Marco Palmas Patologia Generale – Prof. Laconi 09/10/2012 (2a

Marco Palmas
Patologia Generale – Prof. Laconi 09/10/2012 (2a ora) – 4a lezione.
~Discussione sull’esame..~
La parte di programma per il parziale di Dicembre sarà quella svolta entro la data d’esame, quindi: l’immunologia,
l’immunopatologia, la parte della professoressa Batetta, l’oncologia, la necrosi e la morte cellulare (ovvero la patologia
generale). Nella seconda parte ci sarà invece la fisiopatologia.
La data d’esame più probabile è quella del 13 Dicembre. La modalità d’esame è come quella del test di immunologia:
ci saranno delle domande a risposta multipla e un foglio per segnare le risposte. Saremo divisi in due aule.
Anche la seconda prova in itinere sarà scritta (come la prima), mentre la prova orale, che è l’esame vero e proprio, si
svolgerà a brevissima distanza dalla seconda prova in itinere. Con la prova orale si chiude l’esame e il voto viene
assegnato tenendo in considerazione l’esito di entrambe le prove parziali scritte (obbligatorie).
Le lezioni non finiscono a gennaio in quanto il professor Laconi farà lezione fino a Gennaio, ma la professoressa
Batetta farà lezione fino a Marzo. Quindi la seconda prova in itinere, con annessa prova orale, verranno svolte ad
Aprile, presumibilmente dopo Pasqua.
Ipersensibilità di tipo III: caso clinico.
Il soggetto, un bambino di 8 anni, ha un deficit su un fattore della coagulazione, il fattore IX. In
passato ha manifestato ripetuti episodi di sanguinamento a livello articolare e cutaneo che hanno
necessitato di somministrazioni di fattore IX.
Dieci giorni dopo aver ricevuto una dose di fattore IX sviluppa febbre, rigonfiamento di diverse
articolazioni e rash cutaneo. Infatti, all’esame fisico la sua temperatura è di 39°, manifesta un
eritema maculo papulare diffuso sul dorso e sulle estremità, entrambi i gomiti e le ginocchia sono
rosse, calde e infiammate.
La madre nota che la comparsa e la distribuzione di queste lesioni risultano essere molto diverse da
quelle abituali in quanto, avendo il figlio una malattia legata alla coagulazione, solitamente si
verificava che, a seguito di traumi, la parte lesa andava incontro a rigonfiamento e rossore.
Il pediatra, visitato il bambino, richiede una serie di test quali i valori del fattore C3, fattore C4,
fattori anti-nucleari, emoglobina, conta dei globuli bianchi e conta degli eosinofili (riportati in
tabella):
Dai risultati si nota un abbassamento del fattore C3: è risultato essere 38 mg/dl mentre il range
normale è molto più alto (85-155 mg/dl). Vi è inoltre un abbassamento del fattore C4. Il fattore anti-
nucleare è negativo, l’emoglobina è di 11,2 g/dl (livello abbastanza normale per un bambino), i
globuli bianchi sono in un range normale così com’è normale il livello degli eosinofili.
Ci chiediamo:
 Che meccanismo immunologico è coinvolto in questa reazione infiammatoria a seguito
della somministrazione di fattore IX?
Il bambino ha ricevuto diverse somministrazioni di fattore IX: quella che gli è stata inoculata
non era la prima somministrazione. Il fattore IX risulta pertanto un antigene non-self in
quanto non viene prodotto autonomamente: il sistema immunitario del soggetto sviluppa
pertanto un’abbondante quantità di anticorpi anti fattore IX. E’ accaduto che all’atto della
somministrazione del fattore IX questi anticorpi hanno reagito contro l’ “antigene fattore
IX” portando alla formazione di immunocomplessi con un conseguente quadro di
ipersensibilità di tipo III.
 Perché sono stati prescritti corticosteroidi?
Sono degli immunosoppressori che servono per attenuare le risposte infiammatorie in
maniera aspecifica.
