SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole PATOLOGIA IN PILLOLE Nr. 77 S. Vannini, L. Mazzucchelli Fig: 1 Storia clinica Uomo 45enne, magazziniere, in buone condizioni generali. Lieve sovrappeso, non assume farmaci. Da alcuni mesi lamenta meteorismo e saltuari episodi di bruciore epigastrico e rigurgiti retrosternali acidi, in particolare dopo assunzione di cibi grassi. Una sensazione di peso a livello toracico, dapprima interpretata come equivalente pectanginoso, viene indagata con esame di coronarografia che risulta nei limiti della norma. Una terapia antiacida non porta a nessun miglioramento della sintomatica. Si procede Fig. 2 pertanto all’esame endoscopico delle vie digestive superiori. All’endoscopia si osserva una lieve insufficienza iatale come fattore di predisposizione per una malattia da reflusso gastroesofageo. Sotto terapia IPP, assenza di esofagite erosiva. Come reperto endoscopico aggiuntivo si osserva una mucosa duodenale tappezzata da innumerevoli lesioni polipoidi di 2-3 mm di diametro estese dal bulbo duodenale fino alle parti distali III-IV (Figure 1, 2, 3). Fig. 3 Indica la diagnosi corretta: a b c d e Duodenite cronica linfofollicolare Poliposi adenomatosa familiare Linfoma follicolare extranodale del duodeno Neoplasia neuroendocrina nel contesto di MEN1 Malattia di Crohn del duodeno con pseudopoliposi infiammatoria 77 DICEMBRE 2012 TRIBUNA MEDICA TICINESE 455 SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole Diagnosi Duodenite cronica linfofollicolare (presenza di Giardia lamblia) Commento L’esame istologico rivela una duodenite cronica con follicoli linfatici iperplastici condizionanti l’aspetto poliposo evidenziato all’esame endoscopico (Figura 4). Sono per contro assenti altri indizi di flogosi cronica quali un aumento di plasmacellule nella lamina propria, un’eosinofilia, erosioni della mucosa oppure un’atrofia dei villi intestinali. I linfociti intraepiteliali non sono aumentati. Nel lume intestinale, inoltre, si attesta la presenza di trofozoiti compatibili con Giardia lamblia (Figura 5). Le biopsie della mucosa gastrica in sede prepilorica evidenziano una moderata gastrite antrale cronica attiva in presenza di Helicobacter pylori senza associata iperplasia di follicoli linfatici. Giardia lamblia è un parassita molto comune dell’intestino tenue superiore, appartenente al gruppo dei protozoi flagellati. Si trasmette per via fecoorale, spesso attraverso l’acqua contaminata, ed è una delle cause principali di diarrea nel mondo. Si stima che questo parassita causi circa 280 milioni di nuove infezioni sintomatiche ogni anno (chiamate giardiasi) che colpiscono fino al 20% della popolazione nei paesi in via di sviluppo. Nella forma acuta, la giardiasi può provocare diarrea acquosa, dolori epigastrici, inappetenza, nausea, vomito e meteorismo. I sintomi appaiono da 6 a 15 giorni dopo l’infezione e la rilevanza clinica è maggiore nei bambini, così come in individui malnutriti e/o con immunodeficienza. Sono frequenti le infezioni croniche e almeno metà delle persone infette non presenta alcun sintomo. La giardiasis può inoltre indurre malassorbimento alimentare con calo ponderale rispettivamente ritardo di crescita nei bambi- Fig. 4 Fig. 5 456 La duodenite cronica linfofollicolare è un evento raro, solitamente di riscontro incidentale durante un esame endoscopico. L’incidenza è stimata a meno del 2% in paesi in via di sviluppo, ma è verosimilmente molto inferiore nei paesi industrializzati, dove malattie infettive croniche ed in particolare parassitosi del tratto gastrointestinale sono più rare. Per la maggior parte, si tratta di pazienti in età pediatrica che in un terzo dei casi presentano infezione da Giardia lamblia. Nell’adulto, la presenza di follicoli linfatici iperplastici condizionanti poliposi duodenale è stata riportata solo occasionalmente ed è stata ipotizzata una possibile associazione con una gastrite da Helicobacter. Come nel bambino, anche