A G G I O R N A M E N T O C O N T I N U O P E R L A P R AT I C A C L I N I C A
© 2013
• Volume 12 • N. 1 (Estratto)
Direttore Scientifico: Ercole Concia - Direttore Editoriale: Matteo Bassetti
Acitretina in dermatologia
Acitretin in dermatology
Prof. P.G. Calzavara Pinton
Direttore Clinica Dermatologica, Università di Brescia
Comitato Scientifico Editoriale:
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ALTAMURA C.
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Estratto finito di stampare nel mese di Aprile 2013
DI BIAGIO A.
ESPOSITO S.
FERRARA P.
FRASCHINI F.
LUISETTI M.
MALERBA M.
MANCINI M.
OLIVIERI D.
PUDDU P.
SIRTORI C.
STERNIERI E.
TODESCO S.
VISCOLI C.
Acitretina in dermatologia
Acitretin in dermatology
Prof. P.G. Calzavara Pinton
Direttore Clinica Dermatologica, Università di Brescia
Abstract
Riassunto
In questo articolo vengono illustrati il ruolo dell’acitetrina e degli altri retinoidi, ossia il gruppo di sostanze che include la vitamina A e i suoi derivati sintetici, nel nostro organismo, il loro assorbimento e la loro distribuzione, il metabolismo e l’escrezione, le loro caratteristiche farmacologiche e il loro meccanismo d’azione; inoltre vengono esposte la sicurezza
e la tollerabilità, la teratogenicità, la tossicità muco-cutanea, gli effetti sul
metabolismo lipidico e l’epatotossicità, gli effetti muscolo-scheletrici sul
sistema nervoso centrale e altri effetti collaterali, oltre ai farmaci di interazione e le indicazioni terapeutiche (psoriasi a placche severa, psoriasi
eritrodermica, psoriasi pustolosa, generalizzata o localizzata, oltre all’indicazione “off-label” per il trattamento di numerose dermatosi caratterizzate da disturbi della cheratinizzazione, di alcune patologie infiammatorie
quali il lupus eritematoso, il Lichen planus e il lichen sclero-atrofico e nella chemio-prevenzione dei tumori cutanei non melanocitari.
This article discusses the role of acitetrin and other retinoids, namely
the group of substances that includes vitamin A and its synthetic derivatives, in our body, their absorption and their distribution, their metabolism and their excretion, their pharmacological properties and their
mechanism of action; it also exposes their safety and their tolerability,
their teratogenicity, their mucocutaneous toxicity, their effects on lipid
metabolism and their hepatotoxicity, their musculoskeletal effects on
CNS and other side effects, as well as the interaction drugs and the
therapeutic indications (severe plaque psoriasis, erythrodermic psoriasis, pustular psoriasis, generalized or localized), besides the “off-label” indication for the treatment of various dermatoses characterized
by keratinization disorders, of some inflammatory pathologies such as
lupus erythematosus, Lichen planus and sclero-atrophic lichen and of
the chemoprevention of non melanoma skin tumors.
Background
bossilestere-lipasi pancreatica e retinilestere-idrolasi intestinale.
I carotenoidi vengono assorbiti per trasporto passivo negli enterociti dove il β-carotene viene trasformato in retinaldeide, acido
retinoico o retinolo. Il retinolo e i suoi metaboliti vengono poi legati ad una specifica proteina, la proteina legante il retinolo cellulare (Cellular Retinol Binding Protein, CRBP) e quindi coniugati con palmitato, stearato o oleato.
Gli esteri del retinolo così formati e i carotenoidi ancora non metabolizzati vengono incorporati nei chilomicroni e da essi vengono trasportati nel fegato dove sono trasformati in retinolo, legati
a una “retinol binding protein” (RBP) e quindi immagazzinati nelle cellule stellate epatiche.
La concentrazione plasmatica di vitamina A viene mantenuta tra
40 e 80 µg/dl.
