Modelli integrativi preclinici in psicobiologia: impulsività e - In-Cnr

Modelli integrativi preclinici in psicobiologia:
impulsività e propensione all'azzardo.
Dr. Walter Adriani
Sezione di Neuroscienze Comportamentali
Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Impulsività
v  E’ un concetto che può essere definito in vari modi:
w  Incapacità di saper aspettare o di inibire comportamenti inappropriati
w  Tendenza ad agire senza prevedere le possibili conseguenze
w  Insensibilità alle conseguenze avverse generate dal proprio agire
v  Le due principali categorie d’impulsività sono:
w  Impulsività motoria: incapacità di resistere a un forte impulso, a una pulsione o a una tentazione
w  Impulsività cognitiva: scelta, fra opzioni, presa senza considerare alternative e/o conseguenze
v  Il comportamento esageratamente impulsivo è un sintomo clinico significativo in una serie di
patologie psichiatriche, caratterizzate da un controllo inibitorio inappropriato :
w  Disturbo da deficit di attenzione / iperattività (ADHD)
w  Disturbi ossessivo-compulsivi
w  Abuso di sostanze (alcool, fumo, nuove droghe “smart”)
w  Gioco d’azzardo patologico
Breve panoramica sulla patologia
Disturbo da deficit dell’attenzione / iperattività (ADHD)
w  E’ il più comune tra i disturbi neuro-comportamentali in bambini e adolescenti
w  La prevalenza stimata è del 4-7% negli USA e dell’ 1-3% in Europa
w  É circa 4 volte più frequente nei maschi che nelle femmine
w  C’è una elevata co-morbidità con altri disturbi neuropsichiatrici
w  Nell’80% dei bambini con ADHD, i sintomi permangono nell’adolescenza; nel 30-50% di questi casi,
essi persistono anche in età adulta.
Bambini ADHD
Adulti ed adolescenti ADHD
w  Deficit dell’attenzione
w  Deficit dell’attenzione
w  Impulsività
w  Impulsività
w  Eccessiva attività motoria
w  Propensione al rischio
w  Rendimento scolastico basso
w  Gioco d’azzardo patologico
w  Difficoltà di relazionarsi con i coetanei
w  Abuso di alcool e droghe
w  Bassa autostima dovuta a fallimenti ripetuti
w  Personalità antisociale
Breve panoramica sulla patologia
Gioco d’azzardo patologico (GAP)
w  Colpisce lo 0.2-5.3% degli adulti nella popolazione mondiale
w  Inizia sempre più ad essere un problema anche tra gli adolescenti
w  3.5-8.0% degli adolescenti rientra nei criteri diagnostici del GAP
w  C’è co-morbidità con una serie di altri disturbi e con l’abuso di sostanze
w  Nel DSM-V: da “Disturbo del controllo degli impulsi, non classificato
altrove” a “Disturbo correlato a sostanza”
w  Il GAP come una “dipendenza senza sostanza”: tolleranza, crisi di
astinenza, perdita di controllo sul comportamento
Sintomi psicologici
Sintomi fisiologici
Impatto sulla società
•  Alterazione dell’umore
•  Ansia correlata a sintomi fisici
•  Alterata autostima
•  Insonnia
•  Aumento della impulsività
•  Mal di testa
•  Problemi finanziari,
sociali, e legali (inclusi:
fallimento, divorzio, perdita
del lavoro, galera)
•  Comportamenti superstiziosi
•  Infarti (dovuti a stress e a sovraeccitazione da gioco d’azzardo)
•  Tentativi di suicidio
•  Abuso di sostanze
Per misurare l’impulsività
v  Test e scale di personalità:
w  Barratt Impulsiveness Scale (BIS)
w  Eysenck Impulsiveness Scale (EIS)
w  UPPS Impulsive Behaviour Scale
v  Paradigmi comportamentali (in ambito clinico e sperimentale, inclusi modelli animali):
w  Marshmallow Test (solo negli umani)
w  Delay Discounting / Delay Intolerance
Ritardo nella consegna della ricompensa
w  Go/No-Go Task
w  Stop-Signal Reaction Time (SSRT) Task
w  Differential Reinforcement of Low Response Rate Task (DRL)
Inibizione della risposta
Per misurare la propensione all’azzardo
v  Test e scale di personalità :
w  South Oaks Gambling Screen (SOGS)
