000Corso integrato di oncologia 25/11/02 Lezione del Terapia medica dei tumori dell’apparato digerente: pancreas colon retto CARCINOMA PANCREAS Epidemiologia: Il tumore del pancreas rappresenta la quarta causa di morte per neoplasia in tutto il mondo occidentale. Negli Stati Uniti l’incidenza è uguale che in tutto il mondo industrializzato ed è di 7000 nuovi casi l’anno con un numero impressionante di morti: 26000. Nell’Unione Europea ci sono 30000 ??????????? nuovi casi e..??????. In Italia l’incidenza è maggiore nei maschi ( 6/100000/anno) che nelle femmine (3.6/100000/anno). Picco di incidenza massimo è tra 50 e 70 anni, di media 60, ma ci sono giunti casi anche sotto i 30 anni Eziologia: Non sono noti fattori eziologici del tumore del pancreas, si pensadall’analisi clinica di questi pazienti, che ci possano essere fattori quali pancreatite cronica, diabete, fattori che rappresentano uno stimolo irritativo persistente e continuo e che quindi in un organo molto delicato, come il pancreas, sia possibile un’ alterazione neoplastica. Poi l’abuso di alcool, tabacco e caffè, sostanze come la benzedina, i derivati del petrolio e le betanaftilamine. Comunque una causa precisa non è stata determinata Non sono note familiarità anche se sono segnalati dei casi, ma non ci sono alterazioni genetiche precise che facciano pensare ad una malattia geneticamente determinata e quindi trasmissibile in modo ereditario. Tuttavia c’è una certa predisposizione familiare con un’incidenza superiore al normale. Sintomatologia: I sintomi sono generalmente piuttosto vaghi e funzione della sede della malattia. Questi sintomi sono riferiti al momento della diagnosi. Per esempio una neoplasia della testa del pancreas bloccherà la papilla e porterà quindi a sintomi da ostruzione biliare, quindi il sintomo più precoce può essere appunto la comparsa dell’ittero. In altre sedi, per l’infiltrazione locale, ci può essere dolore. La frequenza ( in percentuale) dei sintomi in funzione delle varie sedi: l’ittero è presente nell’80% dei tumori della testa mentre solo nel 9%, e tardivamente, dei tumori della coda. Le feci acoliche sono conseguenza dell’ittero e sono presenti nel 60% dei tumori della testa. E’ un tumore spesso subdolo e nonostante i progressi tecnologici questa neoplasia non viene diagnosticata, il paziente accusa dolori vari che frequentemente vengono riferiti a epigastralgie a storie di gastrite, duodenite, ulcera duodenale e il paziente stesso devia la diagnosi riferendo questo tipo di sintomatologia. L’esame che viene fatto in questi casi è l’ecografia che per l’interposizione del meteorismo intestinale che maschera il pancreas spesso non è diagnostica, anzi a volte fa scartare la diagnosi di neoplasia pancreatica Spesso nella storia del paziente ci sono una o due ecografie negative per la neoplasia Ricordate che l’ecografia è un esame molto soggettivo, dipendente dall’operatore, quindi l’operatore deve avere già il sospetto di neoplasia pancreatica, altrimenti se fa uno screening generale senza focalizzare l’attenzione sul pancreas, difficilmente riesce a individualizzare la lesione pancreatica. Altro limite dell’ecografia è la risoluzione che dipende dal tipo di apparecchiatura, di sonda. Quindi bisogna considerare non significativa una ecografia negativa quando il paziente continua ad avere la sintomatologia, perché non è infrequente che sotto ci sia una neoplasia. Purtroppo, quindi, questi sintomi si riferiscono ad una diagnosi ormai tardiva. Diagnosi: a volte si fa diagnosi con la cosa più semplice che è l’ecografia e che purtroppo in una grandissima percentuale di casi evidenzia già la presenza di localizzazioni secondarie. Gli esami più specifici sono o la TAC o la RM entrambi con mezzo di contrasto. Risolutiva è l’agobiopsia: fa diagnosi definitiva e permette di impostare la terapia. A volte l’agobiopsia sul pancreas è pericolosa perché può scatenare una pancreatite, ma dal punto di vista medico legale è molto importante avere un referto perché da quel momento in poi il paziente inizia un iter nuovo con trattamenti altamente invasivi quali chirurgia, radioterapia e chemioterapia che non possono essere iniziati se non si ha nero su bianco che si tratti di neoplasia pancreatica. Ci