Consulenza genetica - Facoltà di Medicina e Chirurgia

CONSULENZA GENETICA
• Diagnosticare, confermare o escludere la presenza
di una malattia genetica.
• Identificare le possibili opzioni di condotta medica.
• Calcolare e fornire una stima del rischio genetico.
• Fornire direttamente o indirizzare per terapie di
supporto psicologico
• La consulenza genetica fornisce informazioni pratiche
alle persone interessate circa il rischio di avere o
trasmettere una malattia genetica o congenita.
• La consulenza genetica ha lo scopo di individuare il
tipo di trasmissione ereditaria di una malattia, di
stimarne il rischio, anche di recidiva, di mettere in atto
gli adeguati test diagnostici e di consigliare le misure
adeguate per prevenire o curare la malattia.
• In genere, il consulente genetista non impartisce
direttive ma fornisce informazioni che mettano in
grado le persone di prendere una propria decisione
circa la malattia in oggetto.
La natura dell’informazione genetica
L’informazione genetica è
diversa o uguale alle altre
informazioni mediche?
Eccezionalità genetica o
semplice informazione medica?
Perché l’informazione genetica è diversa
dalle altre informazioni mediche?
 I risultati sono permanenti per l’individuo che si
sottopone alla consulenza
 Vi si può sottoporre con finalità diagnostiche ma
anche predittive per patologie future
 I risultati possono avere conseguenze importanti
per altri membri familiari, solitamente figli, ma
talvolta fratelli e genitori
 Occasionalmente si possono rivelare informazioni
non desiderate (p.es.paternità)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
DIAGNOSI
PATOLOGIE
GENETICHE
CONSULENZA
GENETICA
INDICAZIONI DI SPECIFICI ESAMI
CITOGENETICI O MOLECOLARI DA EFFETTUARE
CALCOLO
DEL RISCHIO
EVENTUALE
PER ALTRE
GRAVIDANZE
INDICAZIONI
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
TERAPEUTICHE
DIAGNOSI
PATOLOGIE
GENETICHE
CONSULENZA
GENETICA
INDICAZIONI
INDICAZIONI DI
DI SPECIFICI
SPECIFICI ESAMI
ESAMI
CITOGENETICI
CITOGENETICI O
O MOLECOLARI
MOLECOLARI DA
DA EFFETTUARE
EFFETTUARE
CALCOLO
CALCOLO
DEL
DEL RISCHIO
RISCHIO
EVENTUALE
EVENTUALE
PER
PER ALTRE
ALTRE
GRAVIDANZE
GRAVIDANZE
IMPORTANZA DI UNA DIAGNOSI PRECISA
(per il paziente, per la famiglia, per il medico curante)
•Esami di laboratorio appropriati
(risparmio di procedure diagnostiche invasive, non
necessarie e costose )
•Prognosi e storia naturale della malattia
•Follow-up e trattamento - linee guida assistenziali
•Prevenzione secondaria (complicanze) e terziaria (esiti)
•Rischio di ricorrenza
Malattie genetiche ed età
Non sempre in età pediatrica
Mendeliane
N.ro di
Alleli
malattia
In utero
Prepubere
Affetti
popolazione
generale
Pubertà - anni 50
Polmone
Diabete
Cardiocircolatorio
Artriti/musculoscheletrico
18-44
Multifattoriali
45-54
Età range
Bjornnson et al 2004; TIGS Vol 20(8):350-358
Oltre 50
55-64
Albero genealogico
Ottenere le informazioni di almeno tre generazioni:
paziente/probando - genitori/zii - nonni
Obiettivo:
- ricorrenza familiare
- modalità di segregazione
- penetranza/espressività
DIAGNOSI
• Fase di “selezione” (clinica-consultiva)
• Fase di approfondimento
laboratoristico e strumentale
LA VERIFICA DIAGNOSTICA
Richiede lo studio
multidisciplinare del
malato (e talora degli altri
membri della famiglia)
E SOLLEVA IMPORTANTI
PROBLEMI DI NATURA
ETICA
La Consulenza Genetica è influenzata da:
 Eterogeneità e penetranza della malattia considerata
 Severità
 Età di esordio (espressione in soggetti di età avanzata:
diabete, aterosclerosi, tumori)
 Famiglia poco numerosa (modalità di trasmissione
ereditaria poco chiara)
 Anamnesi familiare non ottenibile
 Nuove mutazioni: frequenti in malattie dominanti o
X-linked
 Influenza di altri fattori, genetici o ambientali
 Possibilità di controllo/prevenzione
PROBLEMA !!!