Una volta entrato nella cellula bersaglio, il retinolo si lega alla
proteina CRBP e parte di esso viene esterificata, al fine d’imma-
La vitamina A è un composto liposolubile che si trova in natura
in tre forme principali: alcolica (retinolo), aldeidica (retinaldeide)
e acida (acido retinoico). Questi, come altri 1500 analoghi presenti in natura o sintetizzati chimicamente, sono noti come retinoidi. I carotenoidi, come α- e β-carotene, luteina, zeaxantina, e
licopene, sono invece composti che, oltre ad avere un’intrinseca attività antiossidante, possono essere considerati delle provitamine A.
Il fabbisogno di vitamina A viene soddisfatto con la dieta: gli alimenti di origine animale, come uovo, latte, carne e fegato, contengono soprattutto retinolo e suoi esteri (specie retinolo palmitato), mentre i vegetali, soprattutto quelli di colore rosso arancio e
quelli a foglia larga, contengono carotenoidi. L’assorbimento del
retinolo e dei suoi esteri dipende dalla presenza di lipidi e di sali biliari e prima di essere assorbiti, vengono idrolizzati da lipasi, car-
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P.G. Calzavara Pinton
gazzinarlo o convertita nelle due forme attive: acido retinoico e
retinaldeide.
La vitamina A nell’organismo presenta numerose funzioni biologiche, prima fra tutte la visione, in quanto contribuisce alla formazione della rodopsina; partecipa inoltre alla maturazione embrionale e alla differenziazione di alcune linee cellulari, tra cui
cheratinociti e linfociti. I recettori per l’acido retinoico fanno parte di una famiglia di recettori nucleari che comprende anche
quelli per la vitamina D. L’acido retinoico penetrato nella cellula
viene portato al recettore tramite specifiche proteine cellulari di
trasporto e, una volta legatosi, determina regolazione
dell’espressione di alcuni geni (Fig. 1).
L’importante ruolo della vitamina A, nella differenziazione epiteliale, è noto sin dagli inizi del 1900, quando fu evidenziato che
una sua carenza è causa di ipercheratosi cutanea e metaplasia
squamosa delle mucose, con conseguente insorgenza di patologie infiammatorie e tumori cutanei e delle mucose.
Fino agli anni Settanta alte dosi di vitamina A sono state impiegate nel trattamento di numerose dermatosi, in particolare per
quelle associate ad alterazioni della cheratinizzazione, ma il loro
utilizzo era limitato dal rischio di ipertensione endocranica e altri
segni cutanei, oculari e sistemici di ipervitaminosi A. Successivamente sono stati impiegati derivati sintetici con una maggiore
selettività per la cute e minore tossicità sistemica (1).
Retinoidi sintetici
A oggi sono state prodotte 3 generazioni di retinoidi sintetici (Fig.
2): i primi furono introdotti alla fine degli anni Sessanta grazie alla
manipolazione della molecola di vitamina A a livello del gruppo polare e ciclico terminali e del poliene centrale; da tali modificazioni
nacquero la tretinoina (acido retinoico tutto-trans), l’isotretinoina
(13-cis-acido retinoico) e l’alitretinoina (9-cis-acido retinoico). La
seconda generazione di retinoidi comprende composti aromatici
ottenuti sostituendo, con diversi anelli ciclici, la porzione ciclica terminale della vitamina A: appartengono a questo gruppo l’etretinato e il suo metabolita attivo, l’acitretina, oggi indicati nel trattamento della psoriasi e di altri disordini della cheratinizzazione (Fig. 3).
Figura 2. Differenti generazioni di retinoidi sintetici.
Figura 1. Differenti forme di vitamina A presenti nei mammiferi e il suo
precursore β-carotene.
Figura 3. Struttura chimica dell’etretinato e dell’acitretina.
2
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Acitetrina in dermatologia
Tazarotene, adapalene e bexarotene appartengono, invece,
alla terza generazione di retinoidi, formati grazie alla ciclizzazione della catena polienica della vitamina A. I primi sono stati approvati dall’FDA per il trattamento topico della psoriasi e
dell’acne, mentre il bexarotene è indicato nel trattamento sistemico dei linfomi cutanei T-cellulari dell’adulto (2).