sono poi marker (CEA e CA 19,9 sono abbastanza sensibili e specifici per il tumore pancreatico). Un esame di recente introduzione è l’ecoendoscopia che permette di visualizzare l’estensione locale della malattia intorno al tripode celiaco e all'arteria mesenterica che sono i fattori limitanti l'intervento chirurgico.Per questo oggi si inserisce quasi di routine nell’analisi preoperatoria, per evitare di operare pazienti inoperabili, l’ecoendoscopia, non a scopo diagnostico ma a scopo di stadiazione. L’ecoendoscopia è una gastroscopia fatta con una sonda ecografica all’estremità dell’endoscopio. Lo strumento raggiunge la papilla e da qui valuta ecograficamente il pancreas. Anatomia patologica: (prof. Arrigoni) nomenclatura: il carcinoma del pancreas può derivare sia dal pancreas esocrino che dal pancreas endocrino. Il carcinoma duttale del pancreas copre l’80% di tutti i carcinomi del pancreas. Il pancreas ha tre tipi di epitelio: duttale, acinale, endocrino. Da ciascuno di questi si può sviluppare una neoplasia benigna o maligna. In più c’è una componente nuova che sono i borderline fra cui i parietali sierosi cistici che sono i cistici papillari e i mucinosi intracistici ma sono poco frequenti e non ce ne occuperemo. Il problema principale del carcinoma duttale del pancreas è la non possibilità di diagnosi precoce per cui si arriva sempre a diagnosi tardive con sintomatologia già presenti e lesioni inoperabili o al limite dell’operabilità. Pertanto si è dovuto andare a cercare dal punto di vista patogenetico se esistessero delle lesioni che possano essere considerate preneoplastiche come avviene nel colon, nella cervice uterina o in altri organi. Andando ad osservare le lesioni associate ai carcinomi duttali si è osservato che esistono delle lesioni preinvasive a livello duttale, cioè da dove sorgerà il tumore. Questo è stato possibile grazie alla sezioni di queste lesione a freddo e andando a vedere se le alterazioni molecolari di queste lesioni preneoplastiche sono le stesse del carcinoma infiltrante.Ed è proprio così: si è visto che suddividendo queste lesioni preneoplastiche in base al grado di displasia in PAN (pancreatic?????) di tipo 1,2 o 3 (da lesioni piane, a papillare con affastellamento nucleare fino a displasia grave con architettura epieliale marcatamente alterata; notate che non c’è infiltrazione stromale e sono solo lesioni in situ) eè possibile ottenere la sequenza patogenetica della cancerogenesi: all’inizio ci sono mutazioni di ras (nel 90% dei carcinomi e 50% nelle lesioni piane, da questo deduciamo che non è lui il principale gene responsabile della cancerogenesi),seguono in ordine Herb2neu, p16, p53(più tardivamente), DPC4 (?Pancratic cancer che è un altro tumor suppressor che viene perso) e BRCA2. Ovviamente queste lesioni avevano una morfologia simile al carcinoma infiltrante ma non ne avevano la caratteristica di infiltratività. Queste lesioni si trovavano a fianco della lesione invasiva; infatti spesso la malattia si presenta così; soprattutto nei casi di npl G1 o G2 perché in lesioni G3 è raro trovare lesioni preneoplastiche poiché la lesione è avanzata. Tornando a parlare di aspetti morfologici, dal punto di vista macroscopico il tumore duttale del pancreas è dato da una crescità di tipo infiltrativo, desmoplastico con fibrosi,che è la caratteristica principale, in cui sono immerse le ghiandole neoplastiche che possono avere vari gradi di differenziazione. Generalmente i carcinomi pancreatici sono G2 G3 con strutture ghiandolari conservate, tubi ghiandolari distorti, ipercromasia nucleare, cellule di taglia aumentata, mitosi non molto numerose. Spesso è molto difficile differenziarle da un quadro pancreatitico, perchè sono molto ben differenziati; caratteristicamente c’è una tendenza all’infiltrazione perineurale, purtroppo quando sono diagnosticati arrivano già al tessuto adiposo peripancreatico e a questo stadio non hanno una buona prognosi. Come detto prima, l’alterazione principale è l’ostruzione dei dotti, il carcinoma infiltra prima il dotto di Wirsung e e poi quelli biliari: il coledoco determinando stasi e ittero. Altre volte può causare un’ulcera duodenale. La tendenza infiltrativa è prevalentemente a livello del tessuto