Terapia della Malattia da
Reflusso Gastroesofageo
Alessandro Grasso
UOC Medicina Interna 2a
[email protected]
Tel: 335-247018
•Terapia iniziale
•Terapia di mantenimento
•MRGE lieve
•MRGE severa o con sintomi di allarme
•Fallimento della terapia medica
•MRGE e malattia extraesofagea
•Aree controverse (Barrett, HP)
Terapia iniziale
MRGE lieve
•ricorrenza dei sintomi meno di 3 volte la settimana
•sintomi presenti da meno di 6 mesi
•sintomi che non interferiscono con le normali attività
quotidiane
•intensità dei sintomi definibile di grado 1-3 in una scala
analogica da 1 a 10
) Non necessitano di diagnosi strumentale e
possono essere avviati al primo step terapeutico
Terapia iniziale - MRGE lieve
Opzioni
Modificazioni della abitudini alimentari e
dello stile di vita
Antiacidi / anti H2
Procinetici?
IPP
Modificazioni della abitudini alimentari e dello
stile di vita
•non supportati da evidenze sulla loro reale efficacia
•sono sempre raccomandate lungo tutto il percorso terapeutico della
MRGE (grado CLG cma)
Antiacidi/alginati o antagonisti dei recettori H2
dell’istamina (anti-H2-R) a bassa dose
•somministrati per 4 settimane possono rappresentare un primo step,
riservando un successivo ciclo con anti-H2-R a dose massimale o IPP in
caso di insuccesso del primo ciclo terapeutico (terapia “step-up”). Ciò
sarebbe motivato dalla probabilità di risposta di forme lievi di malattia a
farmaci meno potenti o a dosaggi minori di quelli standard e ai maggiori
costi della terapia con IPP
(grado BLG cma, grado ALG ngc)
Procinetici
•scarse informazioni da studi clinici
•non ci sono studi controllati di comparazione di metoclopramide o
domperidone versus altri procinetici o placebo
•Cisapride alla dose di 20 mg si associa a significativo miglioramento
dei sintomi e a guarigione endoscopica in caso di esofagite (grado C
CE)
Inibitori di pompa protonica (IPP)
•non vi sono dati certi sul rapporto costo efficacia della terapia “step up”
rispetto all’uso di IPP ab inizio
•IPP sono in grado di produrre una rapida riduzione dei sintomi con
conferma diagnostica “first shot” di MRGE
•trattamento da preferire nella fase iniziale (Grado ALG cma, Dent J et
al. Aliment Pharmacol ther 2001;17(Suppl 1):53-57)
Terapia iniziale
MRGE severa o sintomi di allarme
•ricorrenza giornaliera dei sintomi
•sintomi presenti da più di 6 mesi
•sintomi che regolarmente interferiscono con le normali attività
quotidiane
•intensità dei sintomi definibile di grado 7-10 in una scala analogica
da 1 a 10
•odinofagia, disfagia, anemia, sanguinamento gastroenterico,
iporessia, sazietà precoce, calo ponderale
•comparsa di primo episodio di MRGE dopo i 50 anni
Terapia iniziale – MRGE severa
)Alcuni autori preferiscono un trial di 4 settimane con IPP a dose
standard nella MRGE con sintomi tipici di grado severo sottoponendo
il paziente ad endoscopia solo dopo il fallimento della terapia
) L’endoscopia, in ogni caso, deve sempre essere eseguita in
presenza di sintomi di allarme
Opzioni
IPP
Esofagite: meta-analisi sui tempi di
guarigione
100
100
IPP
H2-antagonisti
Placebo
Guarigione (%)
(%)
Guarigione
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
0
0
2
2
*P
*P <.001
<.001 vs
vs H
H22-antagonisti
-antagonisti
4
6
4
6
Tempo
Tempo (settimane)
(settimane)
8
8
12
12
Chiba
Chiba N.
N. et
et al.
al. Gastroenterology
Gastroenterology 1997
1997
Terapia iniziale – MRGE severa
1. Pazienti con esofagite
•
•
•
•
IPP sono i farmaci di prima scelta (Grado ALG ngc)
IPP si sono dimostrati superiori agli anti-H2-R (95% CI 0.570.80) (Grado A CDSR)
Esomeprazolo 40 mg die favorisce guarigione a 4 settimane in
maniera maggiore di omeprazolo 20 mg die (CI 95% 1.10-1.18)
(Grado A CE)
Nessuna differenza per quanto riguarda il beneficio clinico (in
acuto a 3 giorni, guarigione a 4 settimane, miglioramento dei
sintomi a 4 settimane o guarigione a 8 settimane), tra gli altri
IPP (Grado A CE)
Terapia iniziale – MRGE severa
2. Pazienti con endoscopia negativa (NERD)
•
•
•
IPP e anti-H2-R hanno efficacia sovrapponibile (95% CI 0.391.20) (Grado A CDSR)
Poiché un breve ciclo di terapia con IPP ad alte dosi riduce i
sintomi ed ha valore diagnostico (Grado ALG ngc), gli IPP sono
raccomandati come farmaci di prima scelta (Grado ALG cma)
Non responder agli IPP: è necessario approfondimento
diagnostico con pH-metria delle 24 ore. Se negativa, devono
essere prese in considerazione diagnosi diverse dalla MRGE (a
parte i casi con reflusso acido minimo o con reflusso alcalino),
quali la pirosi funzionale o le anomalie motorie
Endoscopia negativa
Non Erosive
Reflux Disease
(NERD)
60%
30-35%
5-10%
Esofagite
erosiva
Gerd
complicata
•Ulcere
(ADK?)