Metabolismo ed escrezione
Il metabolismo dei retinoidi è principalmente epatico e prevede l’ossidazione e la conversione a forme biologicamente inattive e idrosolubili: tale processo è indotto dagli stessi retinoidi
e da altri composti in grado di indurre l’attività dell’isoforma
3A4 del citocromo P450; tutti i retinoidi sono escreti sia con le
urine che con le feci (3).
Assorbimento e distribuzione
Le differenze nella struttura chimica, tra le diverse generazioni di retinoidi, condizionano non solo la loro attività biologica, ma anche la loro farmacocinetica: ad esempio tra i retinoidi di II generazione le differenze sono principalmente attribuibili alla differente struttura chimica: polare nel caso
dell’acitretina, apolare nel caso dell’etretinato. Nel siero i retinoidi sono legati a proteine plasmatiche per il 99% (albumina per i retinoidi di prima generazione e per l’acitretina e
altre lipoproteine plasmatiche per l’etretinato e il bexarotene); analogamente alla vitamina A i retinoidi sintetici si accumulano a livello epatico, ma hanno minore affinità per gli
epatociti, i fibroblasti e la retina (3).
L’etretinato, la cui emivita è di 120 giorni, è stato ritirato dal
commercio negli USA e in Europa alla fine degli anni Novanta dopo l’introduzione dell’acitretina, il suo principale metabolita attivo che possiede un’emivita di 2 giorni. Quest’ultimo, come l’isotretinoina, è relativamente idrosolubile e ha
una breve emivita, mentre l’etretinato è estremamente lipofilo e tende ad accumularsi nel tessuto adiposo da cui è lentamente rilasciato nel siero, dove può essere rintracciato anche 2 anni dopo la sospensione del trattamento, soprattutto
nei soggetti obesi. Tale caratteristica condiziona il prolungato rischio di eventi avversi, di cui è particolarmente preoccupante il rischio di teratogenicità nelle pazienti di sesso femminile in età fertile. Tuttavia è stato successivamente evidenziato che l’acitretina viene a sua volta metabolizzata a
etretinato, per cui per entrambi il rischio di eventi avversi si
mantiene per anni.
La dieta può influire sul metabolismo dell’acitretina: la contemporanea assunzione di alcool ne incrementa la transesterificazione a etretinato, mentre la contemporanea assunzione di cibo ne aumenta l’assorbimento e la biodisponibilità di 5 volte (4).
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Caratteristiche farmacologiche e meccanismo
d’azione
A livello cellulare l’acitretina e gli altri retinoidi si legano a specifiche proteine citoplasmatiche e recettori nucleari, regolando
numerosi meccanismi coinvolti nella crescita e differenziazione
cellulare. Nel citoplasma è presente una specifica proteina
(CRABP - Cytosolic Retinoic Acid Binding Protein), che funge
da trasportatore dell’acido retinoico verso il nucleo; tale proteina è molto rappresentata nei cheratinociti della cute normale e
ancor più nella cute affetta da psoriasi, ittiosi, malattia di Darier
e Pitiriasi rubra pilaris. Valori elevati di CRABP permettono una
maggiore sensibilità della cute ai retinoidi che competono con
l’acido retinoico per il legame con tale proteina (3).
I recettori nucleari dei retinoidi appartengono alla superfamiglia di
recettori per i glucocorticoidi, ormoni tiroidei e vitamina D e sono
distinti in due classi: recettori dell’acido retinoico tutto-trans
(RAR) e recettori dell’acido retinoico 9-cis (RXR). Ogni famiglia
possiede 3 isoforme (α, β, γ) codificate da geni distinti e, nella cute, i recettori RXR sono 5 volte più rappresentati di quelli RAR.
Mentre i recettori RAR formano solo etero-dimeri con i recettori RXR, i recettori RXR possono formare anche omodimeri con
altri recettori RXR o etero-dimeri, con i recettori per la vitamina
D3 o gli ormoni tiroidei (Fig. 4). Tali dimeri agiscono come fattori di trascrizione ligando-dipendenti per più di 500 geni, contenenti, al loro interno, sequenze di risposta all’acido retinoico
(RARE) (Fig. 5).