adiposo pancreatico.e le metastasi linfonodali sono soprattutto ai linfonodi loco regionali. La diagnosi è di solito tardiva e fatta prevalentemente in sede intra o preoperatoria con ago aspirato con ago sottile sotto guida TAC o ecografica. Si preleva dove si ritiene esserci la lesione e si striscia il materiale prelevato su un vetrino e lo si analizza al microscopio. La manovra intraoperatoria è più semplice perché non devo bucare e passare attraverso la parete. Dei rapporti del pancreas la cosa più importante sono i margini posteriori in rapporto ai vasi mesenterici. Un tumore della coda può infiltrare la milza Le vie di diffusione del corpo della coda e della milza sono diverse. I tipi istologici non cambiano in rapporto della sede della patologia. La caratteristica fondamentale del carcinoma duttale è la durezza e la fibrosi del campione così che è difficile discernere da quello che è pancreatite e quello che è tumore. Altra caratteristica sono le cellule cubiche(?) immerse in una grossa quantità di stroma. Vetrino: vedete che il pancreas infiammato è simile al pancreas tumorale. Vetrino: vedete i nuclei ipercromici in un carcinoma pancreatico. Spesso è difficilissimo fare diagnosi di carcinoma del pancreas. Questo perché la pancreatite, che può essere un fattore eziologico della neoplasia, può mascherare la neoplasia stessa. Inoltre il tumore può causare un quadro infiammatorio di pancreatite concomitante (per irritazione meccanica) che nasconde letteralmente la lesione. Non è infrequente che pazienti vengano sottoposti a laparotomia per lesioni che poi si rivelano secondarismi di un tumore pancreatico non diagnosticato. Ricordate che i tumori del corpo sono funzionalmente silenti, non danno disfunzione pancreatica, inoltre vi è sovrapposto tutto il colon che con il suo meteorismo porta ad attribuire i dolori ad una colite.I dolori (violentissimi) nei tumori del corpo sono la sintomatologia più precoce perché appena superata la capsula, il tumore si trova vicino al plesso celiaco e lo infiltra. Nei tumori della testa c’è disfunzione pancreatica con ittero e dolori attribuibili però a spasmi biliari. Nei tumori della coda non c’è dolore (?). Per quanto riguarda la classificazione è adottata la classificazione TNM. Questa permette di unificare il “linguaggio” internazionale (Es: da Tokio agli USA tutti sanno a cosa ci si riferisce parlando di T1 del pancreas o della mammella) è quindi importante imparare a usarlo. Ovviamente ci sono limiti e inadeguatezze della classificazione: ad es. un T1 del pancreas ha una prognosi decisamente diversa da un T1 della mammella. Tumore pancreas: T1: tumore delle dimensioni max 2 cm. T2: supera 2 cm T3: tumore che ha superato la capsula pancreatica e infiltra il tessuto peripancreatico. La capsula è sottilissima e una volta superata fa sì che non ci siano più limiti di clivaggio per il chirurgo e la neoplasia si espanda nel retroperitoneo e cambi la prognosi radicalmente: T3 diventa fonte di recidive locali e non c’è possibilità di un intervento radicale: c’è spargimento di cellule. Può estendersi direttamente al duodeno, alle vie biliari e ai tessuti peripancreatici. T4: tumore che si estende a una qualsiasi delle seguenti localizzazioni: stomaco, milza, colon, grossi vasi. Ad es. l’infiltrazione della milza è frequente nelle diagnosi tardive dei tumori alla coda. Estensione linfonodale: N1: metastasi a un solo linfonodo locoregionale, è rarissimo vederli. N2: mts a multipli linfonodi loco regionali. Ecco uno spaccato delle sedi linfonodali peripancreatiche: vedete che tutto il complesso del tripode celiaco è il punto di più difficile resezione chirurgica. I linfonodi si vedono anche con l’ecografia ma quando ormai sono di dimensioni molto importanti. Al di sotto di 0,5 cm a causa del meteorismo del colon non si vedono. Si vedono meglio con TAC o RM. Un esame di possibile stadiazione del tumore del pancreas è la PET: fa vedere microfocolai da attività metabolica più distanti, eventualmente intraepatici, non evidenziati dalle altre metodiche.La PET non è ancora di routine nella stadiazione del tumore pancreatico, né indica se il tumore è operabile o no. Terapia: il primo approccio è chirurgico, quando è possibile. Purtroppo non più