Luciano ZUCCHINELLI “Potenzialità biologica individuale: nuovi

POTENZIALITA’ BIOLOGICA INDIVIDUALE:
NUOVI SVILUPPI PER UN CONCETTO DI
ODONTOIATRIA INTEGRATA
Dott. Zucchinelli Luciano, Bergamo
Medico Chirurgo, Odontoiatra. Prof. a c. Università degli Studi Milano-Bicocca,
Reparto di Patologia Orale, U.O. di Odontostomatologia - Ospedale San Gerardo, Monza
Consultando le varie pubblicazioni internazionali di Parodontologia ed, in modo
particolare, la rivista “Journal of Periodontology”, emanazione diretta della American
Academy of Periodontology, una delle più autorevoli voci a livello mondiale per quanto
riguarda lo studio e l’approfondimento delle problematiche dei tessuti molli del cavo
orali, siano essi attorno ai denti naturali ed anche agli impianti, ci possiamo rendere
conto che molte delle pubblicazioni hanno come oggetto di indagine le più recenti
acquisizioni nel campo della genetica.
Bene, ci chiederemo, cosa c’è di strano?
Lo strano, o per meglio dire l’insolito, risiede nell’obiettivo editoriale della rivista e non
nella tematica degli articoli.
Il tipo di lettore a cui la rivista è dedicata, infatti, non è uno specialista biologo e
nemmeno un medico genetista ma si tratta di un odontoiatra, in genere l’odontoiatra
generico, vale a dire il professionista che ha a che fare con la pratica clinica dei tessuti
molli del cavo orale tutti i giorni.
E, allora, a quali riflessioni ci porta questa considerazione?
La risposta risiede nel fatto che le problematiche relative alla genetica e alle sue nuove
acquisizioni, ormai, pervadono la clinica odontoiatrica e sono destinate a divenire
argomenti di riflessione ed approfondimento di tutti i giorni.
Tutti noi dovremo fare i conti con le situazioni in cui nuove conoscenze circa la sintesi
proteica e l’espressione genica ed epigenetica producono e fanno sentire i loro effetti
nel nostro organismo sia in modo diretto che indiretto
Negli ultimi decenni si è verificata una rapida progressione delle acquisizioni per quanto
concerne la ricerca di laboratorio in genere. Ciò ha determinato una serie di nuove
conoscenze, specialmente a livello di biologia molecolare, permettendo una nuova
apertura alla nostra comprensione circa i nuovi meccanismi eziopatogenetici riguardanti
molte patologie indicando,dunque, la strada verso un differente approccio e pensare
scientifico per programmare filosofie terapeutiche più moderne ed appropriate.
Ora è tempo, anche nella pratica odontoiatrica, che si raccolgano i frutti di queste
conoscenze e che si apra la ricerca al fine che le nuove tecnologie e terapie possano
trovare applicazioni future alla pratica clinica odontoiatrica.
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SCOPO E OGGETTO DELLA RICERCA
Le malattie genetiche sono rappresentate da condizioni e disordini in cui il DNA del
singolo individuo si trova a giocare un ruolo cruciale nel determinismo e nello sviluppo
della malattia.
Fino ad oggi abbiamo creduto ciecamente in un rigido determinismo genetico e ciò ci
autorizza a riflettere e rivedere alcune considerazioni: siamo vittime dei geni e della
genetica, schiavi del DNA che tutto regola e decide? Siamo degli sfortunati, poichè
facciamo parte di quella percentuale di pazienti che svilupperà certamente una patologia,
per esempio, la malattia parodontale?
Le scienze mediche moderne, hanno permesso l’allargamento degli orizzonti relativi
alla comprensione dell’espressione genetica in relazione all’ambiente tramite le nuove
acquisizioni nel campo della neurofisiologia e delle neuroscienze.
Il nostro destino non è programmato solo geneticamente.
Basti pensare alla scoperta del NGF “il fattore di crescita nervoso” dovuto alle ricerche
della Professoressa R. L. Montalcini che ha abbattuto un dogma non di poco conto e,
vale a dire, che il Sistema Nervoso fosse statico e programmato solo geneticamente.
Questo non è vero. E’ l’ambiente che può influenzare e modificare il nostro complesso
status neuronale e la relativa “performance”.
Dunque dobbiamo riferirci non solo ai geni ma anche alla loro modulazione nel corso
dell’ ”espressione genica”, vale a dire, il processo attraverso cui l’informazione contenuta
in un gene viene convertita in una macromolecola funzionale proteica.
Questo processo è il “dogma centrale” della biologia molecolare.
Quindi, se il genotipo è il profilo genetico di un individuo, ovvero, la totalità dei geni
presenti nel suo genoma, il fenotipo è la effettiva e totale manifestazione, il risultato
visibile e vivibile della somma dei geni, intesa come combinazione allelica.