I retinoidi modulano l’espressione di differenti fattori di crescita
epidermici, promuovendo la differenziazione cellulare nell’epidermide sana e inibendola negli epiteli iperproliferanti. Lo stimolo alla proliferazione dei cheratinociti è mediato dall’induzione dell’adenosina ciclica monofostafo (cAMP), dei recettori per
il fattore di crescita epidermico (EGF), della proteina C chinasi
(PKC) e del TGF-α. L’inibizione della crescita cellulare è invece
3
P.G. Calzavara Pinton
Figura 4. Classi recettoriali dell’acitretina e loro isoforme.
Figura 5. Attività dell’acitretina a livello citoplasmatico e nucleare.
+
Completo
CRABP-H-ATRA
CRABP-H
ATRA
Citoplasma
Nucleo
RXR RAR
RXR RAR
Responso
ATRA
secondaria all’inibizione di fattori di crescita epidermici, mediata dal TGF-β2.
I retinoidi hanno dimostrato la capacità di indirizzare la differenziazione cellulare verso un epitelio non cheratinizzato, metaplastico e simile a quello delle mucose; inoltre inducono una riduzione dei tono-filamenti citoplasmatici, determinando una riduzione dell’adesione cellulare e della funzione cutanea di barriera, con conseguente aumento della perdita trans-epidermica di
acqua. Questi effetti biologici spiegano l’azione cheratolitica dei
retinoidi nelle dermatosi ipercheratosiche.
L’acitretina e gli altri derivati della vitamina A esercitano, inoltre,
un’azione immunomodulatoria e antinfiammatoria: essi stimolano l’attività linfocitaria T e NK e inibiscono la migrazione di polimorfonucleati (PMN), inibendone il rilascio di radicali liberi
dell’ossigeno che hanno una rilevante azione citotossica (1,2,5).
Sicurezza e tollerabilità
L’incidenza del rischio di eventi avversi ad acitretina, con l’esclusione del rischio di teratogenicità, cresce in relazione al dosaggio somministrato e se questo è inferiore a 25 mg/die, il suo uso,
anche se prolungato, è considerato relativamente sicuro.
4
1. Teratogenicità
Tutti i retinoidi sistemici sono teratogeni (ma non mutageni) e
sono controindicati in gravidanza e durante l’allattamento; tale effetto è indipendente dalla durata e dal dosaggio del trattamento; l’esposizione del feto ai retinoidi, durante il primo trimestre di gestazione, determina gravi alterazioni nello sviluppo del sistema nervoso centrale (SNC): dimorfismi cranio-facciali (palato-ogivale, anoftalmia), sindattilia o mancanza di falangi terminali, meningoencefalocele, meningomielocele e sinostosi multiple.
La sua somministrazione, in donne di età fertile, richiede pertanto la massima cautela. Il test di gravidanza va eseguito prima della terapia e deve essere essere ripetuto ogni mese nelle donne in età fertile, anche se utilizzano metodi anticoncezionali efficaci. Per migliorare la compliance a questa disposizione è opportuno che il farmaco sia prescritto mensilmente.
Durante il trattamento la paziente deve impegnarsi a scegliere
e a utilizzare simultaneamente due metodi anticoncezionali efficaci, di cui almeno uno con efficacia primaria, a meno che il
metodo scelto non sia l’astinenza assoluta o la paziente sia
stata sottoposta a isterectomia o sia chiaramente in età post-
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Acitretina in dermatologia
menopausale. I due metodi contraccettivi efficaci devono essere iniziati almeno 1 mese prima dell’inizio della terapia con
acitretina, durante la stessa e per almeno 3 anni dopo la sua
sospensione. Il test di gravidanza deve essere ripetuto ogni 3
mesi nei 3 anni successivi alla sospensione di acitretina. Data
la possibilità di aumentata conversione dell’acitretina a etretinato dopo l’assunzione di alcool, le pazienti in età fertile non
dovrebbero assumere alcolici non solo durante il trattamento,
ma anche fino a 2 mesi dopo la sua sospensione.