del 20% dei tumori al pancreas è alla diagnosi operabile.Per questo è una delle npl più gravi. Nei testi specialistici è una delle poco npl in cui la mediana di sopravvivenza è riportata in giorni: 130-150 giorni dal momento della diagnosi. Ecco perché, pur essendo un tumore raro, incidenza totale è 3% di tutti gli altri tipi di tumore, è comunque la quarta causa di morte per npl. L’incidenza va aumentando, probabilmente per l’inquinamento o ambientale o alimentare. Il pancreas è un organo piccolo: è facile che la npl anche di piccole dimensioni superi la capsula; ricorda quindi che anche un tumore piccolo può dare recidive locali. Quali sono i tipi di intervento? La pancreasectomia totale che comporta una sequela di complicanze: diabete, malassorbimento e tutte le conseguenze da insufficienza esocrina del pancreas. Duodenocefalopancreasectomia: quando possibile è l’intervento di scelta perché conserva parte del pancreas che è poi è anastomizzato sul duodeno per conservare parte della funzione pancreatica esocrina. Interventi derivativi: quando tumore non è operabile si fanno per ristabilire il deflusso biliare. Hsr è uno fra i centri che vede più tumori del pancreas in Italia: circa un terzo di tutti i tumori pancratici in Italia, che corrisponde a circa 200 casi all’anno. Questo perché Hsr è anche un centro di riferimento per la diabetologia e molti pz con tumore al pancreas hanno il diabete. I pazienti operati hanno spessissimo, nel 70-80% dei casi una recidiva, quindi si pone una problematica di inadeguatezza della chirurgia. Nei nostri studi retrospettivi oltre il 50% degli operati ricade entro 6 mesi, anche se erano stati ritenuti operabilissimi. Con la sola chirurgia, la mediana di sopravvivenza non supera l’anno. Ricordate quindi: dei 20% operabili 50% ricade a 6 mesi. C’è quindi necessità di terapie integrate aggiuntive. Di quelli che ricadono 50% ricadono localmente, prevalentemente al tripode celiaco e 50% ricade in sede epatica per diffusione ematogena. La sindrome paraneoplastica non è frequente nel tumore del pancreas. Terapie integrate: importante è la radioterapia postoperatoria che, in base alle nostre casistiche, migliora significativamente il controllo locale della recidive locali ma non influisce sostanzialmente sulla sopravvivenza. Con la sola chirurgia la mediana di sopravvivenza è 6 mesi, con la chirurgia più la radioterapia la mediana di sopravvivenza è di 14 mesi. La radioterapia può essere usata come unica terapia nei tumori non operabili (radioterapia radicale) alla diagnosi. La radioterapia può essere affiancata alla chemioterapia. Può avere finalità palliativa soprattutto per alleviare la sintomatologia legata all’infiltrazione del plesso celiaco. Può essere fatta durante l’intervento chirurgico (intraoperatoria): una volta aperto il paziente il macchinario, ovviamente sterile, viene letteralmente appoggiato alla zona da irradiare e questa viene irradiata. L’intraoperatoria ha ridotto significativamente la percentuale di recidive (controllo locale) e inoltre ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza e può rappresentare al momento attuale uno standard terapeutico. E’ importante oggi condurre studi randomizzati su questo. (Studio randomizzato: è un confronto fra due trattamenti, uno standard e uno sperimentale su una uguale casistica (es. npl T1 confontata con un’altra npl T1). Casualmente assegno un trattamento piuttosto che un altro e vedo se ci sono differenze statisticamente significative.) Il tumore del pancres proprio per la sua caratteistice di patologie concomitanti poco si presta allo studio randomizzato. Dalle revisioni degli ultimi 15 anni si vede che la sola chirurgia e la chirurgia affiancata alla radioterapia introperatoria hanno risultati statisticamente diversi su una casistica di uguale stadiazione. La chemioterapia : può avere finalità adiuvante ( dopo la chirurgia per ridurre le recidive) oppure neoadiuvante ( Per ridurre la neoplasia prima dell’intervento e portare una npl inoperabile ad essere operabile, riducendola.Ad es: npl di 5-6 cm all’ecografia è inoperabile; faccio chemioterapia neoadiuvante e riduco npl di metà; faccio una rivalutazione chirurgica. Si usa per carcinomi infiltranti che hanno superato