w  South Oaks Gambling Screen Revised for Adolescents (SOGS-RA)
w  Gambling Attitudes and Beliefs Survey (GABS)
w  Canadian Problem Gambling Index (CPGI)
v  Paradigmi comportamentali (in ambito clinico e sperimentale, inclusi modelli animali):
w  Iowa Gambling Task (IGT)
w  Balloon Analogue Risk Task (BART) (solo negli umani)
w  Probability Discounting Task (PDT)
Aree cerebrali coinvolte nella impulsività e propensione all’azzardo
v  Corteccia pre-frontale
w  Elaborazione e attuazione delle risposte
comportamentali più evolute
w  Inibizione attiva delle risposte sottocorticali
v  Striato dorsale
w  Apprendimento di nuove procedure e di
strategie abitudinarie
w  Formarsi e stabilirsi di “riti” e abitudini
w  Comportamenti semi-automatici innati e/o
acquisiti
v  Striato ventrale (nucleus accumbens)
w  Gratificazione correlata alla ricompensa
w  Valutazione del valore della ricompensa
w  Sostiene e motiva le pulsioni che portano al
raggiungimento degli obiettivi
Sistemi neurochimici di trasmissione
Sistema Dopaminergico
Sistema Serotoninergico
Neurotrasmettitore: Dopamina, DA
Neurotrasmettitore: Serotonina, 5-HT
Origine: Ventral tegmentum; Substantia nigra
Origine: Raphe nuclei (mesencefalo)
Target: Nucleus accumbens; Striato dorsale
Target: Corteccia pre-frontale
Sistemi neurochimici di trasmissione
Neurotrasmettitore: Dopaminae
Neurotrasmettitore: Serotonina
Il sistema della gratificazione nei disturbi di controllo degli impulsi
Sistema di rinforzo e ricompensa
w  Circuito costituito da neuroni dopaminergici
che, dall’ Area Tegmentale Ventrale (VTA),
vanno ad innervare il Nucleus Accumbens e
parte della Corteccia pre-frontale
w  Questo importante sistema neurochimico è
chiamato sistema meso-limbico e agisce in
parallelo con quello meso-corticale
w  Altro sistema, implicato nell’apprendimento
procedurale, è quello nigro-striatale
Alterata percezione della ricompensa vs. alterata sensibilità al rinforzo
w  Corteccia pre-frontale (mediale e orbitale) e area ventro-striatale (Nucleus Accumbens): regolano i
processi motivazionali, di gratificazione e di “aspettativa” (valore attribuito a rinforzi futuri)
w  I circuiti cortico-striatali dorso-mediale e dorso-laterale regolano le azioni semi-automatiche
w  Entrambi i sistemi, dipendenti dall’attività della dopamina, sono attivati dagli psicostimolanti
Il sistema della ricompensa nell’adolescenza
Le proiezioni meso-limbiche e meso-corticali, che originano dalla VTA
w  Alla pubertà, aumenta il numero di neuroni
dopaminergici che proiettano alla corteccia
pre-frontale; sovraproduzione dei recettori
della dopamina, con conseguente “pruning”
w  Il “pruning” dei recettori avviene prima
nelle regioni limbiche (sub-corticali) e solo
successivamente in quelle (pre)corticali
w  Spostamento dell’equilibrio esistente tra i
“due” sistemi dopaminergici, sub-corticale e
corticale; dominanza, dopo l’adolescenza,
del sistema meso-corticale (Davey et al., 2008)
Spiegazione della vulnerabilità ai disturbi mentali in adolescenza
w  Il grafico in alto descrive l’età nell’uomo alla
quale insorgono depressione e uso di droghe; in
basso è rappresentato lo sviluppo del sistema
limbico e della corteccia pre-frontale (PFC) nello
stesso intervallo di tempo.
w  Lo sfasamento di sviluppo tra il sistema limbico
e la corteccia pre-frontale è responsabile della
elevata vulnerabilità ai più vari disturbi mentali in
adolescenza (Davey et al., 2008).
Differenze di età negli esseri umani: MRI anatomica
Lo sviluppo della sostanza grigia corticale segue un modello regionale specifico. La sostanza grigia
diminuisce man mano che il cervello matura. In figura, lo sviluppo del cervello è riassunto in 5 immagini
in cui si nota il passaggio da rosso = meno maturo a viola = più maturo (Lenroot & Giedd, 2006).