•Esofago di Barrett
(4-44% dei pazienti
con sintomi di RGE)
Endoscopia negativa
Non Erosive
Reflux Disease
(NERD)
50-70%
Ph-metria
Positiva
30-50%
Ph-metria
Negativa
(Anormale
esposizione
all’acido)
(Fisiologica
esposizione
all’acido)
60%
30-35%
Esofagite
erosiva
5-10%
Gerd
complicata
•Ulcere
(ADK?)
PIROSI FUNZIONALE
40%
Esofago Ipersensibile
(relazione positiva tra
sintomi e reflusso)
60%
Relazione negativa tra
sintomi e reflusso acido
•Modificazioni minime
del Ph intraesofageo
•Esofago di Barrett
(4-44% dei pazienti
con sintomi di RGE)
Stimoli non acidi
•reflusso alcalino
•Eventi motori (nutcraker)
Terapia di Mantenimento
Circa il 90% dei pazienti con esofagite e il 44-75% dei pazienti con
endoscopia negativa presenterà una recidiva dei sintomi entro 6 mesi
dalla sospensione della terapia
•Non vi sono dati solidi sull'efficacia delle modalità di terapia step-up,
step-down e step-in
•IPP sono i farmaci di prima scelta. Essi riducono il tasso di recidiva dei
sintomi e di esofagite rispetto agli anti-H2-R (Grado A CE)
•Tra gli IPP, l’omeprazolo è il farmaco maggiormente studiato
•Per quanto riguarda gli altri IPP, non vi è differenza tra lansoprazolo a
dose strandard (30 mg/die) e omeprazolo 20 mg/die ne fra rabeprazolo
(10 o 20 mg/die) e omeprazolo 20 mg/die a 12 mesi (Grado A CE)
Terapia di Mantenimento
Modalità di controllo lungo termine dei sintomi
Trattamento giornaliero continuativo. Può essere protratto per periodi
variabili, in qualche caso per tutta la vita, adeguandolo di volta in volta alle
necessità del singolo paziente. Raccomandato nei pazienti con esofagite
severa (grado C e D) (Grado ALG ngc)
Trattamento intermittente. Condotto per 2-4 settimane e ripreso alla
ricomparsa dei sintomi per la stessa durata e alla stessa dose che aveva
indotto la precedente remissione (Grado A ACP)
Trattamento nel solo week-end (week-end therapy). E’ meno efficace del
trattamento continuativo (Grado A ACP)
Trattamento “on demand”. Il farmaco viene utilizzato ripetitivamente solo
in occasione della comparsa dei sintomo e per tutta la durata dello stesso,
poi sospeso. E’ una modalità consigliata nella MRGE lieve-moderata e nella
ENRD (Grado A CCRCT).
Fallimento della terapia medica
“Pazienti che non ottengono o un soddisfacente controllo dei sintomi e/o
la guarigione completa dell’esofagite dopo un ciclo correttamente
condotto di terapia con IPP (una somministrazione die)”
NERD
Esofagite
Barrett
60-70%
20-30%
6-10%
6-15%
40-50%
30%
20%
Fallimento terapeutico
Fallimento della terapia medica
IPP 1 somministrazione die
Fallimento
IPP 2 somministrazione die
Fallimento
Impedenziometria
Ph-metria
Bilitec
Rigurgito
Pirosi
Negativi
Triciclici
SSRI
Positivi
X reflusso non acido o
reflusso duodeno-gastro-esofageo
Baclofene
Tegaserod?
Chirurgia?