la capsula..) oppure palliativa (serve a prolungare la sopravvivenza e a migliorare la sintomatologia). I farmaci disponibili sono poco efficaci nella npl del pancreas: il più usato è il fluorouracile che dà una risposta non oltre il 26% dei casi, la gemcitabina che è un farmaco di più recente introduzione, il cisplatino, la ??rubicina . Tutti gli schemi impiegati sono scarsamente efficaci: qualsiasi associazione non dà una risposta superiore al 30%. Presso hsr si è messo a punto uno studio randomizzato chiamato PEG-G al momento dell’avvento della gemcitabina., uno studio pilota di 4.5 anni fa su una casistica di 50 pazienti. Si è visto un livello di risposta decisamente diverso dallo standard attuale. Questo schema consta di cisplatino+gemcitabina+??rubicina+fluorouracile in infusione continua ininterrotta mentre nello schema tradizionale il fluorouracile (inibitore degli acidi nucleici) è somministrato in modo intermittente. (Gemcitabina è il farmaco più efficace). Il nuovo schema dà risposta in oltre il 50% dei casi. Non ci sono ancora risultati di questo studio perché si conclude in marzo. Alla stessa stregua, affiancando questo nuovo schema (postoperatorio) alla chirurgia e alla radioterapia si è visto un impatto sulla sopravvivenza e un impatto precauzionale. Si farà uno studio prospettico randomizzato a livello nazionale per confermare i risultati. Comunque si è visto che la sopravvivenza è migliorata: oltre il 50% dei pazienti è vivo a 2 anni contro la mediana di sopravvivenza di 1 anno dello schema terapeutico tradizionale. Neoplasie del colon Bisogna distinguere le neoplasie del retto da quelle del colon, soprattutto per l’approccio terapeutico; e poi nell’ambito del retto vi è un’entità completamente diversa per l’approccio terapeutico che è la neoplasia dell’ano. Epidemiologia: La npl del colon è per incidenza, la seconda npl nella donna (dopo ca della mammella) e la seconda npl nell’uomo (dopo quella polmonare). Poiché le donne fumatrice sono in aumento, oggi anche nella donna il carcinoma del polmone è la prima causa di morte per neoplasia (mentre nel passato era la npl della mammella). La npl del colon colpisce il 5% della popolazione maschile ed è in tutto il mondo occidentale la seconda npl per incidenza mantre è quasi sconosciuta nel terzo mondo. La mortalità è dovuta all’80% a tumori del colon mentre al 20% ai tumori del retto. Eziologia: possibili fattori eziologici sono una dieta troppo povera in fibre e troppo ricca di grasi saturi, e forse una flora batterica particolare. Fattori di rischio che possono essere associati a un aumento di incidenza del carcinoma del colon sono la colite ulcerativa, la colite granulomatosa e una storia di adenomi colon rettali. Sono più frequenti tumori del colon in pazienti con una storia di pregressi carcinomi alla mammella o all’apparato genitale, non si sa il motivo; quindi in questi pazienti bisogna stare attenti al colon nel follow-up. Un fattore di rischio più importante è la poliposi colica. I polipi vanno monitorati con attenzione perché è frequente, per fenomeni locali e irritativi, la degenerazione. La poliposi multipla familiare è una malattia che ha un’alta incidenza di degenerazione, non è da sottovalutare: è da monitorare perché degenera invariabilmente neoplastica. (Si parla di famiglie letteralmente sterminate dalla neoplasia: fratelli di un paziente con npl che avevano già polipi degenerati al momenti in cui sono stati sottoposti a screening, avevano 25-26 anni.). Quindi è importante ricordare che quando si riscontra una poliposi bisogna pensare a una poliposi familiare e quindi prestare attenzione anche ai fratelli. E’ giunta recentemente alla mia attenzione una bambina di 11 anni con 100 polipi e anche la sorella aveva polipi. Nella poliposi familiare l’intervento di elezione è la colectomia totale. Esistono forme di poliposi sporadiche. La poliposi familiare ha la caratteristica di presentare decine di polipi. La diagnosi di poliposi è endoscopica. Sintomatologia: è in relazione alla sede del tumore. A livello della valvola ileo cecale le feci sono completamente liquide. In tale sede non ci sarà una sintomatologia di tipo meccanico: infatti i tumori del cieco e del tratto ascendente danno