 Quali sono le probabilità che queste reazioni si sviluppino nuovamente? Sono alte o basse?
Ovviamente sono alte: se viene somministrato nuovamente l’antigene (fattore IX) verrà
scatenata nuovamente la risposta immunitaria perché sono già presenti degli anticorpi contro
il fattore IX.
 Che tipo di misure si possono prendere per prevenire il ripetersi di questo tipo di reazione?
Una protezione immunosoppressiva prima della somministrazione del fattore IX.
Il bambino ha risposto bene al trattamento e i suoi sintomi si sono risolti.
Tuttavia, un anno dopo, la madre nota che la faccia del figlio è gonfia (la mattina), così come son
gonfi i piedi (alla fine della giornata); non vengono manifestate altre anomalie.
All’esame fisico il bambino risulta avere una pressione elevata (140/90 mmHg), le caviglie sono
molto edematose, le articolazioni non sono infiammate e la cute non manifesta i segni
dell’infiammazione verificatisi negli episodi precedenti. Vengono prescritti una serie di esami
(riportati in tabella):
I risultati del test mostrano che fattore C3, fattore C4, fattori anti-nucleari, emoglobina, globuli
bianchi ed eosinofili risultano essere normali.
Tuttavia l’albumina è quantificata in 2,5 g/dl (il range normale è compreso tra 3,5 e 5,5 g/dl) e le
proteine nelle urine sono di 8 g/24h (il range normale deve essere inferiore a 0,2 g/dl).
 Cosa sta succedendo al bambino?
Sta perdendo proteine con le urine, cosa che normalmente non deve succedere (almeno non in
queste quantità). Notiamo che, oltre a perdere proteine con le urine, ha anche meno proteine
(albumina) nel sangue. Il nostro corpo ha capacità di riserva funzionale e quindi possiamo
compensare un’eventuale perdita di proteine da parte del rene andando a stimolare gli organi che
producono le proteine ematiche (soprattutto il fegato), ma la perdita di albumina oltre un certo
limite non può essere più compensata.
Questa situazione si verifica un anno dopo il primo episodio: evidentemente ci troviamo in una
situazione di sofferenza dal punto di vista della quantità di proteine circolanti nel sangue. Questa
assenza di proteine, a sua volta, può essere causa di edema: varia infatti la pressione oncotica del
sangue che avendo meno proteine avrà anche una minore pressione oncotica di richiamo.
La permeabilità vascolare non cambia: le proteine non passano nell’interstizio se non nei siti in cui
c’è infiammazione. In questo caso non è presente un’infiammazione diffusa (non vi sono indici di
infiammazione evidenti) ma c’è una ipoproteinemia e questo fattore, da solo, è sufficiente a
giustificare gli edemi. La situazione di ipoproteinemia può causare edemi perché diminuisce la
pressione oncotica di richiamo.
 Qual è il problema?
E’ evidente che si tratta di un danno renale. Questo bambino, pur avendo superato la fase
dell’episodio precedente (in cui soprattutto erano state colpite le articolazioni), ha continuato ad
avere un quadro di ipersensibilità di tipo III (malattia da immunocomplessi) . Vi è stato un deposito
attivo quotidiano di quantità importanti di complessi Ag-Ac (antigene-anticorpo) che hanno
portato a sofferenza renale, fino a che la capacità di filtrazione delle proteine (e non solo delle
proteine) da parte del rene è venuta a mancare.
Quindi: i meccanismi immunologici coinvolti in questo caso sono in relazione con l’ipersensibilità
di tipo III, con deposito di immunocomplessi a livello renale. In questi casi l’unica terapia che
abbiamo sarà la quella immunosoppressiva; per ora non abbiamo altre terapie.
Quando si arriva ad un quadro di insufficienza renale abbiamo a disposizione la dialisi ed,
eventualmente, il trapianto renale.
Ipersensibilità di tipo IV.
