20 Aprile 2012 - Area Vasta Emilia Nord
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Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Modena 28 maggio 2012 Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi OGGETTO: Verbale riunione 20/04/2012 della Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Presenti: Claudio Andreoli, Giovanni Bologna, Corrado Busani, Fabio Caliumi, Marilena Castellana, Giovanni Maria Centenaro, Carlo Coscelli, Anna Maria Gazzola, Federica Gradellini, Giuseppe Grandi, Anna Maria Marata, Mauro Miselli, Carlo Missorini, Giovanni Pinelli, Italo Portioli, Daniela Riccò, Nilla Viani. Assenti: Angelo Benedetti, Diego Ardissino, Maria Barbagallo, Lina Bianconi, Carlo Cagnoni, Luigi Cavanna, Silvia Chiesa, Giorgio Cioni, Giuseppe Longo, Sergio Maccari, Nicola Magrini, Enrico Montanari, Alessandro Navazio, Giovanni Pedretti, Saverio Santachiara. Sono presenti Silvia Bessi, Silvia Borghesi, Lisa Daya, Lidia Fares, Anna Zuccheri e Roberta Giroldini, in qualità di componenti della Segreteria Scientifica della CF AVEN. La riunione si è tenuta il 20 Aprile 2012 alle ore 14.30 presso la Sala della Biblioteca della Direzione Sanitaria dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma con il seguente ordine del giorno: I. Approvazione del verbale della riunione del 20 marzo 2012 II. Principi attivi in valutazione: - tolvaptan [nel trattamento di pazienti adulti con iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)] - golimumab [nel trattamento dell’artrite psoriasica e della spondilite anchilosante] III. Proposte della Segreteria Scientifica formulate in accordo con il Gruppo Gare Farmaci AVEN per la stesura del capitolato per la gara 2012 IV. Presentazione dei documenti della CRF: in primo piano e schede sui farmaci V. Varie ed eventuali I. Approvazione del verbale della riunione del 20 marzo 2012 Il verbale viene approvato all’unanimità dai presenti. Prima di valutare i due principi attivi all’ordine del giorno, si procede ad affrontare il terzo punto ovvero: III. Proposte della Segreteria Scientifica formulate in accordo con il Gruppo Gare Farmaci AVEN per la stesura del capitolato per la gara 2012 a. proposte di inserimento in PT AVEN di nuovi dosaggi/formulazioni di principi attivi già presenti Nel corso della stesura del capitolato per la gara farmaci 2012, il gruppo dei Farmacisti AVEN, partendo dalla valutazione dei consumi per singola specialità ha individuato un elenco di principi attivi/formulazioni che, pur non essendo presenti in PT AVEN presentano consumi rilevanti in almeno una Azienda. Si è deciso, nell’ambito della Segreteria Scientifica di portare all’attenzione della CF AVEN tali dati in modo che la Commissione possa esprimere un parere relativamente alla inclusione dei principi attivi/formulazioni proposti nel Prontuario di AVEN. In alcuni casi si tratta di dosaggi e/o formulazioni diversi di principi attivi già presenti in Prontuario e che la Segreteria propone pertanto di inserire, ovvero: • fondaparinux 1,5 mg/0,3 ml (Arixtra®): Ha indicazioni meno ampie rispetto agli altri dosaggi di fondaparinux già presenti in PT AVEN, ma non diverse ovvero: 1. Prevenzione di TEV negli adulti: - sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell’anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell’anca; - sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicanze tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali; 1 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - di pertinenza medica considerati ad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiaca e/o disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute; 2. Trattamento di adulti con trombosi venosa superficiale sintomatica spontanea acuta degli arti inferiori in assenza di trombosi venosa profonda concomitante. Inoltre, va tenuto presente che nella scheda tecnica di Arixtra® è previsto l’uso del dosaggio di 1,5 mg in caso di insufficienza renale (clearance della creatinina tra 20 e 50 ml/min.). • moroctocog alfa 2000 UI (Refacto®): in PT AVEN è già presente ai dosaggi di 250 UI, 500 UI, 1000 UI. Le indicazioni sono le stesse per tutti i dosaggi, ovvero il trattamento e la profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficienza congenita del fattore VIII). • desmopressina 0,12 mg (Minirin®): in PT AVEN desmopressina acetato è attualmente presente al dosaggio di 0,1 mg (corrispondenti a 0,089 mg di desmopressina) che però non è più disponibile in commercio in seguito a revoca della AIC su rinuncia da parte della Ditta Produttrice (G.U. 250/2011). Il prodotto già presente nei canali distributivi è vendibile fino al 22/04/12. Attualmente è disponibile la specialità medicinale Minirin® compresse sublinguali ai dosaggi 0,06 mg e 0,12 mg; le indicazioni registrate (diabete insipido ipofisario, idiopatico o sintomatico e trattamento della enuresi notturna primaria in bambini di età superiore a 5 anni) e la posologia sono analoghe a quelle del prodotto non più in commercio; pertanto la Segreteria propone di sostituire il dosaggio da 0,1 mg con quello da 0,06 mg ed inserire anche il dosaggio 0,12 mg. • esmololo 10 mg/ml in sacca 250 ml (Brevibloc®): in PT AVEN è attualmente presente la formulazione in fiale da 100 mg/10 ml. Le indicazioni sono le stesse: - Tachicardie sopraventricolari (al di fuori delle sindromi di preeccitazione), e particolarmente: fibrillazione atriale, flutter atriale, tachicardia sinusale ed in tutti i casi in cui si giudichi necessario un betabloccante di brevissima durata d’azione; - Tachicardia ed ipertensione che si manifestino anche durante il periodo peri-operatorio. • fluconazolo capsule 200 mg (Diflucan®): È presente in PT AVEN in capsule da 50 mg, 100 mg e 150 mg; le indicazioni sono le stesse. • pemetrexed fiale 100 mg (Alimta®): È presente in PT AVEN in fiale 500 mg; le indicazioni sono le stesse: mesotelioma pleurico maligno e carcinoma polmonare non a piccole cellule. • cianocobalamina gocce 20 mcg/ml e fiale da 500 mcg e 5.000mcg (Dobetin®) nel corso della stesura del PT AVEN, la Commissione aveva deciso di includere solamente le fiale da 1 ml contenenti 1.000 mcg/ml di principio attivo e classificate in classe A di rimborsabilità SSN (indicate nel trattamento dell’anemia megaloblastica dovuta a carenza di vitamina B12 e/o folati) in quanto erano le uniche presenti in PTR, vincolante per i PT AV, dal quale erano state invece escluse tutte le formulazioni in classe C di questo principio attivo. Tuttavia, va osservato che: - per le fiale da 500 mcg: le indicazioni sono le stesse delle fiale da 1.000 mcg; - le fiale da 5.000 mcg sono autorizzate per l’uso nella terapia d'attacco delle polinevriti associate ad anemia megaloblastica. La posologia è di una unica fiala i.m., poi la terapia va proseguita con i dosaggi più bassi per via sc o im; - le gocce sono l’unica formulazione disponibile per il trattamento dell’anemia megaloblastica dovuta a carenza di vitamina B12 e/o folati nei bambini dalla nascita fino a 7 anni (3,2 – 20 kg di peso). • treprostinil: Il farmaco è autorizzato per il “trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP) idiopatica o familiare per migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come Classe III New York Heart Association (NYHA)” e va somministrato in infusione continua. E’ incluso nel documento della CRF relativo al “Trattamento della Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP)” (dicembre 2008). La prescrizione di trattamenti con infusione continua secondo il suddetto documento è autorizzata dal centro regionale Hub dove viene effettuato l’addestramento dei pazienti e dei familiari per l’uso domiciliare delle pompe per infusione. Pertanto, la Segreteria propone di inserirlo in PT AVEN per poter disporre di tutti i principi attivi utili al trattamento della IAP, come stabilito dalla CRF. 2 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord la CF AVEN concorda con le proposte della Segreteria Scientifica ed esprime PARERE FAVOREVOLE all’inserimento in PT AVEN delle formulazioni/dosaggi sopra descritti. b. Proposte di valutazione di principi attivi non presenti in PT AVEN ma per i quali sono stati rilevati elevati consumi da parte delle Aziende AVEN La Segreteria propone inoltre alla CF AVEN di prevedere la valutazione in una delle prossime riunioni dei seguenti principi attivi che non sono attualmente presenti in PT AVEN, ma per i quali risultano consumi elevati da parte delle Aziende: a. bendamustina (Levact®) per uso ev: il farmaco è disponibile in commercio in Italia dalla metà di novembre 2011. E’ autorizzato per: - trattamento di 1° linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina. - Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab. - Trattamento di 1° linea del mieloma multiplo (stadio Durie – Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti oltre i 65 anni di età che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l'uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib. indicazioni per le quali la CRF, nella riunione del 10 novembre 2011, ha espresso parere favorevole all’inclusione in PTR dato “l’uso consolidato nella pratica clnica”. b. associazione calcio carbonato + colecalciferolo in buste: l’associazione è presente in PTR per le indicazioni registrate, ovvero: - trattamento degli stati di carenza concomitante di vit. D e calcio in soggetti anziani; - supplemento di vit. D e calcio come aggiunta a terapie specifiche per il trattamento dell'osteoporosi in soggetti a rischio di carenza concomitante di vit. D e calcio. c. nafazolina collirio (Imidazyl®): si è evidenziato un elevato consumo di questo collirio vasocostrittore che però non è presente in PTR (dove non è presente l’intera classe ATC S01GA). A questo proposito si propone di verificare i consumi dei colliri vasocostrittori da parte delle Aziende AVEN e sulla base dei risultati di valutare l’opportunità di inserire il collirio maggiormente consumato in PT AVEN. la CF AVEN concorda con le proposte della Segreteria. 3 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord c. Proposte di modifiche da apportare al PT AVEN riguardanti i farmaci presenti nel Prontuario ma non più disponibili in commercio ad aprile 2012. Sono state accolte le proposte elaborate dalla Segreteria Scientifica in accordo con il Gruppo Farmacisti AVEN relativamente alle seguenti modifiche da apportare al PT AVEN riguardo ai farmaci presenti nel Prontuario che risultano non più in commercio ad aprile 2012: ATC (5°livello) ATC (7°livello) Principio attivo Forma farmaceutica via di somm Classe SSN MinSAN Specialità medicinale B01AE02 B01AE02BA Lepirudina fl ev H OSP 033949025 Refludan 10 f 1 ml 50 mg Ad esaurimento scorte; comunicazione del produttore 012/2011 C 032203022 Katoxyn spray 10,18g sospesa produzione D08AL30 J01EC02 D08AL30FB J01EC02CA Argento colloidale+benzoile perossido idrato Sulfadiazina flac cpr loc os A cpr os A 026352031 Oflocin 300 mg 8 cpr riv J01FG02 Quinupristin+dalfopristin fl ev H OSP 034830012 Synercid 150 mg + 350 mg/10 ml 1 fl J01GA01 Streptomicina solfato fl im ev A J01MA01CB SOFARGEN SPRAY che però è un DM è disponibile all'estero Ofloxacina J01MA01 Alternative: Streptomicina Solfato Fn 1 g/3 ml fl M01CC01 M01CC01CA Penicillamina cpr os A 022848016 Pemine 150 mg 50 cps M03CA01 M03CA01CB Dantrolene cps os A 024372029 Dantrium 50 mg 50 cps M03CA01 M03CA01CA Dantrolene cps os A 024372017 Dantrium 25 mg 50 cps M05BA01 M05BA01CA Ac etidronico sale sodico cps os A 023389012 Etidron 300 mg 30 cps N01AF03 N01AF03BA Tiopentale sodico fl ev H OSP 001537012 Farmotal 500 mg 1 fl N07BB04 N07BB04CA Naltrexone cloridrato cps os A (h- t) 025855026 Antaxone 10 mg 10 cps AD ESAURIMENTO SCORTE Comunicazione del produttore 01/2012 Vendibile fino al 30/04/2011 Revoca su Rinuncia GU N.088/2011 vendibile fino al 7/07/2011 Rinnovo aic non richiesto GU 083/2011 vendibile fino al 18/01/2011 Revoca su Rinuncia GU N.170/2010 vendibile fino al 7/10/2011 Rinnovo aic non richiesto GU 083/2011 vendibile fino al 7/10/2011 Rinnovo aic non richiesto GU 083/2011 è disponibile all'estero e' prodotto dallo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare è disponibile all'estero è disponibile all'estero sospesa produzione Temporanea indisponibilità comunicazione da parte del produttore 09/2010 AD ESAURIMENTO SCORTE Comunicazione del produttore 01/2009 è disponibile all'estero 4 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Pertanto: dove il farmaco è disponibile come estero verrà indicato nel PT AVEN e la relativa specialità verrà resa disponibile come farmaco di importazione; per quanto riguarda la associazione di argento colloidale + benzoile perossido idrato precedentemente disponibile come specialità medicinale (Katoxyn® spray 10,18g), verrà resa disponibile la alternativa ad analoga composizione, ovvero SOFARGEN spray, che però è registrata come dispositivo medico. per quanto riguarda la Penicillamina in capsule da 150 mg, verrà reso disponibile il prodotto allestito dallo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare i prodotti per i quali non sono disponibili alternative verranno eliminati dal PT AVEN nel momento stesso in cui non saranno più disponibili scorte nel ciclo distributivo 5 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord d. Valutazione di farmaci critici ai fini della predisposizione di una idonea strategia di gara Nella riunione della CF AVEN del 20 marzo us, si era proposto di affidare alla Segreteria Scientifica il compito di individuare ai fini della formulazione di una idonea strategia di gara i principi attivi potenzialmente problematici per quanto riguarda la gestione della terapia nella pratica clinica presenti in PT AVEN e inclusi nel capitolato di gara tra cui rientrano: le molecole a basso indice terapeutico, molecole non a basso indice terapeutico ma che presentano una cinetica variabile o altre caratteristiche che possono in qualche modo avere ripercussioni sulla adesione alla terapia/sulla sua efficacia In occasione della presente riunione è stata approfondita la valutazione del micofenolato mofetile. Le considerazioni emerse durante la valutazione del principio attivo sono illustrate per esteso