESTIRAMINA USATA NEL TRATTAMENTO
DELLE
IPERCOLESTEROLEMIE
PARECCHI
FARMACI
SI
(WARFARIN,
PREVENENDONE L’ASSORBIMENTO
LEGA
A
DIGOSSINA)
Interazioni farmacocinetiche
Assorbimento
ESEMPI:
ANTIBATTERICI AD AMPIO SPETTRO POSSONO
PORTARE AD UN MAGGIORE ASSORBIMENTO DI
FARMACI COME DIGOSSINA A SEGUITO DELLA
RIDUZIONE DELLA NORMALE FLORA BATTERICA
INTESTINALE
L’ADRENALINA
RIDUCE
L’ASSORBIMENTO
DI
ANESTETICI LOCALI DATI PER VIA PARENTERALE
Interazioni farmacocinetiche
Legame proteine plasmatiche
I SITI DI LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE NON
SONO SPECIFICI E UN FARMACO PUÒ SPIAZZARE UN
ALTRO AUMENTANDONE COSI’ LA QUOTA LIBERA SE
METABOLISMO NON INTERVIENE (SIGNIFICATIVO PER
FARMACI CON UN LEGAME > 90% E CON BASSO
INDICE TERAPEUTICO)
Interazioni farmacocinetiche
Legame proteine plasmatiche
Farmaco A
12
Farmaco B
10
Legame
Farmaco
Aproteine plasmatiche 4:1
Il farmaco B spiazza il 50
% del farmaco A legato alle
proteine plasmatiche
libero
Legame
Farmaco
Bproteine plasmatiche 2:1
8
6
Livello tossico
4
2
Livello terapeutico
0
Interazioni farmacocinetiche
Metabolismo
MOLTI FARMACI SONO METABOLIZZATI A LIVELLO
EPATICO
L’INDUZIONE
DEL
SISTEMA
ENZIMATICO
MICROSOMIALE DA PARTE DI UN FARMACO PUÒ
AUMENTARE LA VELOCITÀ DEL METABOLISMO DI
UN ALTRO FARMACO, DETERMINANDONE UN CALO
DI
CONCENTRAZIONI
RIDUZIONE
PLASMATICHE
DELL’EFFETTO
CONTRACCETTIVI ORALI)
(ES.
E
UNA
FENITOINA
E
Interazioni farmacocinetiche
Metabolismo
QUANDO UN FARMACO INIBISCE IL METABOLISMO
DI
UN
ALTRO
SI
POSSONO
PRODURRE
CONCENTRAZIONI PLASMATICHE PIÙ ALTE, CON
RISCHIO
DI
TOSSICITÀ
(ES.
ERITROMICINA,
CIMETIDINA)
LE VIE METABOLICHE PIU’ IMPORTANTI DA UN
PUNTO DI VISTA DI INTERAZIONE IN FASE DI
METABOLISMO SONO QUELLE DIPENDENTI DAL
CYP450
Interazioni farmacocinetiche
Metabolismo
A VOLTE INTERAZIONI IN FASE DI METABOLISMO
SONO SFRUTTATE PER FINI TERAPEUTICI (ES. LDOPA E BENSERAZIDE)
Interazioni farmacocinetiche
Escrezione renale
I FARMACI SONO ELIMINATI ATTRAVERSO I RENI SIA
PER
FILTRAZIONE
GLOMERULARE
SIA
PER
SECREZIONE TUBULARE ATTIVA
FARMACI CHE UTILIZZANO LO STESSO SISTEMA DI
TRASPORTO ATTIVO NEI TUBULI RENALI POSSONO
COMPETERE TRA LORO PER L’ESCREZIONE (ES.
PENICILLINA
DIGOSSINA)
E
PROBENECID;
AZITROMICINA
E
Interazioni farmacocinetiche
Escrezione renale
MODIFICAZIONI
DEL
pH
URINARIO
POSSONO
CONDIZIONARE IL RIASSORBIMENTO DI FARMACI
ACIDI O BASICI (ES. ALCALINIZZANDO LE URINE CON
BICARBONATO
DI
SODIO
L’ELIMINAZIONE DEI BARBITURICI)
SI
FAVORISCE
Escrezione renale