Riassumendo
w  Gli adolescenti umani possono presentare dei comportamenti devianti e/o a rischio, tra cui
la ricerca e l’utilizzo di sostanze psicoattive (e altre fonti di “sensazioni”).
w  Il ritardo nella maturazione tra la corteccia pre-frontale e le aree sub-corticali (limbiche) ha
un ruolo importante e può spiegare la manifestazione di comportamenti “sregolati”.
w  Negli ultimi vent’anni, il contributo della pubertà, con tutti i suoi rimodellamenti nei
processi neurobiologici e neuroendocrinologici importanti per lo sviluppo, ha ricevuto
un’attenzione crescente nella investigazione sperimentale.
w  E’ quindi importante caratterizzare il comportamento di ricerca della novità e del rischio
nei roditori di laboratorio, durante l’adolescenza e/o utilizzando modelli specifici.
Modelli animali in neuroscienze comportamentali
Modelli animali
w  Permettono di indagare le relazioni tra il cervello e il
comportamento, con l’obiettivo di approfondire la nostra
conoscenza sui comportamenti normali e anormali, e sui
sottostanti processi neuro-cerebrali e neuro-endocrinologici
(van der Staay, 2006)
w  Permettono di analizzare alcune di queste relazioni in
condizioni controllate (per es., condizioni di stabulazione
standardizzate)
Perché i modelli animali sono necessari?
w  Per ottenere quelle informazioni che non possono essere
acquisite in altri modi (per es., manipolazioni genetiche ed
ambientali, trattamenti farmacologici, sostanze psicoattive,
ecc.)
w  Approcci in vitro non possono riprodurre le interazioni in
sistemi viventi complessi, come le relazioni tra il cervello e il
comportamento
Sviluppo umani-ratti a confronto
Un confronto tra sviluppo negli umani e nei ratti (Andersen, 2003).
Lo studio dell’impulsività in modelli animali
w  “Impulsività motoria” (azione impulsiva) può essere valutata con paradigmi che non sono basati sulla
scelta, e che ricordano il classico“Go/No-Go Task” utilizzato negli umani.
w  La valutazione della “impulsività cognitiva” (scelta impulsiva) richiede paradigmi che vertono su scelte
binarie o multiple; uno dei più utilizzati è il “delay-discounting”.
à Soggetti impulsivi sono molto intolleranti a situazioni in cui la ricompensa è ritardata: premi più
piccoli ma che arrivano immediatamente sono preferiti rispetto a quelli più grandi, ma che arrivano
solo dopo un ritardo (Thiebot et al., 1985; Logue, 1988; Evenden & Ryan, 1996; 1999; Bizot et al., 1999)
w  Il “five-choice serial reaction time task (5CSRTT)”: inizialmente sviluppato per studiare l’attenzione,
implica aspetti di inibizione comportamentale, tra cui: risposte premature, perseverative (Carli et al., 1983).
w  Il “unpredictable operant conditioning schedule (variable interval-15, VI-15)” : ci consente di
misurare le risposte “liberamente” emesse durante un periodo refrattario variabile (Coppens et al., 2012).
w  Il “conditioned locomotor activity to food” : un paradigma non operante che consente di misurare la
disinibizione comportamentale (Matthews et al., 1996; Winstanley et al., 2004).
Studio della propensione all’azzardo in modelli animali
Molti paradigmi operanti sono stati sviluppati per studiare l’(in)tolleranza verso l’incertezza e/o la
propensione all’azzardo (Mobini et al., 2000; Cardinal & Howes, 2005; Adriani et al., 2006; Wilhelm & Mitchell, 2008).
w  “Probabilistic Delivery Task (PDT)”: scelta tra una ricompensa di cibo piccola e sicura, oppure una
ricompensa grande che verrà consegnata o meno sulla base del caso - quindi, potrà arrivare oppure
no in maniera random (Adriani & Laviola, 2006; Adriani et al., 2006).
w  “Iowa Gambling Task (IGT)”: scelta tra bassa probabilità di ottenere un premio grande o elevata
probabilità di ottenere un premio piccolo (van den Bos et al., 2006).
w  “Risky Decision-Making Task (RDT)”: scelta tra una ricompensa di cibo piccola ma sicura, oppure
una più grande ma associata al rischio di ottenere in maniera random anche una punizione (per es.,
una lieve scossa elettrica) (Simon et al., 2009).