nell’allegato che costituisce parte integrante del verbale. La CF AVEN concorda con le proposte presentate dalla Segreteria Scientifica (vedi allegato). II. Valutazione dell’inserimento in PT AVEN di: - tolvaptan [nel trattamento di pazienti adulti con iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)] NON APPROVATO Samsca®, 10 compresse da 15 mg e da 30 mg, classe C, RR, C03XA01 Sono pervenute due richieste di inserimento in PT AVEN da: Prof. Cesare Carani U.O. Endocrinologia NOCSAE AUSL di Modena (giugno 2011) Dr. Salvatore Perrone U.O. Nefrologia Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena (dicembre 2010) L’indicazione per cui se ne propone l’inserimento in PT AVEN coincide nella prima richiesta con quella registrata: trattamento di pazienti adulti con iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).1 Nella seconda richiesta, invece, ne viene richiesto l’inserimento in PT AVEN sia per il trattamento della iponatriemia da SIADH che per le sindromi edemi gene nel paziente adulto. Le motivazioni addotte dai richiedenti a supporto della richiesta consistono nel fatto che: non vi sono altri principi attivi simili o equivalenti dal punto di vista terapeutico per il trattamento di pazienti adulti affetti da iponatremia secondaria alla SIADH in assenza di farmaci utilizzabili nella sindrome, sinora l’iponatremia da SIADH è stata così affrontata: o restrizione dell’apporto di liquidi, o somministrazione di soluzione salina ipertonica per via endovenosa. La scelta dell’approccio era dipendente dalla severità dell’iponatremia, dalla velocità con cui si instaurava il deficit di sodio e dalle manifestazioni cliniche riscontrate nel paziente. altri farmaci in passato proposti e talora utilizzati per la correzione dell’iponatremia nella SIADH (demeclociclina, urea, litio) sono stati praticamente abbandonati per la variabilità dei risultati e per i loro effetti collaterali Nella richiesta del Prof. Carani non è riportata alcuna stima del numero di pazienti candidati al trattamento per anno, poichè non sono disponibili dati epidemiologici sulla frequenza della SIADH in Emilia-Romagna. Secondo quanto riportato nella richiesta, è possibile una stima indiretta utilizzando i dati di dimissione relativi alla diagnosi di “iposmolarità e/o iponatriemia dal database SDO del Ministero della Salute, tenendo conto del fatto che la SIADH rappresenta la causa di una iponatriemia nel 30-40% dei casi. Nella richiesta del Dr. Perrone è riportata la stima di 1 paziente al mese. Note della Segreteria Scientifica: Samsca® è stato autorizzato con procedura centralizzata EMA del 03/08/2009 ed è in commercio in Italia dalla metà di settembre 2010. Tolvaptan è un antagonista orale del recettore per l'arginina-vasopressina, un ormone antidiuretico prodotto dall'ipotalamo che concorre alla regolazione della sodiemia stimolando il riassorbimento renale di acqua. Tolvaptan ne antagonizza gli effetti a livello dei recettori V2 nel dotto collettore del rene causando una eliminazione di acqua libera (acquaresi) e un conseguente aumento del sodio plasmatico.1 6 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Secondo quanto riportato in scheda tecnica, il trattamento con tolvaptan deve essere iniziato a una dose di 15 mg una volta al giorno. La dose può essere quindi aumentata gradualmente e lentamente fino a un massimo di 60 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità, per raggiungere il livello desiderato di sodio. Poiché durante le fasi iniziali della terapia il dosaggio va aggiustato, con attento monitoraggio dei livelli di sodio plasmatico e della volemia, il trattamento deve essere iniziato in ambito ospedaliero. E’ prevista la prosecuzione della terapia con tolvaptan fino a trattare in misura adeguata la patologia di base, oppure fino a quando l'iponatremia cessa di essere un problema clinico.1 Tolvaptan è l’unico farmaco attualmente disponibile in Italia con indicazione specifica nel trattamento della iponatriemia da SIADH nell’adulto. Il farmaco non è presente in PTR. Per quanto riguarda il costo della terapia con tolvaptan, il prezzo ex-factory di una confezione da 10 compresse è, indipendentemente dal dosaggio, di 880 euro. Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica condotta nella banca dati PubMeda ha reperito 2 studi (studi SALT-1 e SALT-2), presentati sotto forma di unico report, che hanno valutato l’uso di tolvaptan in pazienti con iponatriemia, in cui la SIADH rappresentava una delle condizioni causali.2 Nella banca dati Cochrane non è stata reperita alcuna revisione sistematica, ma è stato reperito un terzo studio, di estensione dei 2 precedenti (studio SALTWATER).3 Sono stati reperiti 4 articoli nei principali bollettini indipendenti sui farmaci.4-7 Due RCT di fase III, multicentrici, in doppio cieco, gli studi SALT-1 e SALT-2, presentati sotto forma di un unico report, hanno valutato l’efficacia di tolvaptan rispetto a placebo nel trattamento dell’iponatriemia euvolemica o ipervolemica con diversa eziologia.2 Complessivamente, nei 2 studi, sono stati arruolati 448 pazienti adulti (età media: 60 anni circa) con iponatremia (definita come natremia < 135 mmol/L) euvolemica o ipervolemica secondaria a scompenso cardiaco (31% dei casi), cirrosi epatica (27% dei casi); nel 42% dei casi tale condizione era secondaria a SIADH/altre cause, per cui nel complesso i pazienti con SIADH rappresentavano circa un quarto del totale arruolato.8 Circa la metà dei pazienti aveva una iponatremia di lieve entità (sodio sierico tra 130 e 134 mmol/L). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere: - tolvaptan (225 pazienti) al dosaggio iniziale di 15 mg/die al mattino che poteva essere incrementato nei primi 4 giorni di terapia fino a 60 mg con l’obiettivo di ottenere una correzione lenta della iponatriemia fino a raggiungere una concentrazione sierica di sodio ≥ 135 mmol/L. oppure - placebo (223 pazienti) Se la concentrazione sierica di sodio saliva oltre 145 mmol/L o comunque si verificava una eccessivamente rapida aumento della concentrazione di sodio, il valutatore poteva sospendere il farmaco, ridurne il dosaggio o aumentare l’assunzione di fluidi da parte del paziente. Entrambi gli studi hanno avuto una durata di 37 giorni, di cui 30 di trattamento e 7 di follow-up. Tutti i pazienti sono stati ricoverati il primo giorno; la maggioranza sono stati dimessi nei primi 4 giorni. L’esito primario di efficacia era rappresentato dalla variazione della concentrazione media giornaliera di sodio (espressa come AUC) dopo 4 e dopo 30 giorni rispetto al basale. L’ipotesi dei 2 studi prevedeva una differenza di 1,99±2,7 mmol/L nella variazione della sodiemia dal baseline al giorno 4 e di 3,00±3,28 mmol/L nella variazione dal baseline al giorno 30. Due RCT multicentrici, pubblicati sotto forma di unico report hanno valutato l’efficacia di tolvaptan nel trattamento dell’iponatremia euvolemica o ipervolemica ad eziologia mista. In entrambi gli studi, tolvaptan si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nell’aumentare l’AUC media giornaliera della natremia (esito