Non esistono, in letteratura, dati conclusivi circa l’effetto dell’acitretina sul liquido seminale e attualmente l’FDA non ha disposto
particolari restrizioni circa le esposizioni di donne in età fertile al
seme di pazienti maschi in terapia con tale farmaco (3,4).
2. Tossicità muco-cutanea
La tossicità muco-cutanea è uno dei più comuni effetti avversi correlati all’assunzione di qualsiasi retinoide. Le manifestazioni cliniche più frequenti sono rappresentate da cheilite, xerosi e desquamazione cutanea, alopecia, distrofia ungueale e comparsa di granulomi periungueali. La secchezza
delle mucose può determinare la comparsa di rinite atrofica
con epistassi e xeroftalmia che puà portare a intolleranza alle lenti a contatto.
Questi effetti sono reversibili e dose-dipendenti, con una maggiore incidenza in caso di assunzione di acitretina a dosi superiori a 50-75 mg/die; la riduzione del dosaggio del farmaco
e l’uso di emollienti topici e di lacrime artificiali migliorano la
sintomatologia nella maggior parte dei pazienti (2).
3. Effetti sul metabolismo lipidico ed epatotossicità
L’aumento dei valori sierici di trigliceridi e colesterolo compaiono, rispettivamente, nel 66 e 33% dei pazienti. L’incremento di tali valori è dose-dipendente e reversibile dopo 4-8
settimane dopo la sospensione della terapia con acitretina (2).
L’aumento dei trigliceridi è legato a un incremento, nel sangue, della frazione VLDL (Very Low Density Lipoprotein), mentre l’aumento del colesterolo è secondario all’innalzamento sia
delle VLDL che delle LDL (Low Density Lipoproteins) e la riduzione delle HDL (High Density Lipoprotein).
Una dieta controllata, la riduzione o la sospensione dell’assunzione di alcool, oltre alla riduzione del dosaggio dell’acitretina,
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sono efficaci nel controllare i valori lipidici sierici. In caso di
ipertrigliceridemia elevata è indicata l’assunzione di gemfibrozil, mentre per l’ipercolesterolemia può essere consigliata la
somministrazione di statine o acidi grassi mono- o poliinsaturi.
A differenza del retinolo i retinoidi non si accumulano, ma sono metabolizzati a livello epatico; per tale motivo reazioni epatiche tossiche possono insorgere in pazienti in terapia con acitretina. Un transitorio rialzo degli enzimi epatici si osserva in
circa il 15% dei pazienti, mentre epatiti acute colestasiche,
evolventi in cirrosi o altre reazioni epatiche severe indotte da
retinoidi, sono rare e descritte, prevalentemente, in pazienti
con ridotta funzionalità renale (6).
4. Effetti muscolo-scheletrici
Gli effetti dell’acitretina, sul sistema muscolo-scheletrico,
non sono ancora ben documentati, anche se numerose ricerche suggeriscono la comparsa di effetti simili a quelli osservati con l’etretinato. Artralgie e mialgie sono descritte nel
16% dei pazienti e sono normalmente responsive alla somministrazione di analgesici non steroidei; tali sintomi non sono strettamente associati a un incremento dei livelli sierici di
creatin-fosfokinasi.
Un trattamento a lungo termine (2-4 anni) con etretinato è
stato associato alla comparsa di calcificazioni tendinee e dei
legamenti, mentre l’iperostosi idiopatica diffusa (DISH) è stata descritta come possibile effetto collaterale dei retinoidi, in
particolare dell’isotretinoina, senza una certa e definita correlazione con la dose e la durata della terapia.
Data la rarità di tali effetti muscolo-scheletrici, l’uso di screening, radiografico ed ecografico, nel follow-up di pazienti in
trattamento con acitretina, non è raccomandato a meno che
essi non lamentino dolori muscolari, articolari o ossei o altri
sintomi suggestivi per tali complicanze (7). La somministrazione di acitretina in età pediatrica espone al rischio di chiusura epifisaria prematura, iperostosi scheletrica e calcificazioni extra-ossee; per tale motivo l’uso del farmaco nei bambini è consigliato solo in caso di condizioni cliniche gravi dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Il dosaggio appropriato dell’acitretina in pazienti <12 anni è di 0,5
mg/kg/die, che occasionalmente può essere aumentato fino
a 1 mg/kg/die (6).