Nell’ipersensibilità di tipo IV si ha l’interazione di un Ag e l’immunità cellulo-mediata: è l'unica
situazione in cui non vengono coinvolti gli anticorpi ma intervengono le cellule T specifiche.
E’ una ipersensibilità che si può trasferire da un animale ad un altro tramite trasferimento di cellule
T specifiche sensibilizzate per quel particolare antigene.
Tipici esempi di ipersensibilità di tipo IV sono:
- Reazione di Mantoux, ovvero la reazione alla tubercolina.
- Numerosi quadri di dermatite da contatto, riguardanti soprattutto metalli come il nichel e il
cromo ma anche altre sostanze come il veleno d’edera.
- Formazione del granuloma dovuto alla persistenza di un Ag che non viene eliminato
facilmente: per questo genere di antigeni la risposta cellulo-mediata risulta essere molto
importante. Esempi di patologie di questo genere sono: lebbra, tubercolosi, sarcoidosi,
malattia di Crohn. Sia nella celiachia che nella malattia di Crohn si configura un quadro di
ipersensibilità di tipo IV. La malattia di Crohn è una malattia cronica intestinale la cui
eziologia è sconosciuta, il meccanismo patogenetico coinvolge il sistema immunitario e, in
particolare, il sistema immunitario di tipo T.
- Malattie autoimmuni in cui risulta essere maggiormente coinvolta la componente cellulomediata: è questo il caso del diabete di tipo I.
Alcuni esempi di dermatite da contatto:
In immagine (immagine n°1) si nota una
dermatite causata dal nickel presente nel
cinturino dell’orologio: situazioni simili
possono essere causate anche da altri metalli
come, per esempio, il cromo. Un altro caso si
può rilevare nelle persone che manifestano
ipersensibilità allo zolfo e può scatenarsi, ad
esempio, quando l’individuo entra a contatto
con dei fiammiferi.
Vediamo affianco (immagine n°2) il test
effettuato per individuare la sensibilità del
soggetto al potenziale “allergene” (l’utilizzo
del termine allergene è più appropriato in
riferimento ai quadi di ipersensibilità di tipo
I). Quando viene somministrato l’agente al
quale il soggetto è ipersensibile si avrà la
formazione di un nodulo: nel caso raffigurato
la formazione di quest’ultimo non è
immediato ma si formerà solo dopo 2-4 giorni. Il nodulo avrà una consistenza piuttosto dura e sarà
formato da un infiltrato in cui sono presenti linfociti, macrofagi e, se il processo infiammatorio
risulta essere marcato, anche edema.
Come nell’ipersensibilità di tipo I, anche in quella di tipo IV avremo due fasi: la fase di
sensibilizzazione e quella di scatenamento.
1)
Fase di sensibilizzazione: nell’uomo è molto lunga (circa 10-14 giorni), serve
a sensibilizzare il nostro sistema immunitario specifico delle cellule T. L’Ag penetra
attraverso l'epidermide, il materiale antigenico viene veicolato dalle cellule di Langherans ai
vasi linfatici e quindi trasportato a livello del linfonodo dove avverrà l'incontro con il
sistema immunitario specifico delle cellule T. Il linfocita T viene quindi sensibilizzato e si
avrà un'espansione clonale di linfociti T specifici per quel particolare Ag. Durante questa
prima fase potremo avere delle manifestazioni cliniche, anche se solitamente risultano
minime. Avremo un quadro infiammatorio localizzato e abbastanza limitato.
2)
Fase di scatenamento: al successivo contatto con l’aptene, il quale trova già un
territorio predisposto allo sviluppo della reazione infiammatoria, avremo la manifestazione
di tutta quella serie di reazioni che configurano il quadro di ipersensibilità di tipo IV vero e
proprio. I protagonisti sono le cellule T memoria CD4+ che liberano citochine (tra cui IFNγ), attivazione dei cheratinociti (nel caso in cui il processo si verifichi a livello cutaneo) che
aumenteranno l’espressione di molecole MHC, secrezione di citochine infiammatorie da
parte delle cellule della cute (TNF, IL-1), vasodilatazione con aumento della permeabilità,
chemiotassi nei confronti delle cellule infiammatorie.