primario di efficacia) e nell’indurre la normalizzazione della natremia a 30 giorni. Nella settimana di follow-up dopo la sospensione del farmaco si è osservata una riduzione dei livelli sierici di sodio in entrambi i gruppi, senza differenze statisticamente significative. Gli eventi avversi più comuni con tolvaptan sono stati xerostomia e sete. Lo studio di estensione in aperto SALTWATER in cui i pazienti sono stati seguiti fino ad un massimo di 214 settimane ha confermato i risultati dei precedenti, sia in termini di effetti sulla natremia che di eventi avversi. a Stringhe utilizzate per la ricerca: PubMed: Keyword: “tolvaptan” AND “siadh” Cochrane Library: “tolvaptan” 7 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Tra i numerosi esiti secondari è stato valutato lo stato di salute mentale, misurato attraverso la scala SF-12 dopo 30 giorni di trattamento. In entrambi gli studi, tolvaptan si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nell’aumentare l’AUC media giornaliera della sodiemia (esito primario di efficacia), sia a 4 che a 30 giorni (nello studio SALT-1 l’incremento medio a 4 giorni è stato di 3,62±2,68 mmol/L con tolvaptan vs 0,25±2,08 con placebo e a 30 giorni è stato, rispettivamente, di 6,22±4,10 mmol/L vs 1,66±3,59 mmol/L. Nello studio SALT-2 l’incremento medio a 4 settimane è stato, rispettivamente, di 4,33±2,87 con tolvaptan vs 0,42±2,56 con placebo e a 30 settimane di 6,20±3,92 vs 1,84±3,83). Al giorno 30 la natremia si era normalizzata in una percentuale di pazienti significativamente maggiore con tolvaptan rispetto al placebo (rispettivamente 53% dei pazienti vs 25% nello studio SALT-1 e 58% vs 25% nello studio SALT-2). Inoltre, con tolvaptan è risultata significativamente minore la percentuale di pazienti che a 4 e 30 giorni aveva una iponatremia grave (nello studio SALT-1 la percentuale di iponatremie gravi con tolvaptan a 4 giorni è stata del 13% vs 49% con placebo e a 30 giorni rispettivamente del 7% vs 35%; nello studio SALT-2 la percentuale di iponatremie gravi a 4 giorni è stata del 10% con tolvaptan vs 40% con placebo e a 30 giorni rispettivamente del 15% vs il 32%. Nella settimana di follow-up dopo la sospensione del farmaco si è osservata una riduzione dei livelli sierici di sodio in entrambi i gruppi, senza differenze statisticamente significative. La frequenza degli eventi avversi è stata simile con tolvaptan e placebo. I più comuni con tolvaptan sono stati xerostomia e sete. Sono stati segnalati complessivamente nei 2 studi 26 eventi avversi gravi, potenzialmente correlati al trattamento, di cui 11 si sono verificati in 8 pazienti trattati con tolvaptan e 15 in 10 pazienti assegnati a placebo. Sedici pazienti (8 per gruppo) hanno interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi. Il numero di decessi è stato simile con tolvaptan e placebo: 14 e 13, rispettivamente. Lo studio SALTWATER è uno studio di estensione in aperto dei precedenti, SALT-1 e SALT-2.3 che aveva l’obiettivo di valutare efficacia e sicurezza del trattamento a lungo termine con tolvaptan. Sono stati arruolati 111 pazienti provenienti dagli studi SALT-1 e SALT-2. Lo studio doveva durare secondo quanto inizialmente previsto 58 settimane ma in seguito la durata è stata estesa fino ad un massimo di 214 settimane. Tolvaptan è stato somministrato al dosaggio iniziale di 15 mg/die, incrementabile fino ad un massimo di 60 mg/die. Nel corso dello studio il dosaggio medio è stato aumentato fino a circa 30 mg/die nelle prime 16 settimane ed è poi rimasto stabile fino al termine del periodo di osservazione. Il tasso di correzione della sodiemia è stato maggiore nel sottogruppo con marcata iponatremia rispetto a quello con moderata iponatremia, ma nel complesso la cinetica è stata simile nei 2 sottogruppi. Non vi sono state, inoltre, differenze significative in termini di correzione della natremia tra i pazienti con insufficienza cardiaca e quelli con SIADH/altre cause. Nei pazienti cirrotici la percentuale di normalizzazione è stata inferiore. Dopo la sospensione del farmaco si è osservato, analogamente ai precedenti studi, una riduzione dei livelli sierici di sodio in tutti i sottogruppi. Il 94,6% dei pazienti ha manifestato un evento avverso; nel 46,8% l’evento avverso era correlato al farmaco. I più comuni sono stati pollachiuria (9,9% dei pazienti), sete (9% dei pazienti) e spossatezza (5,4%). xerostomia, polidipsia, poliuria, ipernatremia, ipotensione, capogiri, mal di testa, formazione di edemi periferici e insufficienza renale acuta hanno avuto una frequenza del 3,6%. Sessantaquattro pazienti hanno interrotto il trattamento entro le prime 214 settimane; di questi, 19 a causa degli eventi avversi. 19 sono morti, in un caso (una paziente di 65 anni deceduta a causa di una sindrome epatorenale grave) la morte è stata ritenuta dagli sperimentatori possibilmente correlata al trattamento. 8 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Discussione: Durante la discussione seguita alla presentazione delle evidenze scientifiche sono emerse le seguenti osservazioni: la SIADH primaria rappresenta una condizione molto rara; la maggior parte delle alterazioni della secrezione endogena di ADH sono ad eziologia iatrogena [in genere secondarie all’uso ad esempio di farmaci antipsicotici o di alcuni antiepilettici (es. valproato)]. nei 2 RCT di confronto con placebo tolvaptan si è dimostrato più efficace del confronto nel correggere l’iponatremia, nel complesso dei pazienti arruolati e nei pazienti con SIADH che rappresentavano un quarto circa della popolazione in entrambi gli studi.8,9 come si evince dal dossier registrativo EMA9, la ditta produttrice aveva inizialmente richiesto l’autorizzazione all’immissione in commercio di tolvaptan per indicazioni più ampie di quelle poi effettivamente approvate, ovvero: o trattamento dei pazienti con sintomi di peggioramento di insufficienza cardiaca in aggiunta ai trattamenti standard quali diuretici, beta bloccanti, sartani, ACE inibitori e digitale; o trattamento dell’iponatremia euvolemica o ipervolemica secondaria alla sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH), insufficienza cardiaca e cirrosi epatica. Tuttavia, l’EMA ha ritenuto, sulla base dei dati presentati, che i benefici del trattamento con tolvaptan fossero accettabili solamente nei pazienti con SIADH e pertanto ha autorizzato solamente questa indicazione. Recentemente (marzo 2012) tolvaptan è stato oggetto di una nota informativa importante da parte di AIFA10 in cui è stata sottolineata l’importanza di un monitoraggio costante dei livelli sierici di sodio nei pazienti trattati con tolvaptan ai fini di evitare che una correzione troppo rapida della natremia, metta a rischio la vita del paziente. Pertanto, alla luce di quanto sopra esposto la CF AVEN ha assunto la seguente decisione: La CF AVEN ha espresso PARERE NON FAVOREVOLE ad inviare alla CRF richiesta di inserimento di tolvaptan in PTR. Tuttavia nell’ottica di rendere comunque disponibile il farmaco ai pazienti con iponatremia da SIADH, che rappresentano una netta minoranza dei pazienti con alterazioni dei livelli di natremia, ha ritenuto che singole richieste per tale indicazione, adeguatamente circostanziate, possano essere sottoposte al NOP competente per territorio. Bibliografia 1. Samsca®. Scheda tecnica. Fonte: FarmaDati (accesso: aprile 2012). 