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P.G. Calzavara Pinton
5. Effetti sul sistema nervoso centrale
Gli effetti dei retinoidi sul SNC sono rari e comprendono cefalea, disturbi del visus, papilledema o pseudotumor cerebri.
I retinoidi non dovrebbero essere assunti in associazione con
le tetracicline, specialmente la minociclina, a causa di un possibile incremento del rischio di pseudotumor cerebri secondario all’interferenza con l’adenosina ciclica monofosfato dei villi aracnoidei e conseguente riduzione del riassorbimento di liquido cefalorachidiano (2).
6. Altri effetti collaterali
Effetti collaterali meno frequenti, secondari all’assunzione di
acitretina, sono rappresentati da emeralopia, nausea e cefalea; è stata inoltre riportata un’aumentata incidenza di vulvovaginiti da Candida albicans.
I retinoidi sono associati a un marcato incremento della sensibilità all’insulina, inducendo quindi ipoglicemia in pazienti che
assumono farmaci antidiabetici; tali pazienti dovrebbero quindi essere adeguatamente informati circa tale rischio ed educati all’autocontrollo della glicemia capillare.
L’acitretina non ha mostrato alcun effetto significativo sui processi di riparazione tessutale e cicatrizzazione se non in isolati
studi in vivo su animale: non è quindi necessario interrompere
l’assunzione di acitretina in occasione di interventi chirurgici (6).
Sovradosaggio
I segni e i sintomi da sovradosaggio di acitretina sono sovrapponibili a quelli dell’ipervitaminosi A e includono cefalea severa, nausea, vomito, vertigini e letargia (6).
Farmaci che interagiscono con l’acitretina
Diversi farmaci interagiscono con l’acitretina e devono essere
quindi somministrati con cautela durante l’assunzione di tale farmaco. Tra gli altri ricordiamo quelli di seguito indicati:
• Metotrexato
L’associazione con acitretina può aumentare il rischio di incremento degli indici di laboratorio di danno epatico (8).
• Tetracicline
L’uso di tetracicline è sconsigliato in corso di terapia con acitretina e degli altri retinoidi a causa di un elevato rischio di ipertensione intracranica (7).
6
• Anticoncezionali orali
L’acitretina riduce l’efficacia contraccettiva delle pillole contenenti esclusivamente progestinici, mentre non altera l’azione
contraccettiva delle pillole combinate estro-progestiniche (9).
• Antidiabetici orali
L’assunzione di acitretina aumenta il rischio di ipoglicemia.
• Corticosteroidi
La concomitante assunzione di acitretina può determinare iperlipidemia.
• Vitamina A
La supplementazione di vitamina A, in corso di assunzione di
acitretina, non dovrebbe superare le dosi di 2400-3000 UI/die.
Indicazioni terapeutiche dell’acitretina
L’acitretina è approvata dall’FDA per il trattamento della
psoriasi in placche severa, della psoriasi eritrodermica e
della psoriasi pustolosa, generalizzata o localizzata. Queste
ultime due forme sono maggiormente responsive al farmaco
rispetto alla variante in placche.
Sebbene sia spesso utilizzata in associazione con altre terapie, l’acitretina è risultata essere efficace anche in monoterapia, dove dosi elevate (50-75 mg/die) hanno dimostrato una maggiore efficacia rispetto alle basse dosi (1025 mg/die). Generalmente l’acitretina è in grado di ridurre il
grado di infiltrazione e la desquamazione delle placche psoriasiche e migliorare la sintomatologia pruriginosa, tuttavia
spesso non riduce l’estensione e la componente eritematosa
delle lesioni e il miglioramento clinico si riscontra più lentamente (da 6 settimane fino a 3 mesi) rispetto ad altri farmaci
sistemici comunemente usati nel trattamento della psoriasi,
quali ciclosporina e metotrexato.