nell’adulto è comunque più consolidata l’associazione della giardiasi nel contesto di immunodeficienza dovuta a diminuzione delle immunoglobuline (Common Variable Immunodeficency Disease, CVID). TRIBUNA MEDICA TICINESE 77 DICEMBRE 2012 ni. L’espressione dell’enzima della lattasi diminuita a livello dei villi intestinali può provocare un’intolleranza al lattosio secondaria, che può protrarsi per settimane anche dopo l’eradicazione del parassita. La presenza di sintomi e di alterazioni flogistiche a livello duodenale nell’infezione da Giardia lamblia dipende da meccanismi patogenetici complessi, determinati dalla virulenza del parassita e dalla resistenza dell’ospite. Per meglio comprendere queste interazioni è utile correlare le conoscenze sul ciclo vitale di Giardia lamblia con nuovi aspetti emersi nel corso degli ultimi anni. Brevemente, il ciclo vitale di Giardia lamblia prevede l'alternanza di due forme, una quiescente (cisti) e una vegetativa (trofozoite). Bastano poche cisti in un bicchiere d’acqua per causare una giardiasis severa. L’esposizione delle cisti ai succhi gastrici acidi ed alla temperatura corporea stimola la differenziazione in trofozoiti, i quali iniziano a formare delle cisti durante il transito delle parti distali del piccolo intestino. Le cisti sono caratterizzate da basso metabolismo e forte resistenza a fattori ambientali che ne permettono la sopravvivenza in acqua anche a basse temperature per diverse settimane una volta espulse nelle feci per concludere il ciclo del parassita (Figura 6). I trofozoiti sono caratterizzati da 8 flagelli originanti nei corpi basali, un corpo mediano con strutture microtubulari di funzione sconosciuta, un disco di adesione, due nuclei diploidi, e numerosi mitosomi, organelli cellulari scoperti solo nel 2003 che presentano analogie con i mitocondri (Figura 7). La superficie esterna dei trofozoiti è completamente rivestita da un mantello costituito da proteine di superficie specifiche (Variant-specific Surface Proteins, VSP), responsabili per la variazione antigenica della Giardia lamblia e mutualmente esclusive, per cui un solo tipo di VSP riveste la superficie del SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole Fig. 6: Ciclo vitale di Giardia lamblia (Immagine da Ankarklev J et al. Nat Rev Microbiol 2010, 8:413) Fig. 7: Caratteristiche di giaradia lamblia (trofozoite e cisti; Immagine da Ankarklev J et al. Nat Rev Microbiol 2010, 8:413) parassita. Si ritiene inoltre, che la popolazione di parassiti che infetta un individuo sia caratterizzata da un VSP dominante. Solo durante la differenziazione dei trofozoiti diverse VSP possono essere espresse simultaneamente in superficie e ogni 13-15 generazioni si osserva uno “switch” delle VSP. Gli anticorpi prodotti contro le VSP possono eliminare il parassita oppure essere solo parzialmente efficaci; un cambio delle VSP può quindi comportare una 77 DICEMBRE 2012 maggiore virulenza, con evasione del sistema immunitario e persistenza dell’infezione. Inoltre sembra che esistano fenomeni di selezione per certi VSP a dipendenza dello stato immunitario dell’ospite oppure in corso di trattamento con antibiotici. Possibili fattori di virulenza della Giardia lamblia sono riassunti in Tabella1. I sintomi dell’infezione da Giardia lamblia soggiacciono a diversi meccanismi patofisiologici. Tra questi citiamo i fenomeni di apoptosi degli eterocliti, la diminuzione di efficacia della barriera intestinale, l’atrofia dei microvilli intestinali, l’ipersecrezione di Cl- nel lume intestinale, il malassorbimento di glucosio, acqua e Na+, le reazioni a risposta immunitaria causate da mastociti, linfociti ed IgA, così come le interferenze nel metabolismo dei sali biliari. I soggetti con infezione cronica solitamente non presentano alterazioni flogistiche significative della mucosa duodenale, bensì un’alterazione del rapporto villo-cripta oppure un accorciamento dei microvilli. In sintesi, la giardiasi è dal punto di vista