49° Congresso Nazionale Società Italiana di Gerontologia e Geriatria
“Prevalenza di mutazioni patogenetiche in
una serie clinica di pazienti con demenza
famigliare”
Signorini S, Binetti G, Barbiero L, Nicosia F, Alberici A.,Rossi R, Villa A,
Paterlini A, Zanetti O, Frisoni GB, Rossini PM, Ghidoni R, Benussi L
Firenze, 5 novembre 2004
NeuroBioGen Lab- Memory Clinic, I.R.C.C.S. Centro S. Giovanni di Dio FBF Brescia
Percentuale di casi di Demenza Famigliare
5% AD Famigliare
30% FTD Famigliare
95% AD Sporadico
70% FTD Sporadico
NeuroBioGen Lab- Memory Clinic
Geni associati con le demenze di tipo famigliare
Demenza di Alzheimer Famigliare
Demenza Frontotemporale Famigliare
! Precursore della proteina
amiloide: APP (1991)
! Preseniline: PS1 e PS2
(1995)
! Proteina Tau associata ai
microtubuli: MAPT/TAU
(1997)
NeuroBioGen Lab- Memory Clinic
Geni associati con le demenze di tipo famigliare
APP
PS1
PS2
MAPT
Chr 21
Proteina di transmembrana
fisiologicamente tagliata e secreta
da cui si genera il peptide
β-amiloide.
Mutazioni presentano
penetranza completa in
EOFAD.
Età di insorgenza: 45-60
Mutazioni descritte:
23
Chr 14
Proteina di transmembrana
da 6 a 9 domini idrofilici.
Localizzata soprattutto nella
membrana degli organelli.
Mutazioni presentano
penetranza completa in
EOFAD.
Età di insorgenza: 25-45
Mutazioni descritte:
141
Chr 1
Presenta un omologia del 67%
con PS1
Mutazioni presentano
penetranza non completa in Mutazioni descritte:
EOFAD.
11
Età di insorgenza: 45-88
Chr 17
Proteina associata ai microtubuli e
implicata nel loro assemblaggio e
stabilizzazione
Mutazioni presentano
Penetranza completa in
FTD.
Età di insorgenza:50-60
NeuroBioGen Lab- Memory Clinic
Mutazioni descritte:
34
Demografica campione in studio
FAD
N soggetti
Maschi/Femmine
FFTD
14
40
10/4
12/28
Età alla diagnosi (anni)
57.25±13.71
67.13±9.5
MMSE
16.27±8.99
16.15±8.77
9.09±5.36
6.35±3.37
Scolarità (anni)
NeuroBioGen Lab- Memory Clinic
Mutazioni individuate nel campione in studio
TAU-P301L
PS1-P117L
PS2-M239I
PS2-T122R
Mutazione nel gene MAPT (TAU-P301L)
TAU-P301L
I;1
"La mutazione TAU-P301L
è stata identificata in un
pedigree con 7 soggetti
affetti da demenza.
I;2
"L’età d’insorgenza cadeva
nella 5°decade della vita.
II;1
III;1
III;3
II;2
II;3
II;4
III;6
II;5
III;7 III;8
II;6
III;9
NeuroBioGen Lab- Memory Clinic
III;10
"I sintomi all’esordio sono
differenti (disturbi
motori, del linguaggio,
dell’umore, acalculia etc..).
"La malattia è progredita
velocemente (4-7 anni) in
un declino cognitivo
globale.
Mutazione nel gene PS1 (PS1-P117L)
PS1-P117L
I;1
I;2
II;1
PS1-P117L
-
II;2
-
-
+
APOEε
33 33
33 33
PRNP434
AA AA
AA AA
NeuroBioGen Lab- Memory Clinic
"La mutazione PS1-P117L è
stata identificata in un
giovane paziente affetto da
malattia di Alzheimer ad
esordio precoce.
"La particolarità di questo
caso è che si tratta di una
mutazione “de novo”.
" Tale mutazione era stata
precedentemente descritta
in una famiglia polacca
(Wisnieski et al,1998).
Mutazioni nel gene PS2 (PS2-M239I e PS2-T122R)
PS2-M239I
" 5 soggetti portatori di mutazione
" 4 soggetti affetti da demenza
" Variabilità fenotipica (età, sintomi
all’esordio e progressione demenza)
" Diagnosi di AD è stata confermata
neuropatologicamente in 2 soggetti.
PS2-T122R
" 3 soggetti portatori di mutazione
" 2 soggetti affetti da demenza
" gemella affetta esordio: disinibizione,
disordini alimentari, deficit motori ecc..
" gemella non affetta: esame clinico
normale, PET e parametri biologici
rilevano neurodegenerazione in atto.
Prevalenza mutazioni nel campione in studio
50
45
% Mutazioni
40
35
30
9-50%
18-55%
25
28,57%
20
15
10
5
0
14,28%
2,5%
0%
PS1
PS2
NeuroBioGen Lab- Memory Clinic
APP
MAPT
R62H (Cruts et al, 1998)
Q228L (Zekanowski et al, 2003)
N141 (Levy-Lahad and Rogaev, 1995)
T122P (Finckh et al , 2000)
V148I (Lao et al, 1998)
D439A (Lleo et al, 2001)
T430M (Ezquerra et al, 2003)
M239V (Rogaev et al, 1995)
M239I (Finckh et al, 2000)
T122R (Binetti et al, 2003)
S130L (Tedde et al, 2003)
Risultati
" Le mutazioni nel gene della PS2 sono state tutte reperite in
paesi Europei; in particolare circa il 65% di esse si distribuisce
nell’area mediterranea (i.e. Spagna ed Italia).
" La bassa prevalenza di mutazioni nel gene MAPT potrebbe
indicare che i soggetti da noi analizzati appartengano ai due
fenotipi neuropatologici descritti da Morris H.R. et al che non
presentano mutazioni in MAPT (il sottogruppo con depositi Ub
positivi ed il sottogruppo con presenza di neurodegenerazione
e spongiosi ma assenza di depositi).
Arch Neurol 58:1813-1816, 2001
NeuroBioGen Lab- Memory Clinic
Conclusioni
I nostri dati suggeriscono che altri geni o altri fattori
(ambientali o genetici) possono essere responsabili
dell’insorgenza della demenza nei casi con una storia
famigliare positiva.
La distribuzione non omogenea delle mutazioni
patogenetiche potrebbe dipendere da una DERIVA
GENETICA.
NeuroBioGen Lab- Memory Clinic
NeuroBio Gen Lab-Memory Clinic
IRCCS Centro S Giovanni di Dio-FBF Brescia
Responsabile: Dott. Giuliano Binetti
R Ghidoni
L Benussi
L Barbiero
A Alberici
S Amadori
D Buzzi
P Cominelli
L Gigola
F Nicosia
C Orlandi
A Paterlini
R Rossi
E Sina
A Villa