Fass R. Aliment Pharmacol Ther 2005
Fallimento della terapia medica
Altre opzioni
-Chirurgia
-Terapie endoscopiche endoluminali
Chirurgia
•In pazienti con ripetuta ricorrenza dei sintomi o di esofagite nonostante la
terapia di mantenimento continuativa può essere indicato l’intervento di
fundoplicatio secondo Nissen o secondo Toupet (Grado ALG, ngc)
•E’ stata segnalata una maggior mortalità della chirurgia open rispetto al
trattamento medico nel lungo termine (RR 1.57; CI 95% 1.01-2.46) e un
maggior tasso di complicanze della chirurgia open rispetto alla chirurgia
laparoscopica (Grade C CE)
•Circa il 20% dei pazienti accusa sintomi o complicazioni dopo chirurgia
(disfagia per i solidi, sintomi dispeptici) e il 52% riprende l’uso di farmaci
antisecretivi 3-5 anni dopo chirurgia
•La chirurgia non previene l’insorgenza di esofago di Barrett e di
adenocarcinoma
Terapie endoscopiche endoluminali (terapia endoscopica
iniettiva o sutura endoscopica o ablazione mediante radiofrequenza della giunzione gastroesofagea)
•Sono meno invasive ma anche meno efficaci della chirurgia
•E’ necessario attendere un miglioramento di queste tecniche per poterle
paragonare alla chirurgia e alla terapia farmacologia
Algoritmo terapeutico della MRGE
Pirosi retrosternale
Rigurgito
SINTOMI SEVERI
SI
(vedi “Diagnosi” per la
definizione)
NO
•
Primo step terapeutico
Modificazioni alimentari/stile di vita
(riduzione del peso corporeo negli obesi, pasti piccoli e
frequenti, evitare caffè ed alcool, evitare cibi grassi, evitare
cioccolato, menta, limoni, pomodori, non coricarsi dopo il
pasto, alzare la testiera del letto, evitare farmaci vasodilatatori)
•
Antiacidi/Alginati per 4 settimane passando
ad anti-H2-R a dose piena o IPP se inefficaci
(“step up”)
IN ALTERNATIVA
•
IPP a dose standard per 2-4 settimane
SE RECIDIVA
•
Terapia “on demand” con IPP
Terzo step terapeutico
•
ENRD: IPP test, se positivo,
proseguire IPP fino a 4-8 settimane
NO
•
Esofagite?
SE RECIDIVA
Terapia “on demand" con IPP
SI
•
•
Secondo step terapeutico
IPP a dose standard per 4
settimane se grado A-B, per 8
settimane se grado C-D
SE RECIDIVA
Terapia continuativa con IPP
Terapia iniziale: PPI - Evidenze di 1° livello
•I PPI sono sicuri, efficaci,controllano i sintomi e cicatrizzano
l'esofagite più efficacemente degli altri farmaci
•I 5 PPI in commercio a parità di dose sono ugualmente efficaci
•I PPI devono sempre essere dati prima dei pasti, se in
monodose a cena
•Ragionevole, in certi casi, usare una dose superiore a quella
approvata in due somministrazioni
•Sicurezza e efficacia sono a favore di una terapia di
mantenimento continua
•Se necessario alle due dosi di PPI si può aggiungere una dose
notturna di H2RA
•Non ci sono prove che sopprimere l'acido sia utile nel Barrett
Terapia di mantenimento: evidenza 1°livello
•Antiacidi e modifiche dello stile di vita sono sufficienti
nel 20% dei pazienti
•Il 50% dei pazienti ha recidive non ostante la terapia di
mantenimento
•Una monodose piena di H2RA non è adeguata
•Dosi ridotte di PPI a lungo termine sono risultate inefficaci
•Solo dosi piene di PPI si sono rivelate efficaci
•Dosi piene di PPI, in terapia di mantenimento, riducono le
recidive delle stenosi esofagee, non ci sono evidenze che
influenzino il Barrett
MRGE ed esofago di Barrett
•Maggiore esposizione all’acido rispetto ai pazienti con esofagite o
NERD
•Indicata una maggiore soppressione dell’acidità con dosi maggiori di
IPP (omeprazolo 80 mg, lansoprazolo 60 mg, omeprazolo 60 mg,
esomeprazolo 80 mg). Con tale regimi il tasso di remissione dei sintomi
è pari all’ 80-85%
•Il 20-40% dei pazienti con risoluzione dei sintomi in corso di IPP
presenta ancora un’anormale esposizione all’acido
•la ricerca di EB è indicata in pazienti con MRGE sopra i 50 anni e con
sintomi di reflusso di durata superiore ai 10 anni
•se EB o esofagite non viene riscontata alla prima endoscopia non è
necessario attivare programmi di sorveglianza, a meno di modificazioni
dei sintomi.
MRGE ed Helicobacter Pylori
•L’eradicazione dell’infezione da HP non migliora i sintomi della MRGE
•Il trattamento dell’HP sembrerebbe ridurre l’efficacia della terapia
antisecretiva per la MRGE, ma i dati sono controversi
•Un problema legato alla terapia di mantenimento con IPP è
rappresentato dalla possibile progressione della gastrite HP correlata a
gastrite atrofica (potenziale rischio di adenocarcinoma gastrico) favorita
dalla soppressione prolungata dell’acidità. Per tale ragione in tutti i
pazienti con infezione da HP ed MRGE in cui sia stata programmata
una terapia di mantenimento con IPP, prevale la strategia di eradicare
l’infezione (Malfertheiner e al. Alim Pharmacol Ther 2002;16:167180).