Ma la considerazione più rilevante si determina nel fatto che, mentre nel passato si
pensava che il fenotipo fosse solo una espressione genica rigida, statica e programmata,
oggi sappiamo che l’aspetto finale del fenotipo risulta essere la “performance” finale
della interazione tra il genoma e l’ambiente.
Ambiente extracellulare, intramembranario, intracitoplasmatico.
La Prof.ssa R. L. Montalcini ha dimostrato ciò nel campo delle neuroscienze meritandosi
il Premio Nobel nel 1986: l’ambiente può influenzare il nostro Sistema Nervoso.
Dal 1953 ad oggi molta strada è stata percorsa dalla individuazione della struttura a
doppia elica, al primo sequenziamento di un gene, alla individuazione degli enzimi di
restrizione fino al sequenziamento dell’intero genoma umano, concludendo, così,
nell’Aprile del 2000 il “Progetto Genoma”. (1)
Ora possiamo paragonare il genoma ad un archivio, ad una libreria nella quale sono
contenuti ed ordinati tutti i libri necessari allo svolgimento della vita: i geni.
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Ora dobbiamo leggerli, tradurli comprenderli per poterli finalmente studiare a fondo.
Grazie al Progetto Genoma (7) ora sappiamo che il DNA di due individui coincide circa
per il 99,5 % e che si differenzia in ragione proprio di quel 0,5 % specifico del singolo
organismo pari a circa 15 milioni di paia di basi. (3)
Questa estremamente piccola ma molto importante diversità è dovuta a leggerissime
ma significative differenziazioni che vengono definite “Polimorfismi a Singolo Nucleotide
SNPs”.
Ciò si determina quando un dato gene che dovrebbe essere identico nella maggior parte
delle persone si differenzia in un individuo per il cambiamento di una sola base in un
nucleotide senza alterare la struttura del genoma.
Si determina con la variazione di una singola, unica base azotata.
Il genoma umano è letteralmente disseminato di “polimorfismi a singolo nucleotide
SNPs”, vale a dire, punti nella sequenza dei nucleotidi in corrispondenza dei quali si
creano differenze tra individuo ed individuo. Differenze costituite dalla variazione di
una singola base.
Viene stimato che una base ogni 100-300 presenti nel genoma sia sede di uno SNPs.
Questi possono essere definiti “Veri” quando sono presenti tra 1 ed il 5% della
popolazione, oppure “De Novo” quando sono presenti unicamente in un singolo
individuo.
Un polimorfismo può seguire diverse strade e destini.
Può scomparire dopo diverse generazioni; può stabilizzarsi nelle generazioni future,
per il caso, per una selezione naturale o perché risulta utile per l’evoluzione migliorando
l’espressione di una data proteina; può essere ereditato.
Moltissimi polimorfismi li creiamo noi; si ritiene che circa il 70% degli SNPs possano
essere ritenute “de novo”, non li ereditiamo dai nostri genitori ma siano dovuti alla
relazione del paziente con l’ambiente.
Quali sono le varianti veramente dannose e quali quelle che consentono all’individuo
di essere sano dal momento che non si esprimono?
A riguardo di ciò assumono rilevante importanza le nuove acquisizioni nell’ambito
delle metodiche molecolari di diagnosi.
Abbiamo tra le mani tanta potenza ma è necessario saperla usare in maniera tecnologicamente avanzata.
Ora siamo, dunque, consapevoli che l’espressione dei geni è influenzata dai fattori
ambientali e dal nostro stile di vita e tutto ciò significa che la duplicazione dei geni e
la sintesi delle proteine di cui abbiamo bisogno per vivere, nonché tutte le modificazioni
che queste sostanze subiscono, possono, anzi, vengono modulate dall’ambiente
extracellulare, intramembranario ed intracitoplasmatico. (6)
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Ciò dipende in misura considerevole dalle modalità di lettura di un dato tratto di DNA
e, conseguentemente, di un determinato gene o gruppo di geni.
Stiamo parlando di “Epigenetica”. (4)
Nuova branca della scienza che studia come i fattori ambientali possano essere in grado
di influenzare l’espressione, il funzionamento e l’attività dei nostri geni.
Quindi la domanda ora è: come sto leggendo epigeneticamente il mio genoma ?
Potrei essere depositario di un gene oppure di un gruppo di geni che presentano dei
polimorfismi oppure che vengono letti e trascritti in modo non corretto.
Queste considerazioni aprono il panorama della attività quotidiana del clinico nell’ambito
delle varie specialità mediche, odontoiatria compresa.
Anche il concetto di prevenzione, così come tradizionalmente e storicamente inteso, può
essere rivisto alla luce delle nuove acquisizioni scientifiche.
Oltre che prevenire una patologia, nel futuro ormai prossimo, saremo in grado di
“prevedere” una suscettibilità personale per una malattia.