Il controllo di questo genere di reazioni (inibizione) si ha tramite la secrezione di IL-10,
TGF-β e prostaglandina-E (PGE) che vengono secrete dall'epitelio attivato e hanno la
funzione di modulare verso il basso la reazione infiammatoria.
(…)“ Chiaramente con esposizioni croniche il processo continuerà, ma se l'esposizione non
perdura nel tempo l'influenza inibitoria avrà la prevalenza e il processo infiammatorio avrà
termine.
IL-10 è una citochina coinvolta nella reazione di ipersensibilità di tipo I, quindi è legata a
patologie di tipo allergico. È una delle citochine più importanti nella down-regulation della
risposta infiammatoria. Favorisce lo switch verso IgG4 che non attivano il complemento,
sono immunoglobuline la cui presenza tende a diminuire la risposta infiammatoria. IL-10
non è la sola citochina coinvolta nell'autolimitazione della risposta infiammatoria,
intervengono altre citochine tra cui TGF-β. ”
(Quest’ultimo pezzo è stato copiato dalle sbobinature dei precedenti anni riguardante sempre l’argomenti dell’ipersensibilità di tipo IV. Il
professore a lezione ha insistito molto sul ruolo dell’IL-10 e lo switch verso IgG4 e penso che
quanto scritto sopra possa essere d’aiuto per comprendere meglio il quadro generale).
L’ipersensibilità di tipo tubercolinico segue più o meno il
percorso sopra descritto.
L’Ag viene captato e presentato ai linfociti T: questi ultimi,
una volta che vengono sensibilizzati, secernono citochine
quali il TNF che a sua volta va ad agire sui capillari. I
capillari, nella prima fase (giro di qualche ora) diventeranno
“più adesivi” e permetteranno la migrazione delle cellule
bianche grazie all’espressione di recettori per i PMN
(polimorfonucleati neutrofili). Si ha quindi l'adesione e lo
stravaso di neutrofili generando una risposta infiammatoria
con edema.
In una seconda fase (entro le 24-48 ore) si ha l'espressione di
altri recettori sulla superficie dell'endotelio che attirano
linfociti e monociti, che aderiscono e poi stravasano
nell'interstizio. L'infiltrato diventa da prevalentemente granulocitario a prevalentemente
linfomonocitario nel giro di 48 ore e si ha la positività del test.
Questo processo avviene quando viene somministrata la tubercolina ad un soggetto che è già stato a
contatto con quell’Ag: otterremo una positività della reazione attraverso il meccanismo sopra
descritto.
Il granuloma: attivazione dei macrofagi.
Se il macrofago è immaturo possiamo attivarlo tramite citochine
infiammatorie. Durante questo tipo di reazione possiamo avere la
formazione di granulomi in cui spesso si osserva la presenza di
cellule giganti multinucleate.
L’APC presenta l'antigene a una cellula T attraverso meccanismi
di co-stimolazione e secrezione di IL-12 che orientano il
differenziamento verso il fenotipo linfocitario Th 1 (linfocita T
CD4+ helper-1). A sua volta il linfocita produce citochine tipiche
del fenotipo Th 1 quali IFN-γ e IL-3.