Lo studio della impulsività e della propensione all’azzardo nel nostro
laboratorio
Impulsività: Intolerance to Delay (ID) task
w  paradigmi operanti per lo studio di
Propensione all’azzardo: Probabilistic Delivery (PD) task
Classiche gabbie operanti o pannelli operanti all’interno delle gabbie di stabulazione
v  Classiche gabbie operanti
(Skinner-box)
v  pannelli operanti
all’interno delle gabbie di
stabulazione
Paradigmi per misurare la impulsività
Intolerance to Delay (ID) task
à impulsività
nose-poking
nel foro
“Small &
Soon” (SS)
SS nose-poking
nose-poking
nel foro
“Large &
Late” (LL)
TO
RT
LL nose-poking
immediata
consegna di
1-2 pellets
consegna di 5-6 pellets
dopo un ritardo,
che aumenta
progressivamente ogni
sessione giornaliera
8 sessioni di test, ritardo da 0 s fino a 90 s
(precedute da 3 sessioni di training a ritardo 0 s)
TO: timeout
RT: response time
delay
TO
RT
LL nose-poking
delay
TO
RT
Paradigmi per misurare la propensione all’azzardo
Probabilistic Delivery (PD) task
à Propensione all’azzardo
nose-poking
nel foro
“Small &
Sure” (SS)
SS nose-poking
nose-poking nel
foro “Large &
Luck-Linked”
(LLL)
TO
RT
LLL nose-poking
sicura
consegna di
1-2 pellets
consegna (o no) di 5-6 pellets,
a seconda del livello di probabilità
percentuale “p”, che diminuisce
progressivamente ogni giorno
X
TO
11 sessioni di test, da una probabilità del 99% fino
ad arrivare al 9% (precedute da 2 sessioni di
training a probabilità pari al 99%)
TO: timeout
RT: response time
RT
LLL nose-poking
TO
RT
Differenze di età nella propensione all’azzardo
Livelli di propensione all’azzardo
slope of
preference-odds curve
100
-10
-20
-30
-40
-50
#
-60
P = 0.07
75
middle adolescents
adults
age
50
25
0
0
5
n inadequate nose-pokes x trial
% choice of the large reward
0
10
8
6
4
middle adolescents (n = 14)
adults
(n = 12)
GAMBLING PART
2
10
15
20
25
30
experienced odds
0
11
14
17
20
25
33
50
Comportamento di propensione all’azzardo leggermente aumentato nei ratti adolescenti (pnd 36-49)
rispetto agli adulti (pnd 67-80) .
level of probability "p" (%)
10
8
6
4
2
0
n inadequate nose-pokes x trial
n inadequate nose-pokes x trial
Frequenza di risposte
inadeguate, come indice di
“frustrazione”
10
8
* **
6
** **
**
** **
**
**
** **
middle adolescents (n = 14)
adults
(n = 12)
4
2
GAMBLING PART
0
11
14
17
20
25
33
50
50 50 33 33 25 25 20 20 17 17 14 14 11 11
level of probability "p" (%)
level of probability "p" (%)
Frequenza negli adulti paragonabile a quanto riscontrato in precedenza in ratti adulti testati
individualmente (Zoratto et al., 2012); frequenza sorprendentemente bassa negli adolescenti.
w  Considerando i tratti comportamentali tipici dell’adolescenza, ci aspettavamo che i ratti adolescenti
dovessero essere molto più soggetti all’ attrazione verso una ricompensa incerta
w  Nose-poke inadeguati in reazione all’omissione della ricompensa sono un indice di frustrazione; gli
adolescenti potrebbero dunque essere “insensibili” alla perdita di una ricompensa.
à La risposta cerebrale e comportamentale alla punizione è ridotta? improbabile!
à Aumento del valore soggettivo del rinforzo secondario? ruolo delle luci …
Luce, di
“casa”
Luce, del
deposito
Luce, nei
due fori di
nosepoking
Fori di nose-poking
Deposito di cibo
Comportamento di gioco d’azzardo leggermente maggiore negli adolescenti
w  Evidenze esistenti nella ricerca clinica sperimentale: sono contrastanti e non sempre supportano le
differenze di età (Scheres et al., 2006; Crone & van der Molen, 2004)
w  La presenza di coetanei che osservano può rendere le attività “potenzialmente rischiose” molto più
gratificanti (Steinberg, 2005; Chein et al., 2011)
(Steinberg, 2005)
lentivirus e meccanismo dell’RNAinterference in cellule di mammifero
(Cojocari D., 2010)
RELEASE
RE-UPTAKE
Farmaci usati per il trattamento dell’ADHD: metilfenidato (Ritalin®)
Manipolazione dell’espressione del DAT con lentivirus
MODELLO DI IMPULSIVITÁ /
PROPENSIONE ALL’AZZARDO
choice to delay
Livelli di impulsività cognitiva
Delay-intolerance task. I ratti
hanno libera scelta tra:
- 
un solo pellet di cibo, ma
che viene consegnato
immediatamente, o
- 
cinque pellets di cibo,
consegnati con un certo
ritardo che aumenta
progressivamente.