Eterogeneità fenotipica = eterogeneità eziologica
Fenocopia
•
•
Fenotipo che mima una malattia genetica.
Causato da cause ambientali
L’esposizione di più soggetti della stessa
famiglia può fare attribuire il fenotipo a
cause genetiche, benchè sia da ascrivere a
cause ambientali.
Teratogeni: malformazioni congenite
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
agenesia:
aplasia
ipoplasia
difetto disrafico
mancata involuzione
mancata divisione
atresia
displasia
ectopia
distopia
rene
tiroide
verme cerebellare
spina bifida
dotto arterioso
sindattilia
esofago
sclerosi tuberosa
ernia iatale
criptorchidismo
TERATOGENI
• Alcol - fetal alcohol syndrome
• ACE - inibitori - disfunzione renale fetale
• Coumarinici - malformazioni faciali fino al 5%
• Tegretol - anomalie craniofaciali e arti; ritardo mentale e di
accrescimento
• Dilantoina - fetal hydantoin syndrome
• Acido Valproico - difetti del tubo neurale (1-2%)
• Litio - anomalia Ebstein
• Tetracicline - deposizione nelle ossa lunghe fetali
• Vitamina A - composti a lunga emivita associati a numerosi
difetti gravi
• Talidomide - anomalie degli arti
• Raggi X/isotopi radioattivi
Fetal alcohol syndrome:
microcefalia, ipoplasia della mascella, naso piccolo con la punta rivolta verso
l’alto, labbro superiore sottile e dritto, microftalmia con epicanto
Complsso ToRCH
LIMITI:
• Basso successo diagnosi
• Sovrapposizione dei quadri clinici
• Capacità specifiche (occhio clinico)
• Variabilità del quadro con il tempo
DIAGNOSI
• Fase di “selezione” (clinica-consultiva)
• Fase di approfondimento
laboratoristico e strumentale
• Fase di “conferma” (test genetici)
INDICAZIONI
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
TERAPEUTICHE
DIAGNOSI
DIAGNOSI
PATOLOGIE
PATOLOGIE
GENETICHE
GENETICHE
CONSULENZA
GENETICA
INDICAZIONI DI SPECIFICI ESAMI
CITOGENETICI O MOLECOLARI DA EFFETTUARE
CALCOLO
CALCOLO
DEL
DEL RISCHIO
RISCHIO
EVENTUALE
EVENTUALE
PER
PER ALTRE
ALTRE
GRAVIDANZE
GRAVIDANZE
Test genetici
Tests
- Diagnostici
-Test del
portatore
- Presintomatici/
predittivi
- Predittivi di
suscettibilità
- Test prognostici
- Farmacogenetici
- Indagini medicolegali
Materiali
Cromosomi
(citogenetica)
DNA - RNA
(genetica
molecolare)
Altri (proteine,
metaboliti,
ecc)
Problemi correlati ai test genetici
Fenocopie
• un fenotipo di solito causato da un preciso determinante genetico
può essere dovuto anche a cause non genetiche o essere parte di
una condizione multifattoriale  problema frequente per malattie
comuni che possono avere una base genetica solo in una proporzione
di casi
• Teratogenesi
• Tumori
• etc.
Problemi etici
Indagini
• Indagini su soggetti non interessati alla consulenza
• Indagini su minori o disabili
• Indagini invasive
Risultati
• Risultati di difficile interpretazione
• Risultati che aprono problemi inattesi
• Risultati che hanno ripercussioni su soggetti non interessati alla
consulenza
• Risultati che riguardano minori o disabili
• Diagnosi preclinica o diagnosi di predisposizione a malattie
gravi
INDICAZIONI
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
TERAPEUTICHE
DIAGNOSI
DIAGNOSI
PATOLOGIE
PATOLOGIE
GENETICHE
GENETICHE
CONSULENZA
GENETICA
INDICAZIONI
INDICAZIONI DI
DI SPECIFICI
SPECIFICI ESAMI
ESAMI
CITOGENETICI
CITOGENETICI O
O MOLECOLARI
MOLECOLARI DA
DA EFFETTUARE
EFFETTUARE
CALCOLO
DEL RISCHIO
EVENTUALE
PER ALTRE
GRAVIDANZE
CALCOLO DEL RISCHIO
Il rischio rappresenta una probabilità e può essere espresso come:
Percentuale (20%) – Proporzione (0.2) – Frazione (1/5)– Rapporto (4:1)
• Il rischio (probabilità) non ha memoria. Se una coppia ha un figlio affetto
da una malattia che ha la probabilità di trasmissione del 25%, questo non
significa che i successivi tre saranno sani.