sintomi molto tardivamente. I sintomi sono più precoci procedendo in senso distale, man mano che le feci diventano più solide e danno una sintomatologia dolorosa da alterazione dell’alvo o dolori addominali. L’anemizzazione non è un segno precoce poiché deriva da un sanguinamento cronico per mesi. L’occlusione è segno tardivo e prognostico negativo. A volte la npl si manifesta per le metastasi a distanza. Le manifestazioni più frequenti sono le alterazioni dell’alvo: cioè la stipsi associata a improvvise diarree associata a fenomeni di coliche per spasmi del colon. La melena è più tipica per il tumore al retto mentre i dolori addominali per il colon sinistro, nel tumore del colon destro ci sono dolori addominali ma molto tardivi. Riguardando le casistiche si vede che la presenza di sintomi o meno è correlata all’estensione della malattia per cui più è precoce la diagnosi migliore è la prognosi. Nei pazienti asintomatici la sopravvivenza a 5 anni è oltre l’80%. Un’altra casistica di 191 pazienti mostra che i pazienti asintomatici hanno una sopravvivenza a 5 anni del 70%, mentre quelli sintomatici del 50%. Quindi il sintomo è un fenomeno ormai tardivo. Sapendo che il tumore al colon si può diagnosticare abbastanza facilmente, io credo che ,secondo questa casistica, non ci sia stata sufficiente sensibilizzazione e screening per questa patologia. Una coloscopia permette di diagnosticare le lesione precancerose. Quindi, come si è fatto per la mammografia, bisogna sensibilizzare anche riguardo lo screening per il colon: dopo i 50 anni tutti dovrebbero fare una coloscopia e poi, a seconda delle lesioni presenti, rifarla ogni 2 anni. La ricerca del sangue occulto delle feci a mio modo di vedere è già diagnosi di neoplasia. Qualunque polipo si toglie endoscopicamente, mai chirurgicamente, qualsiasi tipo di polipo. Quando trovi un polipo devi toglierlo perché per fenomeni irritativi, se lasciato lì può solo andare incontro a degenerazione. Non è sempre detto che degeneri, ma perché rischiare? Diagnosi: La diagnosi si può fare con i mezzi diagnostici radiologici convenzionali, quindi il clisma opaco a doppio contrasto, ma l’esame più diagnostico e conclusivo è la rettocoloscopia. La biopsia …???????????. L’ecografia addominale a volte può far fare diagnosi di neoplasia, ma per poter fare diagnosi con l’ecografia la lesione deve essere molto estesa, perché non è sufficientemente sensibile a causa del meteorismo del colon. Se la visione è perfetta e l’operatore è sensibilizzato opportunamente( per farlo devo avere già il sospetto di neoplasia) l’ecografia può far vedere lesioni anche piccole. L’ecografia addominale è semplicemente un esame di stadiazione preoperatoria. La TAC è un esame di stadiazione preoperatoria e soprattutto di valutazione di estensione. La RM è un esame per valutare la stadiazione e l’estensione della npl soprattutto nello spessore della parete. Utile soprattutto nella valutazione della neoplasia rettale nel programma operatorio chirurgico. Anatomia patologica ( prof.Arrigoni) : Definiamo il carcinoma del colon: lesione epiteliale che ha già infiltrato la sottomucosa, altrimenti, anche se ha infiltrato la lamina propria o la muscolaris non è definibile carcinoma., cioè non dà metastasi. Si parla allora di polipi cancerizzati: polipi che hanno sulla loro superficie una displasia grave e un atteggiamento infiltrativi, ma unicamente alla lamina propria. Per essere definiti carcinomi devono infiltrare la sottomucosa. Classificazione TNM: - T1: carcinomi che infiltrano la sottomucosa - T1S: carcinomi che infiltrano gli strati superiori Dal punto di vista classificativi questi sono gli istotipi maggiormente coinvolti: carcinomi a cellule con castone, mucinosi, a piccole cellule, squamosi, soprattutto dell’adenocarcinoma dell’ano, adenosquamo, midollari???? e gli indifferenziati. Fra questi i più frequenti sono gli adenocarcinomi , i mucinosi e quelli a cellule a castone.Gli altri sono delle rarità. Questo per quanto riguarda quelli epiteliali, non stiamo qui a parlare di quelli non epiteliali perché non è la sede. T1S: detto carcinoma in situ, neoplasia intraepiteliale ad alto grado, se volete, ma senza invasione, per cui è una neoplasia che eventualmente non dà