La psoriasi pustolosa è particolarmente responsiva all’acitretina sia nelle forme generalizzate sia nelle forme palmoplantari: un’analisi di 385 pazienti, affetti da psoriasi pustolosa generalizzata, ha mostrato un certo miglioramento
nell’84% dei pazienti trattati con acitretina, nel 76% con metotrexato, nel 71% con ciclosporina e nel 46% con foto-chemioterapia (PUVA) (10).
La dose iniziale di acitretina, consigliata nella terapia della
psoriasi pustolosa, è di 25 mg/die; tuttavia nelle forme più aggressive è consigliato l’utilizzo di dosi maggiori (50-75
FARMACI 2013;12(1)
Acitretina in dermatologia
mg/die). Il miglioramento clinico si osserva, generalmente, dopo 10 giorni dall’inizio della terapia e dopo la risoluzione della
pustolazione la dose di farmaco può essere ridotta progressivamente fino a 10 mg/die.
Per i pazienti affetti da psoriasi eritrodermica, il dosaggio giornaliero consigliato di acitretina, nelle fasi iniziali di terapia, è di
25 mg/die, da aumentare di 10-25 mg/die ogni 2-4 settimane
fino a raggiungere la massima dose di 1 mg/kg di peso corporeo. Nelle forme più aggressive, al fine di accelerare la risposta clinica, la terapia sequenziale con ciclosporina può essere consigliata; in questo caso i pazienti assumono inizialmente ciclosporina alla dose massima di 5 mg/kg/die in 2
somministrazioni alla quale, dopo 3-4 settimane, viene associata acitretina alla dose di 25 mg/kg/die; una volta ottenuti la
risoluzione o il massimo miglioramento clinico della dermatosi, la ciclosporina viene gradualmente interrotta mantenendo il
retinoide al dosaggio minimo efficace (4).
Indicazioni “off-label”
L’acitretina è stata utilizzata “off-label” per il trattamento di numerose dermatosi caratterizzate da disturbi della cheratinizzazione, di alcune patologie infiammatorie cutanee e nella chemoprevenzione dei carcinomi cutanei.
• Disturbi della cheratinizzazione
L’acitretina è risultata efficace nel trattamento delle ittiosi congenite e della malattia di Darier, con un’evidenza nella riduzione della componente desquamativa e del numero delle lesioni
in diversi studi (6). Uno studio retrospettivo del 1999, condotto su 14 pazienti affetti da Pitiriasi rubra pilaris, ha mostrato
una risoluzione del quadro clinico cutaneo in 7 pazienti dopo
assunzione di acitretina 0,5 mg/kg/die per 18,8 mesi (11).
• Patologie infiammatorie
Agli inizi degli anni Novanta è stata confrontata l’efficacia
dell’acitretina, rispetto all’idrossiclorochina, nel trattamento del
lupus eritematoso discoide: dopo 8 settimane di terapia è stato
riscontrato un miglioramento clinico nel 46% dei pazienti trattati con retinoide (50 mg/die) e nel 50% dei pazienti trattati con antimalarici (400 mg/die); tali dati sono stati però ottenuti considerando un piccolo campione di pazienti e il gruppo in terapia con
acitretina ha mostrato maggiori effetti collaterali (12).
Laurberg et al. hanno valutato l’efficacia dell’acitretina nel Li-
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chen planus in uno studio multicentrico, in doppio-cieco, controllato vs placebo: dopo 8 settimane di terapia con 30 mg/die il
64% dei pazienti in terapia con acitretina ha mostrato un miglioramento clinico rispetto a quelli trattati con placebo (13%) (13).
Solamente casi aneddotici sono stati riportati circa l’efficacia
dell’acitretina nel lichen sclero-atrofico (6).