2. Schrier RW et al.Tolvaptan, a Selective Oral Vasopressin V2-Receptor Antagonist, for Hyponatremia. N Engl J Med 2006;355:2099-112. 3. Berl T et al. Oral Tolvaptan Is Safe and Effective in Chronic Hyponatremia. J Am Soc Nephrol 2010; 21:705–12. 4. Tolvaptan. Dialogo sui farmaci 2011; 2: 78-9. 5. Tolvaptan. Informazioni sui Farmaci n. 12/2010. 6. Tolvaptan – Samsca®. Siadh: où sont les preuves de l'efficacité ? Rev Prescrire 2010; 30:327-31. 7. Tolvaptan (Samsca®) for Hyponatremia. Med Lett 2009; 51:95-6. 8. Tolvaptan. Application No. 22-275. CDER Summary Review. Luglio 2009. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022275s000_SumR.pdf (accesso: aprile 2012) 9. CHMP Assessment Report for Samsca. Procedure No. EMEA/H/C/000980. Doc. Ref.: EMEA/502935/2009 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/000980/WC500048715.pdf (accesso: aprile 2012) 10. Tolvaptan (Samsca®). NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON L’AGENZIA EUROPEA DEI MEDICINALI (EMA) E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) 27 marzo 2012. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/samsca__nii__clean_it.pdf (accesso: aprile 2012) - golimumab [nel trattamento dell’artrite psoriasica e della spondilite anchilosante] NON APPROVATO Simponi® 50 mg soluzione per iniezione uso sottocutaneo 1 penna preriempita 0,5 ml o 1 siringa preriempita 0,5 ml, Classe H, RRL (prescrizione di centri ospedalieri o di specialista internista, reumatologo), L04AB06 Golimumab è stato autorizzato con procedura centralizzata EMA del 01/10/2009 per le seguenti indicazioni: a. Artrite reumatoide (AR): golimumab, in associazione con metotrexato (MTX), è indicato per: 9 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva di grado da moderato a grave, in pazienti adulti, quando la risposta ai farmaci anti-reumatici che modificano la malattia (DMARD Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug), incluso MTX, sia stata inadeguata. - il trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX. Golimumab, in associazione con MTX, ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare (misurato tramite raggi X) e di migliorare la funzionalità fisica. b. Artrite psoriasica (AP): Golimumab, singolarmente o in associazione con metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica in fase attiva e progressiva, negli adulti, qualora sia stata inadeguata la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici che modificano la malattia (DMARD). Simponi ha dimostrato di migliorare anche la funzionalità fisica in questa popolazione di pazienti. c. Spondilite anchilosante (SA): Golimumab è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva, negli adulti che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali. Ed è disponibile in Italia da ottobre 2010. Il farmaco è stato già valutato per quanto riguarda l’indicazione nel trattamento della artrite reumatoide nella riunione della CF AVEN del 18 gennaio 2012 ed è stato inserito in PT AVEN per tale indicazione nell’ambito delle raccomandazioni d’uso prodotte dal Gruppo di lavoro multidisciplinare sui Farmaci Biologici in reumatologia della RER.1 In tale occasione si era, inoltre, proposto di valutare entro breve tempo anche le indicazioni nel trattamento di artrite psoriasica e spondilite anchilosante per le quali il farmaco non è presente in PTR in quanto le richieste di inserimento pervenute alla segreteria scientifica della CF AVEN riguardavano tutte le indicazioni registrate per il farmaco (vedi verbale della riunione del 18 gennaio 2012). Note della Segreteria Scientifica: Golimumab è un anti TNF-alfa somministrabile per via sottocutanea. Attualmente per le indicazioni nel trattamento dell’artrite psoriasica e della spondilite anchilosante, oltre all’ artrite reumatoide, sono presenti in PT AVEN 3 anti TNF-alfa: etanercept, adalimumab, (entrambi somministrabili per via sottocutanea), ed infliximab (autorizzato per uso endovenoso). La tabella seguente riporta un confronto tra posologie e costi di un trattamento mensile con golimumab rispetto agli altri 2 anti TNF-alfa somministrabili per via sottocutanea: P.a. Formulazione Posologia Costo mensile osp (ex-factory) Golimumab Sir o penn prer 50mg 50mg q4sett. 1.044€ Adalimumab Sir o penn prer 40mg 40mg q2sett. 1.015€ 931,80€ (prezzo AVEN) Etanercept fl + sir o sir prer 25mg 25mg x2/sett. o sir o penn prer 50mg 50mg x1sett. 969,50€ 957,60€ (prezzo AVEN) Analisi delle evidenze disponibili: Per quanto riguarda l’uso di golimumab ne trattamento della artrite psoriasica, la ricerca bibliografica condotta nella banca dati PubMed ha reperito un unico studio, randomizzato controllato (studio GO-REVEAL) che ne ha valutato efficacia e sicurezza verso placebo. Non è stata reperita alcuna revisione sistematica 10 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Cochrane che abbia valutato il farmaco per tale indicazioneb Sono stati reperiti 3 articoli nei principali bollettini indipendenti.2-4 Per quanto riguarda l’uso nella spondilite anchilosante, la ricerca bibliografica in PubMedc ha reperito un unico RCT (studio GO-RAISE) che ne ha valutato l’efficacia e sicurezza verso placebo nella spondilite anchilosante. Non è stata reperita alcuna revisione sistematica Cochrane che ne abbia valutato tale impiego. Nei principali bollettini indipendenti sono stati reperiti 2 articoli.4,5 Studi nella artrite psoriasica Lo studio GO-REVEAL è un RCT multicentrico di fase III in doppio cieco che ha valutato efficacia e sicurezza di golimumab rispetto a placebo in 405 pazienti adulti con artrite psoriasica (AP) attiva (definita come la presenza di almeno 3 articolazioni dolenti e 3 tumefatte, negatività del fattore reumatoide, almeno un subset di malattia e la presenza di psoriasi a placche con una lesione di almeno 2 cm di diametro) nonostante la terapia con DMARD o FANS.6 Un precedente trattamento con anti-TNF, rituximab, natalizumab o farmaci citotossici rappresentava un criterio di esclusione. Sono stati, invece, inclusi i pazienti in trattamento con metotrexato (MTX), FANS, corticosteroidi (dosaggio ≤ 10mg/die di prednisone o equivalente). I pazienti con diagnosi di tubercolosi latente potevano partecipare se tale condizione veniva trattata, prima o durante lo studio. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere: - uno dei 2 dosaggi di golimumab: 50 mg o 100 mg (146 pazienti per ciascun braccio) oppure - placebo (113 pazienti) per via sottocutanea ogni 4 settimane per un totale di 20 settimane. Se alla settimana 16 il miglioramento della conta delle articolazioni dolenti e tumefatte era stato inferiore al 10% i pazienti venivano spostati al dosaggio di farmaco immediatamente superiore, ovvero: i pazienti che avevano assunto placebo venivano spostati a golimumab 50 mg, i pazienti trattati con golimumab 50 mg venivano spostati al dosaggio da 100 mg; mentre i pazienti trattati con il dosaggio da 100 mg continuavano il trattamento in corso. Al termine della 24° settimana, era stata programmata la prosecuzione in cieco dello studio con solo golimumab al fine di valutarne efficacia e sicurezza a lungo termine. I risultati a 52 settimane della fase di estensione sono stati pubblicati sotto forma di report separato, attualmente disponibile esclusivamente nella versione online. Gli esiti primari di efficacia erano rappresentati dalla percentuale di pazienti che raggiungeva un ACR20 a 14 settimane e dalla variazione del punteggio van der Heijde-Sharp (un punteggio che misura la progressione radiografica del danno articolare) per mani e piedi a 24 settimane. Tra gli esiti secondari sono stati valutati la percentuale di pazienti che ha raggiunto un ACR20 a 24 settimane; un miglioramento di almeno il 75% del PASI a 14 settimane, nel sottogruppo di pazienti psoriasici con un interessamento corporeo pari ad almeno il 3%; la qualità di vita a 14 settimane; la funzionalità a 24 settimane. Un RCT (studio GO-REVEAL) ha valutato l’efficacia di golimumab (50 e 100 mg ogni 4 settimane per via s.c.) rispetto al placebo (P) nel trattamento dell’artrite psoriasica attiva, nonostante il trattamento con DMARD o FANS. La fase in doppio cieco dello studio è durata 24 settimane ed è poi seguita una fase di estensione in cieco fino a 52 settimane e quindi una fase di estensione in aperto in cui a tutti i pazienti è stato somministrato solo golimumab con l’obiettivo di valutare efficacia e sicurezza del farmaco a lungo termine. Attualmente sono pubblicati i risultati a 24 e 52 settimane. Entrambi i dosaggi di golimumab si sono dimostrati significativamente più efficaci del P nel determinare una riduzione di almeno il 20% del punteggio ACR a 14 settimane (uno dei 2 esiti primari di efficacia). Per quanto riguarda il secondo esito primario dello studio, ovvero gli effetti sulla progressione radiografica della malattia a livello di mani e piedi a 24 settimane, solo il dosaggio da 50 mg si è dimostrato significativamente più efficace del P. A 52 settimane i benefici di golimumab in termini di controllo della malattia (misurato in termini di variazione del punteggio ACR) si sono mantenuti, anche nei pazienti che sono stati spostati dal P al farmaco. Il 4% circa dei pazienti a 52 settimane aveva interrotto lo studio per gli eventi avversi. Gli eventi avversi più frequentemente segnalati sono stati le infezioni delle vie respiratorie superiori e le naso faringiti. b Stringhe utilizzate per la ricerca: PubMed e Cochrane Library: Keyword: "Golimumab" AND "psoriatic arthritis" c Stringhe utilizzate per la ricerca: PubMed e Cochrane Library: Keyword: "Golimumab" AND "ankylosing spondylitis" 11 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Dei 113 pazienti inizialmente randomizzati a placebo, 51 sono stati spostati a golimumab 50 mg a partire dalla 16° settimana; dei 146 inizialmente trattati con golimumab 50 mg, 28 sono stati spostati al dosaggio di 100 mg. Golimumab è risultato significativamente più efficace del placebo: a 14 settimane complessivamente il 48% dei pazienti trattati con il farmaco ha raggiunto una risposta ACR20 (un esito primario di efficacia) rispetto al 9% con placebo. La differenza rispetto a placebo è risultata statisticamente significativa per entrambi i dosaggi ed indipendente dall’assunzione concomitante di MTX: - il 45% dei pazienti trattati con il dosaggio di 50mg ha raggiunto una risposta ACR20 rispetto al 9% con placebo; - il 51% dei pazienti trattati con il dosaggio da 100mg ha raggiunto una risposta ACR20 rispetto al 9% con placebo. Golimumab è risultato più efficace del placebo nel migliorare i principali esiti secondari relativi alla gravità della malattia (ACR20 e funzionalità fisica a 24 settimane; PASI75 nel sottogruppo di pazienti in cui la psoriasi interessava oltre il 3% della superficie corporea) e alla qualità di vita. In particolare, la percentuale di risposte ACR20 a 24 settimane è stata del 52% con il dosaggio di 50mg e del 61% con il dosaggio di 100mg, rispetto al 12% con placebo. Per quanto riguarda i pazienti con risposta insoddisfacente a 16 settimane che sono stati spostati al dosaggio immediatamente superiore del farmaco in studio, Il 14% dei pazienti che sono stati spostati da Golimumab 50mg a Golimumab 100mg (28 su 146 arruolati) ha raggiunto un ACR20 a 24 settimane e il 47% di quelli spostati da placebo a Golimumab 50mg (51 su 113 arruolati, circa la metà dei pazienti) ha raggiunto un ACR20 a 24 settimane. Il 16% dei pazienti trattati con Golimumab 100mg con risposta insoddisfacente a 16 sett. (25 pz su 146 arruolati) ha comunque raggiunto un ACR20 a 24 settimane. Le infezioni delle vie respiratorie superiori e le nasofaringiti hanno rappresentato gli eventi avversi più frequenti durante il trattamento con Golimumab (9% dei pazienti, rispettivamente). Il 3% dei pazienti trattati con golimumab e il 4% con placebo ha interrotto prematuramente il trattamento a causa degli eventi avversi. E’ disponibile unicamente online, come versione “accettata per la pubblicazione” il report relativo all’estensione a 1 anno dello studio GOREVEAL.7 L’obiettivo di questa seconda fase dello studio era di valutare efficacia e sicurezza a lungo termine del farmaco. A partire dalla 24° settimana, tutti i pazienti hanno proseguito lo studio in cieco con uno dei 2 dosaggi di golimumab (tutti i pazienti fino ad allora trattati con placebo, sono stati spostati a golimumab 50 mg, gli altri hanno proseguito il trattamento con il farmaco al dosaggio già assunto). Alla 52° settimana erano rimasti nello studio 360 pazienti (89%) dei 405 inizialmente arruolati. Le cause principali di interruzione sono stati gli eventi avversi (4% dei pazienti) e l’inefficacia, senza differenze tra i pazienti inizialmente randomizzati a placebo e golimumab. Nel report della fase di estensione di GO-REVEAL sono stati descritti i risultati relativi al secondo esito primario di efficacia che lo studio si prefiggeva di valutare, ovvero la progressione radiografica del danno articolare rispetto al baseline a 24 settimane (espressa in termini di variazione del punteggio vdHS modificato). La differenza tra Golimumab e placebo è risultata statisticamente significativa solamente per il 12 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord dosaggio di 50mg: la variazione del punteggio rispetto al baseline è risultato inferiore con golimumab 50 mg rispetto al placebo (rispettivamente, -0,16±1,31 vs +0,27±1,26); non si sono osservate, invece, differenze significative tra il dosaggio di 100 mg e il placebo (la variazione del punteggio relativo alla progressione radiografica rispetto al baseline è stata di -0,02±1,32 vs +0,27±1,26, p=0,086). La progressione radiografica del danno articolare è stata valutata, inoltre, a 52 settimane e non sono risultate differenze statisticamente significative tra i pazienti che nella prima parte dello studio avevano ricevuto il placebo e quelli trattati sin dall’inizio con golimumab. A 52 settimane le percentuali