patogenetico una malattia multifattoriale cha altera la permeabilità e la secrezione della barriera intestinale ed è fortemente condizionata dall’interazione tra parassita ed ospite (Tabella 1). La diagnosi si basa tradizionalmente sulla ricerca microscopica di cisti e trofozoiti nelle feci. Data la limitata sensibilità della ricerca in un unico campione (50-70%), si raccomanda l’analisi di tre campioni fecali che permette di raggiungere una sensibilità attorno al 90%. In alternativa esistono test rapidi di ricerca dell’antigene (ELISA o immunocromatografia), con una sensibilità >90% ed una specificità che rasenta il 100%. A volte, come nel caso clinico in questione, la diagnosi di Giardiasis risulta come “reperto incidentale” dalla biopsia duodenale durante l’esame endoscopico delle vie digestive superiori, eseguito di regola per valutare patologie di eziologia peptica, neoplastica o una celiachia. TRIBUNA MEDICA TICINESE 457 SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole Funzione Fattore di virulenza Adesione Il disco di adesione e proteine di superficie permettono adesione e colonizzazione della mucosa intestinale Evasione di fattori di difesa nel lume intestinale I flagelli influiscono sulla motilità e permettono spostamenti su nuove cellule epiteliali durante la colonizzazione intestinale. VSP possono proteggere da proteasi e radicali liberi Variazione antigenica Cambio di VSP sulla superficie del trofozoita permettono di evadere la risposta immunitaria IgA mediata Alterazioni del sistema immunitario dell’ospite Produzione di enzimi ed altri prodotti di Giardia lamblia può inibire la produzione di NO epiteliale Proprietà anti-infiammatorie L’esistenza di prodotti antinfiammatori del trofozoite è sicura ma la loro caratterizzazione rimane ancora sconosciuta Sopravvivenza nello stomaco ed in ambienti esterni Differenziazione in cisti Tab. 1: Fattori di virulenza di Giardia lamblia Il trattamento di prima scelta della Giardia lamblia è il Metronidazolo, somministrato nel paziente adulto in dose di 3x250 mg per 5 giorni. Trattamenti alternativi possono essere considerati in caso di resistenza oppure durante la gravidanza. Il vaccino contro l’infezione da Giardia esiste attualmente solo in medicina veterinaria. pico ma è ancora prevista la verifica del tasso di immunoglobuline nel sangue per escludere un’eventuale immunodeficienza. Bibliografia S. Vannini, FMH Gastroenetrologia, Lugano L. Mazzucchelli, Istituto cantonale di patologia, Locarno Cotton JA et al. Host parasite interactions and pathophysiology in Giardia infections. Int J Parasit 2011, 41:925 Daniels JA et al. Gastrointestinal tract pathology in patients with common variable immunodeficiency (CVID). A clinicopathological study and review. Am J Surg Pathol 2007, 31:1800 Nel paziente discusso in questo articolo si optava per un trattamento antibiotico combinato per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e della Giardia lamblia con Amoxicillina, Metronidazolo e IPP per 10 giorni. Già durante la terapia il paziente riferiva un netto miglioramento del meteorismo. Il risultato della terapia di eradicazione sarà controllato mediante analisi delle feci (antigene dell’Helicobacter e ricerca parassitologica di Giardia lamblia). Dato il miglioramento clinico non vi è un’indicazione per un ulteriore controllo endosco- 458 TRIBUNA MEDICA TICINESE Ankarklev J et al. Behind the smile: cell biology and disease mechanisms of Giardia species, Nat Rev Microbiol 2010, 8:413 Khuroo MS et al. Diffuse nodular lymphoid hyperplasia: a large cohort of patients etiologically related to Helicobacter pylori infection. BMC Gastroenterology 2011, 11:36 Buxbaum J, Siddiqi I. Unexpected small bowel polyposis in a man with choledocal cyst, more than a difficult cannulation. Gastroenterology 2012, 143:893 Gömül CD et al. Duodenal nodularity in children. A clinical and pathologic study of 17 cases. Indian J Pathol Microbiol 2011, 54:312 77 DICEMBRE 2012