MALATTIA DI HUNTINGTON LA TRIEPTANOINA
MIGLIORA IL METABOLISMO ENERGETICO DEL
CERVELLO
17 gennaio 2015
Il trieptanoato di glicerina (trieptanoina) è in grado di correggere il metabolismo energetico cerebrale dei pazienti
con malattia di Huntington (HD) in fase iniziale di malattia. È quanto risulta da uno studio proof-of-concept
pubblicato on line su Neurology.
«C'è una forte evidenza che vi sia una condizione di ipometabolismo nel cervello dei pazienti con
HD» asseriscono gli autori della ricerca, coordinati da Fanny Mochel, dell’INSERM Università
Sorbona di Parigi. «Ci sono anche sintomi non neurologici nella fase precoce di malattia, come la
perdita di peso nonostante l'apporto calorico maggiore, che suggeriscono uno stato di
ipercatabolismo. Inoltre sono state riscontrate ridotte concentrazioni di aminoacidi a catena
ramificata (BCAA) – quali valina, leucina e isoleucina - in campioni di plasma in soggetti con HD,
già precocemente in portatori presintomatici anche quando seguivano un dieta ad alto contenuto
calorico».
«Abbiamo pertanto ipotizzato che la riduzione dei livelli circolanti di BCAA riflettesse la loro
ossidazione mitocondriale per fornire due intermedi chiave per il ciclo di Krebs: l’acetil coenzima A
(acetil-CoA) e il succinil-CoA. Di conseguenza, le terapie mirate a fornire supporti per il ciclo di
Krebs avrebbero potuto essere di particolare interesse per l’HD» spiegano gli autori. «In precedenza
- utilizzando spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) del 31P nel muscolo -avevamo dimostrato
che la terapia dietetica anaplerotica, rifornendo il pool di intermedi metabolici del ciclo di Krebs, è
in grado di migliorare il metabolismo energetico periferico nell’HD».
«Recentemente» aggiungono «abbiamo identificato il rapporto fosfato inorganico (Pi)/fosfocreatina
(PCr) come misura di outcome di disfunzione metabolica cerebrale nei pazienti con HD. Abbiamo
quindi cercato di ottenere un proof-of-concept dell'effetto delle terapie anaplerotiche sul
metabolismo energetico cerebrale in pazienti con HD mediante il biomarker funzionale MRS P31P
(fMRS)».
I ricercatori hanno dunque eseguito uno studio in aperto con 31P MRS per misurare i livelli di PCr
e Pi prima (riposo), durante (attivazione) e dopo (recupero) uno stimolo visivo. In particolare sono
state eseguiti gli esami di imaging cerebrale in 10 pazienti in fase iniziale di HD e in 13 controlli. I
pazienti con HD sono stati poi trattati per 1 mese con trieptanoato di glicerina, dopo di che sono
tornati per il follow-up, comprensivo di un’ulteriore scansione 31P MRS del cervello.
«Al basale» affermano Mochel e colleghi «abbiamo confermato un aumento del rapporto Pi/PCr
durante l'attivazione cerebrale nei controlli - che riflette una maggiore sintesi di adenosina trifosfato
- seguito da un ritorno a livelli di base durante il recupero (p = 0,013). Nei pazienti con HD
abbiamo convalidato l'esistenza di un profilo energetico cerebrale anormale come riportato in
precedenza. Dopo 1 mese, questo profilo è rimasto anormale nei pazienti con HD che non avevano
ricevuto il trattamento. Al contrario, il profilo MRS è apparso migliorato nei pazienti con HD
trattati con trieptanoato di glicerina per 1 mese con il ripristino di una maggiore rapporto Pi/PCr
durante la stimolazione visiva (p = 0,005)».
«Il rapporto Pi/PCR è stata correlata all'attivazione mitocondriale e la carenza metabolica si è
scoperto portare a un cambiamento insolito nel rapporto Pi / PCr in risposta al lavoro. Tale rapporto
è direttamente collegato ai livelli di ADP che regolano il metabolismo ossidativo mitocondriale. Il
rapporto Pi/PCr fornisce quindi un indice di regolazione ossidativa mitocondriale» sostengono i
ricercatori. «Inoltre, si è visto che il profilo anormale dei pazienti con HD è stabile nel tempo,
rinforzando il concetto che, senza intervento terapeutico, le disfunzioni metaboliche nei pazienti con
HD non migliorano».
Ma qual è il meccanismo d’azione del trieptanoato di glicerina? «Quando l’olio di trieptanoina
(acido grasso C7) è ingerito, viene idrolizzato in 1 molecola di glicerolo e 3 molecole di eptanoato
(C7) che sono metabolizzate dal fegato» spiegano Mochel e collaboratori. «Il catabolismo di
eptanoato produce acetil-CoA e propionil-CoA che alimentano il ciclo di Krebs. L'efficacia
dell’eptanoato sugli acidi grassi a catena di qualsiasi lunghezza è quindi attribuibile all’importanza
del propionil-CoA nel servire come substrato per la gluconeogenesi nel fegato e nei reni e come
substrato anaplerotico per rifornire il ciclo di Krebs in tutti i tessuti. In più l’ossidazione
dell’eptanoato nel fegato porta all’esportazione di corpi chetonici C5, che possono essere
metabolizzati in tessuti periferici o nel cervello per produrre acetil-CoA e propionil-CoA».
Specificamente, nell’HD, proseguono gli autori, «l'effetto terapeutico del trieptanoato di glicerina
può essere mediato dalla sua capacità di fornire intermedi del ciclo di Krebs. Infatti abbiamo
dimostrato che i ridotti livelli di BCAA nel plasma dei pazienti con HD probabilmente riflettono
una necessità critica nel cervello di substrati del ciclo di Krebs forniti dal metabolismo degli organi
periferici. Inoltre, i corpi chetonici hanno la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica e
possono essere utilizzati come substrati alternativi al glucosio nel cervello. Pertanto, i corpi
chetonici C5 derivati dal trieptanoato di glicerina possono compensare l’ipometabolismo del
glucosio nel cervello nei pazienti con HD. I corpi chetonici hanno anche dimostrato di aumentare
significativamente i substrati bioenergetici cerebrali, come ATP e PCr».
Arturo Zenorini
Adanyeguh IM, Rinaldi D, Henry PG, et al. Triheptanoin improves brain energy metabolism in
patients with Huntington disease. Neurology, 2015 Jan 7. [Epub ahead of print]