• Il rischio (probabilità) ha due facce. Una probabilità di trasmissione del
25%, significa che esiste la probabilità del 75% che si verifichi un esito
favoravole.
• L’interpretazione e la gravità del rischio è soggettiva ed imprevedibile.
Le persone interpretano il rischio sulla base della propria sensibilità ed
esperienza. Ciò che può essere percepito come basso (ridotto) per una
persona può essere alto per un’altra.
• La natura del rischio può avere un’importanza maggiore del solo valore
numerico. E’ stato dimostrato che per molti che la gravità del fenotipo è più
importante del rischio di trasmissione dello stesso.
Maria Rossi 29a
6 sett
Mario
DMD
Qual’è il rischio di Maria di essere carrier di DMD?
Anamnesi familiare negativa
Unico caso in famiglia
Implicazioni per il rischio di ricorrenza nella famiglia
 Autosomico recessiva ?
 X-linked ?
Autosomico dominante: mutazione de novo,
penetranza incompleta ?
 Falsa paternità/adozione ?
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
DIAGNOSI
DIAGNOSI
PATOLOGIE
PATOLOGIE
GENETICHE
GENETICHE
CONSULENZA
GENETICA
INDICAZIONI
INDICAZIONI DI
DI SPECIFICI
SPECIFICI ESAMI
ESAMI
CITOGENETICI
CITOGENETICI O
O MOLECOLARI
MOLECOLARI DA
DA EFFETTUARE
EFFETTUARE
CALCOLO
CALCOLO
DEL
DEL RISCHIO
RISCHIO
EVENTUALE
EVENTUALE
PER
PER ALTRE
ALTRE
GRAVIDANZE
GRAVIDANZE
Strategie terapeutiche
- medica
- chirurgica
- di supporto (psicologica, riabilitativa, etc.)
- trapiantologica (midollo, cell. staminali)
- genica (?)
Altre opzioni
•
•
•
•
Diagnosi Prenatale / aborto
Adozione
Inseminazione artificiale da donatore
Fertilizzazione in vitro con ovocellula da
donatrice
• Ignorare il rischio
• Astenersi dal concepire
– contraccezione o sterilizzazione
Consulenza genetica:
altri fattori che condizionano la decisione
•
•
•
•
Conoscenza della malattia
Decorso della malattia
Possibilità terapeutiche
Limitazioni sociali che impone
•
•
•
•
Concetto di “condizione accettabile”
Motivi religiosi/morali
Numero di figli
Presenza di figli sani
Tipologie di Consulenza
Genetica
•
•
•
•
•
•
•
Prenatale
Neonatale
Riproduttiva
Teratologica
Per Patologie Tumorali
associata a Test Genetici di Screening
etc.
CONSULENZA GENETICA
Quante volte riusciamo a fare una diagnosi ?
% di successo diagnostico: stimata attorno al 60-70
quindi
restano a lungo o per sempre senza diagnosi almeno il
30-40% dei casi
Problematiche nella diagnosi delle malattie rare
 Il 25% dei pazienti ha atteso da 5 a 30 anni per avere la conferma
della diagnosi.
 Il 40% dei pazienti ha avuto inizialmente una diagnosi sbagliata.
 Il 25% dei pazienti ha dovuto spostarsi in un’altra regione (il 2%
in un altro paese) per avere la diagnosi.
 Nel 33% dei casi la diagnosi è stata comunicata in maniera
insoddisfacente (nel 12% dei casi in maniera inaccettabile).
 Nel 25% dei casi non è stato comunicato ai pazienti o ai loro
familiari che si trattava di una malattia genetica.
 La consulenza genetica è stata offerta solo nel 50% dei casi.
Eurordis: The Voice of 12,000 Patients, 2009
Che fare ?
Follow-up
(valido soprattutto nel bambino, tanto più se è piccolo)
Cosa può accadere nel tempo ?
• Definizione di nuove tecnologie di studio del
patrimonio genetico
• Evoluzione fenotipica del paziente
• Comparsa di nuove segni clinici ad insorgenza
età dipendente
Consulenza Genetica
Parere unanime sul fatto che durante la
consulenza genetica non si deve:
• indirizzare il consultando verso una scelta ben
precisa;
• esprimere giudizio in merito alle scelte del
consultando;
• rispondere a domande del tipo “Lei al mio
posto cosa farebbe?” ma, piuttosto, illustrare e
discutere le possibili conseguenze delle
differenti scelte possibili.
Non orientata e non coercitiva