di risposta ACR20 sono state rispettivamente di 66%, 67% e 71% nei pazienti inizialmente randomizzati a: placebo, golimumab 50 mg e golimumab 100 mg. Non è riportata la significatività statistica di tale dato. Per quanto riguarda gli eventi avversi, infezioni delle prime vie aeree e naso faringiti sono stati quelli segnalati con maggior frequenza, analogamente a quanto successo nella prima fase dello studio. Studi nella spondilite anchilosante Lo studio GO-RAISE è un RCT multicentrico, di fase III, in doppio cieco in cui sono state valutate efficacia e sicurezza di golimumab (50 o 100 mg ogni 4 settimane) rispetto a placebo in 356 pazienti adulti con spondilite anchilosante attiva, da almeno 3 mesi, con un indice BASDAI di almeno 4 punti, un punteggio VAS di almeno 4 per il dolore alla colonna e una risposta inadeguata a FANS e DMARD.8 I pazienti con una diagnosi di tubercolosi latente sono stati ammessi a partecipare allo studio solo se veniva iniziata una terapia mirata prima o in concomitanza con la somministrazione del farmaco in studio. Sono stati esclusi i pazienti con una anchilosi completa della colonna, con una diagnosi di altra condizione reumatica infiammatoria, una storia di infezione grave nei 2 mesi antecedenti lo studio, una diagnosi di tubercolosi attiva o latente o un test tubercolinico positivo antecedente lo screening eseguito per lo studio oppure un contatto recente con un soggetto con tubercolosi attiva, una storia di infezione opportunistica nei 6 mesi antecedenti lo screening, di epatite, di infezione da HIV, di neoplasia maligna. Sono stati, inoltre, esclusi i pazienti sottoposti a trapianto d’organo, con sclerosi multipla o insufficienza cardiaca congestizia. Un precedente trattamento con immunosoppressori sistemici, DMARD diversi da sulfasalazina, metotrexato o idrossiclorochina, anti-TNF, rituximab, natalizumab o farmaci citotossici, leflunomide nelle 4 settimane precedenti, alefacept o efalizumab nei 3 mesi precedenti rappresentava un ulteriore criterio di esclusione. Ai pazienti è stato consentito di proseguire il trattamento se utilizzavano già metotrexato, sulfasalazina, idrossiclorochina, corticosteroidi e FANS a dosi stabili. I pazienti arruolati sono stati randomizzati a ricevere: - uno di 2 dosaggi di golimumab: 50 mg o 100 mg (138 e 140 pazienti, rispettivamente, per ciascun braccio) oppure - placebo (78 pazienti) ogni 4 settimane. Alla 16° settimana, i pazienti in cui il miglioramento rispetto al baseline nel mal di schiena e nella rigidità mattutina era stato < 20%, sono stati spostati a Golimumab 50 mg se assumevano placebo e a Golimumab 100 mg se assumevano 50 mg. I pazienti in trattamento con Golimumab 100 mg hanno, invece, continuato il trattamento allo stesso dosaggio. Un RCT (studio GO-RAISE) ha valutato l’efficacia di golimumab (50 e 100 mg ogni 4 settimane per via s.c.) rispetto al placebo (P) nel trattamento di pazienti con spondilite anchilosante attiva da almeno 3 mesi e risposta inadeguata a FANS e DMARD. Anche nello studio GO-RAISE la fase in doppio cieco dello studio è durata 24 settimane ed è poi seguita una fase di estensione in cieco in cui a tutti i pazienti è stato somministrato solo golimumab con l’obiettivo di valutare efficacia e sicurezza a lungo termine del trattamento. Sono stati pubblicati i risultati dello studio fino alla 104° settimana. Entrambi i dosaggi di golimumab sono risultati significativamente più efficaci del P nel determinare un miglioramento del 20% dell’ASAS score a 14 settimane (esito primario di efficacia dello studio). Golimumab si è dimostrato significativamente più efficace del P nel ridurre l’attività di malattia a 14 e 24 settimane Non vi sono, invece, state differenze significative tra golimumab e P in termini di effetti sul range di movimento. L’efficacia del farmaco si è 13 mantenuta a 104 settimane. Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord L’esito primario di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti che raggiungevano, a 14 settimane, un ASAS20. Tra gli esiti secondari sono stati valutati: la percentuale di pazienti che raggiungeva un ASAS40; la percentuale di remissioni ASAS parziali; la percentuale di pazienti che aveva un miglioramento del 20% in 5 dei 6 domini ASAS (ASAS5/6). Sono, inoltre, stati valutati l’attività di malattia (indice BASDAI) e il range di movimento (indice BASMI) a 14 settimane. Entrambi i dosaggi di Golimumab sono risultati significativamente più efficaci del placebo nel determinare un miglioramento del 20% dell’ASAS score (esito primario di efficacia): rispettivamente il raggiungimento dell’ASAS20 è avvenuto nel 59,4% dei pazienti trattati con golimumab 50 mg, nel 60% dei pazienti trattati con 100 mg vs il 21,8% con placebo. In base ai risultati di un’analisi per sottogruppi, i benefici in termini di ASAS20 si sono mantenuti indipendentemente da età, sesso, razza, area geografica. Tuttavia, considerando il peso corporeo, non vi sono state differenze statisticamente significative nella percentuale di pazienti che ha raggiunto un ASAS20 tra golimumab e placebo nelle seguenti fasce di peso: - peso > 87kg, per il dosaggio da 50mg - peso tra 75,15 kg e 87kg, per il dosaggio da 100mg. La percentuale dei pazienti che ha raggiunto un ASAS20 a 24 settimane si è mantenuta simile a quella a 20 settimane. Dei 41 pazienti che sono stati spostati da placebo a golimumab 50 mg alla 16ma settimana, il 50% ha raggiunto un ASAS20 a 24 settimane; dei 25 pazienti che sono stati spostati a golimumab 100 mg alla 16° settimana, il 16% ha raggiunto un ASAS20 a 24 settimane. Golimumab si è dimostrato significativamente più efficace del placebo in termini di percentuale di pazienti che ha avuto una variazione del 40% e di 5 su 6 parametri (esiti secondari di efficacia) dell’ASAS score a 14 settimane. Golimumab si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nel ridurre l’attività di malattia a 14 e 24 settimane: il 50,8% dei pazienti con il dosaggio di 50 mg e il 47,8% con il dosaggio di 100 mg ha ottenuto un miglioramento del 50% dell’indice BASDAI vs il 14,7% con placebo. Non vi sono, invece, state differenze significative tra golimumab e placebo in termini di effetti sul range di movimento. A partire dalla 24° settimana, lo studio GO-RAISE è proseguito in cieco con il solo golimumab, con lo scopo di valutarne efficacia e sicurezza a lungo termine. Tutti i pazienti ancora in trattamento con placebo sono stati spostati al dosaggio più basso del farmaco (gruppo 1); gli altri hanno continuato con il dosaggio già assunto (gruppo 2 – 50 mg e gruppo 3 – 100 mg). Dalla 52° settimana i pazienti sono stati autorizzati ad autosomministrarsi il farmaco al proprio domicilio. Sono stati pubblicati i risultati a 104 settimane.9 Hanno completato le 104 settimane della fase di estensione 290 pazienti dei 356 inizialmente arruolati. Le cause più frequenti di interruzione del trattamento sono state: risposta terapeutica non soddisfacente (27 pazienti) e comparsa di eventi avversi (19 pazienti). A 104 settimane la percentuale di risposte ASAS20 è stata pari a: 38,5% nel gruppo 1; 60,1% nel gruppo 2 e 71,4% nel gruppo 3. La percentuale di risposte ASAS40 a 104 settimane è stata, rispettivamente, del 38,5% nel gruppo 1, 55,8% nel gruppo 2 e 54,3% nel gruppo 3. In base ai risultati di un’analisi per sottogruppi, la risposta nei pazienti che hanno avuto bisogno di aumentare il dosaggio a 16 settimane è risultata inferiore rispetto a quelli che non hanno necessitato di alcun aumento del dosaggio del farmaco. 