CONGRESSO NAZIONALE 2006
STRATEGIE DIAGNOSTICHE ED ASSISTENZIALI GARANZIA DI QUALITA’
METILMALONICO ACIDURIA CON OMOCISTINURIA TIPO cblC: ANALISI
MOLECOLARE IN PAZIENTI ITALIANI
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C. Cavicchi, 1A. Morrone, 1E. Pasquini, 1F. Ciani, 1S. Gasperini, 1E. Procopio, 2M. Sibilio,
G. Parenti, 1E. Zammarchi, 1M.A. Donati
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Dipartimento di Pediatria, Sez. Malattie Metaboliche, AOU A. Meyer, Firenze. 2Dipartimento di Pediatria,
Università Federico II, Napoli.
La metilmalonico aciduria (MMA) con omocistinuria tipo cblC (MIM 277400) è il più
frequente errore congenito del metabolismo della vitamina B12 (Cbl) dovuto all’incapacità
di convertire la Cbl nelle forme attive adenosilcobalamina e metilcobalamina, cofattori degli
apoenzimi metilmalonil-CoA mutasi (MCM; E.C. 5.4.99.2) e metionina sintasi (MTR; E.C.
2.1.1.13). Il conseguente difetto di entrambi gli enzimi porta all’accumulo sia di acido
metilmalonico che di omocisteina nel sangue e nelle urine. L’epoca di esordio e le
manifestazioni cliniche sono eterogenee. L’esordio neonatale con scompenso metabolico
acuto è frequente; la presenza di leucopenia, trombocitopenia e anemia possono portare a
diagnosi errata di sepsi; la sindrome emolitico-uremica può essere manifestazione
d’esordio. L’esordio tardivo può essere acuto-intermittente o cronico progressivo con
manifestazioni per lo più neurologiche e ematologiche (anemia megaloblastica). Il gene
responsabile della MMA tipo cblC, denominato MMACHC (NM_015506.1) e recentemente
identificato sul cromosoma 1p34.1, codifica un polipeptide di 282 aminoacidi di probabile
localizzazione citosolica, la cui funzione non è ancora conosciuta.
Riportiamo l’analisi genetico-molecolare del gene MMACHC in 13 pazienti italiani cblC, 9
con esordio neonatale e 4 con esordio tardivo. Nel gene MMACHC sono state identificate:
la nuova lesione genica c.316G>A, che porta alla sostituzione del residuo Glu106,
conservato per 80-90% nella scala evolutiva, con una Lys (Glu106Lys) e 9 mutazioni note
(Met1Ile, Gln27Arg, c271-272insA, c468-469delCT, Arg73X, Arg111X, Arg132X, Arg153X,
Arg161X). La c271-272insA, identificata in 7 pazienti, risulta la mutazione più frequente nei
pazienti italiani. L’analisi molecolare del gene MMACHC è importante per l’identificazione
dello stato di portatore nelle famiglie a rischio, per adeguata consulenza genetica e
possibilità di diagnosi prenatali con tempi di risposta più brevi rispetto alle indagini
biochimico-enzimatiche. Futuri studi funzionali potranno essere utili per correlazioni
genotipo-fenotipo e per una migliore comprensione della fisiopatologia.