metastasi. T1: supera la sottomucosa e dà secondarismi. Oltre alla classificazione Tnm, si usa la classificazione di Iuxley???? Che suddivide le categorie in 6 stadi a seconda dell’infiltrazione e delle metastasi linfonodali. La maggior parte di casi che si osserva è in stadio 2 cioè che infiltra la tonaca muscolare senza metastasi linfonodali che corrisponderebbe a un T3 della classificazione TNM. Dal punto di vista macroscopico il carcinoma del colon si distribuisce nel 50% dei casi nel sigma retto e nell’altro 50% nel tratto ascendente e traverso, anche sec’è un aumento recente della frequenza delle zone prossimali rispetto a quelle distali. I carcinomi del colon si possono classificare macroscopicamente in tre tipi che hanno anche una peculiare localizzazione: - esofitici fungiformi, (masse vegetanti)- prossimali (cieco ascendente) - di aspetto endofitico infiltrativo, (masse ulcerate che infiltrano la parete)- distali - lesioni stenosanti a manicotto- distali La distribuzione rende anche ragione della sintomatologia, perché una lesione vegetante in un ambiente come il cieco con contenuto prevalentemente liquido difficilmente da sintomi, mentre una lesione distale ad esempio del tipo stenosante a manicotto in una zona dove il contenuto è solido, sicuramente dà sintomi precocemente. Dal punto di vista microscopico, oltre alla distinzione degli istotipi c’è l’indicazione del grading, cioè ad esempio l’adenocarcinoma è diviso in G1,G2,G3 a seconda della componente ghiandolare cioè di come sono fatte le ghiandole e la % della componente ghiandolare rispetto a quella solida: G1: componente ghiandolare> del 95% G2: tra 50% e 95% con ghiandole ben formate G3: poche strutture ghiandolari, con strutture solide, coloniformi. C’è poca produzione di muco. (un’altra caratteristica da valutare negli adenocarcinomi è la produzione di muco). Altri istotipi meno frequenti ma comunque importanti sono i mucinosi e quelli a castone. I mucinosi sono caratterizzati da laghi di muco in cui sono immersi aggregati cellulari e cellule neoplastiche; al taglio appaiono come lesioni pseudocistiche conteneti muco. I mucinosi, soprattutto quelli del colon destro possono avere delle caratteristiche molecolari (l’instabilità microsatellitare) che fanno spostare la loro prognosi; questo fa sì che, nonostante il tumore sia G3, la prognosi sia migliore e migliore sia soprattutto il rapporto con la terapia. Un altro istotipo è il castone che, come il castone dello stomaco, è caratterizzato da ampi fogli di aggregati di cellule con vacuolo citoplasmatico ( muco) che sposta il nucleo in periferia facendo assumere l’aspetto a castone. Per definizione i mucinosi e i castone sono dei G3. La diffusione è diversa nel tumore del retto rispetto a quello del colon: dipende dal rivestimento del peritoneo; Nel retto, che è sotto il ribaltamento peritoneale, il tumore infiltrerà organi contigui, la vagina, la vescica… Nel colon, che è completamente o quasi rivestito dal peritoneo, c’è infiltrazione peritoneale e carcinosi peritoneale. Questo è importante, soprattutto nel retto, per la valutazione del margine circonferenziale della lesione: il chirurgo deve asportare molto tessuto perirettale sano intorno alla lesione perché non c’è alcuna barriera, infatti spessissimo questi tumori si osservano quando hanno già superato la muscolare e invaso il tessuto adiposo perirettale. Le metastasi ai linfonodi locoregionale sono relativamente frequenti, soprattutto a quelli pericolici; si è anche vista una certa correlazione fra il numero dei linfonodi metastatici e la sopravvivenza (direttamente proporzionale). Caratteristiche sono le metastasi epatiche che non precludono comunque l’intervento, purchè non siano tantissime e siano in zone asportabili senza dover togliere tutto il fegato. Patogenesi: la maggior parte dei tumori al colon deriva da un’alterazione della cellula epiteliale e si pensa sia dovuta alla mutazione di un suppressor gene: ACP ( adenomatosis colic poliposis) la cui mutazione fa sì che ci siano altre disregolazioni e alterate trascrizioni, in particolare la caderine e poi p53 che comporta l’alterazione della cascata a valle di p21 e bax coinvolti nell’apoptosi, che non è innescata e il tumore prolifera.