14 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Indipendentemente dal braccio iniziale di randomizzazione, a 104 settimane il punteggio medio BASDAI e il punteggio medio BASFI sono risultati entrambi < 3. Discussione: Durante la discussione seguita alla presentazione delle evidenze scientifiche sono emerse le seguenti osservazioni: golimumab è l’ultimo anti TNF alfa in ordine di tempo ad essere stato autorizzato per il trattamento di artrite reumatoide, artrite psoriasica (AP) e spondilite anchilosante (SA); non sono, tuttavia, disponibili studi che ne abbiano valutato efficacia e sicurezza rispetto agli altri farmaci della classe disponibili nei 2 studi pubblicati di confronto con placebo (GO-RAISE e GO-REVEAL) che ne hanno valutato l’efficacia, rispettivamente in spondilite anchilosante e artrite psoriasica il farmaco è risultato significativamente più efficace nel migliorare i parametri che misurano la attività di malattia va riconosciuto che nemmeno per gli altri anti TNF alfa sono disponibili studi di confronto testa a testa che ne abbiano chiarito il relativo ruolo in terapia su mandato della CRF, a breve verrà attivato un Gruppo di Lavoro regionale che prenderà in esame i farmaci biologici nel trattamento della artrite psoriasica con lo scopo di formulare specifiche raccomandazioni d’uso. Tale Gruppo dovrà quindi occuparsi anche di definire il posto in terapia di golimumab per tale indicazione attualmente per il trattamento di AP e SA sono disponibili in PT AVEN gli anti TNF alfa etanercept e adalimumab per somministrazione sottocutanea e infliximab per somministrazione e.v. Pertanto, alla luce di quanto sopra esposto la CF AVEN ha assunto la seguente decisione: La CF AVEN ha espresso PARERE NON FAVOREVOLE ad inviare alla CRF richiesta di allargamento delle indicazioni per cui golimumab è inserito in PTR al trattamento dell’artrite psoriasica e della spondilite anchilosante. Bibliografia 1. Gruppo di lavoro multidisciplinare in reumatologia Regione Emilia-Romagna. Aggiornamento della linea guida: Trattamento sistemico dell’Artrite Reumatoide nell’adulto. Il posto in terapia del certolizumab e golimumab. Linee guida terapeutiche n.2. Assessorato alla Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna, Giugno 2011. Documento PTR n. 143. 2. Golimumab (Simponi®) for Inflammatory Arthritis. Med Lett 2009; 51:55-6. 3. GOLIMUMAB: Artrite Psoriasica. UVEF. 5 aprile 2011. http://www.uvef.it/extfiles/10429/attachment/FILE1335960163144-104.pdf (accesso: aprile 2012) 4. Golimumab. Informazioni sui Farmaci. Giugno 2011. 5. GOLIMUMAB (Indicazione: Spondilite Anchilosante). UVEF. 5 aprile 2011. http://www.uvef.it/extfiles/10429/attachment/FILE1335960238474-109.pdf (accesso: aprile 2012) 6. Kavanaugh A et al. Golimumab, a new human Tumor Necrosis Factor Antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis. Twenty-four–week efficacy and safety results of a randomized, placebo-controlled study. Arthr Rheum 2009; 60:976–86. 7. Kavanaugh A et al. Golimumab, a human TNF-alpha antibody, administered every 4 weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: clinical efficacy, radiographic, and safety findings through 1year of the randomized, placebo-controlled, GO-REVEAL® study. “Accepted Article”, Arthritis & Rheumatism doi: 10.1002/art.34436. [accepted: feb 09, 2012]. 8. Inman RD et al. Efficacy and safety of Golimumab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthr Rheum 2008; 58:3402–12. 9. Braun J et al. Golimumab administered subcutaneously every 4 weeks in ankylosing spondylitis: 104-week results of the GO-RAISE study. Ann Rheum Dis 2011. doi:10.1136/ard.2011.154799 IV. Presentazione dei documenti della CRF: in primo piano e schede sui farmaci Vengono distribuiti e presentati i documenti prodotti recentemente dalla CRF, ovvero: a. “In Primo Piano” riferito alla riunione della CRF del 15 marzo 2012, in cui sono state adottate le decisioni relative all’inserimento in PTR dei farmaci: - lantanio carbonato [per l’indicazione nei pazienti adulti con nefropatia cronica non in dialisi, con livelli di fosfatemia ≥1,78 mmol/l nei quali una dieta a basso contenuto di fosfati non sia sufficiente a tenere sotto controllo i livelli dei fosfati sierici] 15 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - adrenalina [aggiornamento del modulo di certificazione per la dispensazione gratuita della formulazione auto iniettabile monodose a pazienti a rischio accertato di shock anafilattico] darunavir [per l’indicazione in associazione a una bassa dose di ritonavir nel trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 (virus dell'immunodeficienza umana), in associazione con altri antiretrovirali, in pazienti adulti pre-trattati con terapia antiretrovirale (ART) che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con il farmaco in pazienti adulti pre-trattati con ART, l'analisi del genotipo deve essere una guida per l'utilizzo del farmaco] b. l’aggiornamento della scheda di valutazione di lantanio carbonato (Documento PTR n. 68) La CRF, nella riunione del 15 marzo 2012, ha espresso parere favorevole all’estensione delle indicazioni per cui lantanio carbonato è incluso in PTR all’uso nei pazienti adulti con nefropatia cronica non in dialisi, con livelli di fosfatemia ≥1,78 mmol/l nei quali una dieta a basso contenuto di fosfati non sia sufficiente a tenere sotto controllo i livelli dei fosfati sierici, vincolando la prescrizione alla compilazione di un piano terapeutico nel quale dovrà essere riportato il valore della fosfatemia (≥1,78 mmol/l). c. il modello aggiornato della certificazione per la dispensazione gratuita della formulazione auto iniettabile monodose a pazienti a rischio accertato di shock anafilattico (Documento PTR n. 16) La CRF, nella riunione del 15 marzo 2012, ha approvato il modello aggiornato di certificazione per la dispensazione gratuita della formulazione auto iniettabile monodose a pazienti a rischio accertato di shock anafilattico. Contestualmente ha confermato le modalità operative per l’organizzazione ed il monitoraggio della distribuzione diretta dei medicinali a base di adrenalina auto iniettabile monodose, indicate nella determina 2795/2005, ovvero: riservare la prescrizione del medicinale ai soli soggetti a rischio accertato di shock anafilattico ed agli specialisti allergologi dipendenti SSR; fornire al paziente istruzioni sulle corrette modalità di conservazione, somministrazione e sulle controindicazioni d’uso del farmaco; dispensare il medicinale nella misura di una sola confezione per volta. La riunione si è conclusa alle ore 17:45. 16 Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected]