• Chemoprevenzione dei tumori cutanei non melanocitari
I retinoidi sono stati impiegati, nella prevenzione dei tumori cutanei non melanocitari, in pazienti affetti da genodermatosi (xeroderma pigmentoso, epidermodisplasia verruciforme ecc.) e
nei pazienti trapiantati e immunodepressi; l’utilizzo dell’acitretina
è risultato efficace anche nella prevenzione di carcinomi spinocellulari indotti da PUVA-terapia e nel trattamento delle cheratosi arsenicali e della malattia di Bowen.
La dose efficace di acitretina, nelle genodermatosi, è risultata
essere di 25 mg/die, successivamente aumentata a 35-50
mg/die sulla base della risposta clinica (2); nei pazienti trapiantati la dose consigliata è di 0,18-0,5 mg/kg/die (14). In
questi pazienti è frequentemente osservabile un effetto rebound alla sospensione del farmaco, con ritorno al rischio iniziale di cancerogenesi: per tale motivo è spesso necessaria
una terapia continuativa a lungo termine.
Terapie di associazione
L’associazione di altre forme terapeutiche all’acitretina, in particolare della fototerapia UVB e della foto-chemioterapia, ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto all’utilizzo del farmaco
in monoterapia. Le terapie di associazione permettono, inoltre,
di ridurre le dosi di acitretina utilizzate minimizzandone gli effetti collaterali.
• Acitretina e calcipotriolo
L’associazione di calcipotriolo all’acitretina migliora la risposta
clinica nei pazienti psoriasici.
• Acitretina e foto-chemioterapia (PUVA)
L’uso dei retinoidi, in combinazione con la foto-chemioterapia
(Re-PUVA), aumenta l’efficacia di entrambi i singoli trattamenti
nella psoriasi con una più rapida ed efficace scomparsa delle lesioni cutanee a parità di un numero inferiore di sedute e dose cumulativa di UVA. La terapia di associazione è altresì utile per ridurre i rischi carcinogenetici e di foto-invecchiamento correlati
all’esposizione ai raggi ultravioletti.
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P.G. Calzavara Pinton
L’acitretina viene comunemente associata sia a oral- che balneo-PUVA, alla dose di 25 mg/die; la sua somministrazione può
essere iniziata 2 settimane prima o in concomitanza con la fototerapia (3).
• Acitretina e NB-UVB fototerapia
L’associazione di acitretina e fototerapia NB-UVB (ReUVB) è
stata valutata in diversi studi randomizzati e controllati, con
evidenze di una maggiore efficacia nella cura della psoriasi rispetto alla terapia singola. La dose consigliata di acitretina è
di 25 mg/die, da assumere 2 settimane prima dell’inizio della
fototerapia (4).
• Acitretina e altri farmaci sistemici
L’uso dell’acitretina, in combinazione con ciclosporina e metotrexato, è possibile nelle forme di psoriasi meno responsive alla
singola terapia con retinoide; tuttavia è consigliato limitare la durata di tale associazione a causa del potenziale rischio di epatotossicità legato all’associazione con metotrexato e all’incremento dei livelli sierici dei trigliceridi e colesterolo indotto sia dall’aci-
tretina che dalla ciclosporina.
La terapia sequenziale con ciclosporina è già stata menzionata in questo articolo: secondo tale schema l’iniziale somministrazione di ciclosporina, raggiunta la risposta terapeutica, viene ridotta nel giro di 3-4 mesi introducendo l’acitretina. Questo schema mira a sfruttare la rapidità d’azione
della ciclosporina e il migliore profilo di sicurezza a lungo
termine del retinoide (3).
• Farmaci biologici
Pochi dati sono disponibili circa l’efficacia e la sicurezza dell’associazione dei farmaci biologici con l’acitretina. Dal momento
che i retinoidi non sono considerati farmaci immunosoppressori, essi possono essere considerati come i candidati ideali per
una terapia combinata con i biologici. In due studi l’associazione con acitretina alla dose di 0,4 mg/kg peso corporeo ha consentito di ridurre del 50% la dose di etanercept ed efalizumab
con riduzione del rischio di effetti collaterali da biologici e dei costi complessivi del trattamento (15,16).
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Depositato presso AIFA in data 19/04/2013