I macrofagi (immature macrophage), vengono attivati da queste
citochine linfocitarie (activated macrophage) e possono
trasformarsi nelle cellule epitelioidi (epithelioid cell) che, a loro
volta, si fondono tra di loro generando cellule giganti
multinucleate (multinucleate giant cell). La fusione dei
macrofagi avviene nel tentativo di eliminare l’Ag che tuttavia persiste nel tessuto con conseguente
formazione del granuloma. La persistenza dell’Ag è dovuta e/o alla scarsa capacità che abbiamo
nell’eliminarlo e/o perché è troppo grande (ad esempio i granulomi da corpo estraneo dove in
genere la formazione del granuloma si ha perché il corpo è troppo grande per essere fagocitati)
oppure ancora, come nel caso del micobatterio tubercolare, avremo dei microrganismi che
risultano piuttosto ostici da gestire e per cui si viene a creare la partecipazione di più cellule
macrofagiche (formazione di cellule giganti) che cercano di riunire le loro potenzialità in maniera
tale da far fronte al pericolo che non riescono a combattere singolarmente. (Sono state aggiunte e rielaborate
delle parti estratte dalle sbobinature svolte negli anni precedenti che aiutano a capire meglio il processo d’attivazione visto che, francamente,
quest’anno è stato ben poco chiaro..).
Il ruolo del TNF in questo tipo di reazioni (sopra
descritta) è illustrato da dati sperimentali che
mostrano come nella somministrazione di anticorpi
anti-TNF sono in grado di bloccare la formazione
del granuloma. Il TNF è pertanto importante per
stimolare soprattutto i macrofagi e, di conseguenza,
anticorpi anti-TNF sono in grado di bloccare la
formazione del granuloma. Anticorpi anti-TNF sono
usati a scopo terapeutico per curare la malattia di
Crohn che colpisce l'intestino tenue e che prevede la
formazione di granulomi.
Qualche esempio di ipersensibilità di tipo IV
ritardata sono quelle delle dermatiti da contatto, la
prova della tubercolina e il granuloma.
Immagini istologiche con presenza di cellule giganti sono osservabili nella lebbra (immagine di
sinistra) e nella sarcoidosi (immagine di destra).
La sarcoidosi è una malattia ad eziologia non nota, ha un quadro istologico molto simile a quello
della tubercolosi, ma nella sarcoidosi non vi è necrosi, presente invece nel caso del granuloma
tubercolare.
 Composizione dei granulomi: è un tessuto epitelioide, sono presenti soprattutto macrofagi
e linfociti. I linfociti sono localizzati attorno al granuloma e abbiamo una sorta di ‘vallo
linfocitario’, ovvero una sorta di guscio. Quando il processo è cronico si può anche formare
un ‘vallo fibroso’ attorno al granuloma e, addirittura, anche un ‘vallo calcifico’ (scheletro
calcifico), con l’esclusione del contenuto biologico dal resto del tessuto. Grazie al vallo
calcifico si risolve, dal punto di vista clinico, la situazione.
Ipersensibilità di tipo V.
L’ipersensibilità di tipo V è stata introdotta recentemente.
Il termine ‘ipersensibilità’, con buona probabilità, dovrà essere rivisto in quanto sono delle normali
reazioni del nostro sistema immunitario svolte in particolari situazioni. Si tratta di una regolazione
leggermente anomala di quel fine meccanismo che ci aiuta a distinguere tra self e non-self e perciò
tra quando dobbiamo intervenire e quando invece non è necessario.
L’ipersensibilità di tipo V è stata proposta per descrivere la situazione in cui vi sono anticorpi che
agiscono come agonisti su un recettore. Questo genere di ipersensibilità si potrebbe ricondurre a
quella di tipo II se non fosse che in quella di tipo V il legame dell’Ac con la struttura recettoriale
funge da agonista (stimola il recettore), e non da antagonista, come invece avviene nel caso della
miastenia grave dove l’Ac blocca il recettore.
Un esempio di patologia associata a ipersensibilità di tipo V è la malattia di Graves, patologia che
affligge la tiroide in cui ci sono anticorpi stimolatori contro il recettore TSH: di conseguenza si
avrà un iper-tiroidismo.
Altro esempio è la presenza di anticorpi contro il recettore dell’angiotensina-1 (Ab anti-recettore
angiotensina-1) che provocano ipertensione.