E’ giunto il tempo in cui dovremo operare un cambio, una apertura di mentalità per
mettere la nostra intelligenza al servizio di una maggior comprensione dei meccanismi
intimi dell’eziopatogenesi delle patologie che colpiscono l’organismo umano. Nella
professione odontoiatrica ciò diverrà' indispensabile per acquisire una migliore visione
delle patologie dei tessuti molli del cavo orale siano esse ad eziologia batterica oppure
riferibili a suscettibilità individuali.
Oggi abbiamo una grande opportunità. Iniziare il superamento dei limiti della medicina
attuale : non è pro-attiva, aspetta il sintomo e la malattia; è iper-specialistica, vede un
organo per volta, è poco integrata; stenta a potenziare il soggetto sano.
Lavora per branca, per organo e per malattia, così che il paziente viene con difficoltà
considerato un complesso organismo integrato ma viene spesso identificato con il nome
di una patologia.
CONCLUSIONI
Quale futuro prossimo?
Conservare il patrimonio biologico, operatività tecnicistica più raffinata, aumentare la
qualità biologica tissutale.
Diverrà per noi abituale riferirci alla Medicina Fisiologica, alla Medicina Predittiva,
pronosticare la storia clinica del singolo individuo, di prevenirla, o rallentarne lo sviluppo
suggerendo stili di vita e terapie personalizzate.
Diagnostica genetica personalizzata sulla base del genotipo e dei polimorfismi.
Approfondire le relazioni tra i fattori di rischio individuali che, interagendo con il genoma,
possono provocare in modo diretto una malattia o una sua manifestazione fenotipica.
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Ciò potrà avere un grande impatto sui nostri figli, nel nucleo famigliare, nella nostra
comunità ed, infine, nella società.
Diagnostica genetica, Genomica, Bioinformatica, (2) (5) Medicina Predittiva, (8)
Cronobiologia, Farmacogenomica, Farmacogenetica, Nutrigenetica, Nutrigenomica,
Cronoterapia, Bioaging, Life Medical Quality Program, così come Normalizzazione,
ottimizzazione e potenziamento della omeostasi tissutale saranno tessere di una
terminologia comune odontoiatrica nel futuro molto, molto prossimo.
Dovremo presto abbandonare il concetto del vecchio anatomista che da secoli incide
e separa l’organismo umano in compartimenti, creando discipline scientifiche separate
e poco comunicanti tra loro. Siamo convinti che tutto ciò avverrà tanto in là nel tempo?
Non ci sembri una esagerazione.
Nel 1990 le tecniche di sequenziamento permettevano di sequenziare 25.000 basi alla
settimana. Nel 2000 siamo passati al sequenziamento di 5 milioni di basi alla settimana.
Nel 2011 le nuove tecnologie permettevano il sequenziamento di 250 miliardi di basi
alla settimana.
Il sequenziamento del primo genoma umano ha richiesto 13 anni di lavoro (dal 1987
al 2000) da parte di diversi gruppi per un costo di 3 miliardi di dollari. Le macchine
attualmente in uso hanno permesso nel 2011 di sequenziare il genoma in circa 30 minuti
ad un costo compreso tra i 1000 e 2000 dollari.(9)
Oggi, 2013, il tempo necessario è circa di 15 minuti ed il costo è tra gli 800 e 1000
dollari.
Le aziende che producono sequenziatori automatici si sono poste un traguardo credibile:
fornire apparecchi che permettano di sequenziare l’intero genoma umano in 30 minuti
al costo di 100 dollari.
Farsi il genoma diventerà un esame di routine in campo medico.
Come farsi una radiografia, come una ecografia, meno di una risonanza.
Queste sono le vere nuove sfide terapeutiche e tecnologiche.
Anche in odontoiatria.
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BIBLIOGRAFIA
1) International Human Genome Sequencing Consortium: Finishing the euchromatic
sequence of the human genome. Nature 431931, 2004
2) Plomin R, Schalkwyk LC : Microarrays. Dev Sci 10:19, 2007
3) Gresham D et all.: Comparing whole genomes using DNA microarrays. Nat Rev
Genet 9: 291, 2008
4) Robbins e Cotran. Le basi patologiche delle malattie. Elsevier 2010, 5;133-134
5) Bayat A.: Science, Medicine and the future: Bioinformatics. BMJ 324:1018, 2002
6) Lango H, Weedon MN: What will genome searches for susceptibility genes for
common complex disease offer to clinical practice? J Internal Med 263:16, 2007
7) Venter JC et all. The sequence of the Human genome. Science 2001; 291:1304
8) Terranova F, Romanelli F, et all. Medicina Antiaging – Diagnosi genetica predittiva
pre-patologica. Salus International 2011; 323-332
9) Mangiarotti G. Cellule staminali, OGM e Medicina Genomica. Ananke: La Medicina
Genomica 10;193
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