Adriani W, Boyer F, Gioiosa L, Macrì S, Dreyer J-L, Laviola G (2009) Neuroscience, 159: 47-58.
DAT+
SIL
GFP
MODELLO DI IMPULSIVITÁ /
PROPENSIONE ALL’AZZARDO
Livelli di propensione
all’azzardo nel ratto
choice
+DOXY
Il compito è stato ripetuto 3
volte: ratti esposti alla
doxyciclina (doxy) nella
seconda volta, per spegnere
qualsiasi over-espressione
esogena del DAT.
DAT+
SIL DAT
+SIL
GFP
Percent (%) of
Scelta (%) della ricompensa
grande ma incerta (per es.,
un pellet di cibo di sicuro vs.
cinque pellets, consegnati o
meno, al progressivo
diminuire delle probabilità).
Replication
A sinistra: media delle 3
replicazioni. A destra: ultimo
punto rappresentato (p=6%)
per la prima (no doxy),
seconda (sotto doxy) e
terza (no doxy) replicazione.
Conclusioni
w  In generale, il miglioramento di test quali ID e PD, e lo sviluppo di modelli animali innovativi, sono
essenziali per aumentare le conoscenze circa i meccanismi neurobiologici che caratterizzano disturbi
neuropsichiatrici, e per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici .
w  Impulsività e propensione all’azzardo vengono modulati dall’ età, dal sesso, da fattori genetici
(polimorfismi), da cambiamenti ambientali (stress, alterazione della dieta, trattamento farmacologico),
che agiscono andando a modificare dei marcatori specifici fondamentali del sistema dopaminergico e
serotoninergico.
Obiettivi futuri
w  Studi preclinici sul trattamento con farmaci attualmente usati per:
w  Giocatori d’azzardo: antagonisti degli oppioidi (naltrexone,
nalmefene); inibitori selettivi di ricaptazione della serotonina,
SSRI (paroxetine, fluvoxamine)
w  Morbo di Parkinson: levodopa; terapie per il ripristino della
dopamina (agonisti di recettori della dopamina)
w  Lo svolgimento dei protocolli, effettuabili direttamente nelle gabbie
di stabulazione, ci può permettere di migliorare sia il benessere degli
animali sia la qualità dei dati sperimentali.
Hikikomori
w  Forme estreme di ritiro sociale sono state identificate in Giappone nei primi anni ‘90
w  I giovani si isolano nelle loro case, o camerette, per mesi o addirittura per anni
w  Alcuni credono che questo fenomeno possa diffondersi in tutto il mondo
w  Mancanza di una solida ricerca clinica
“ … spesso stanno svegli tutta la notte, ad usare
Internet, a giocare con il computer, o a guardare la
TV, e poi dormono tutto il giorno … ”
by Maggie Jones, The New York Times (January 15, 2006)
Grazie per l’attenzione
Si ringrazia, per il prezioso contributo:
Francesca Zoratto
Giovanni Laviola
Immagine (ratto di laboratorio) proveniente dalla
biblioteca “Understanding Animal Research”
Funding source:
- Italian Ministry of Health, with “under 40” Young-Investigator Project “ADHD-sythe” and
EU-FP7 “Prio-Med-Child” ERAnet Project “NeuroGenMRI” (both coordinated as PI by WA)
-  The Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri (grant to GL)
Propensione all’azzardo
v  Una definizione di gioco d’azzardo
w  Gioco che consiste nello scommettere denaro, o altri beni equivalenti, sul futuro esito di un
evento che presenti un margine di incertezza, in vista della vincita di un premio; la vincita è
strettamente legata al caso e non all’abilità individuale.
Abilità
P.Es. imitazione o
pantomima
Competizione
P.Es. scacchi
Vertigine
P.Es. montagne
russe, paracadute
Probabilità, caso
P.Es. slot machine
I vari giochi combinano questi elementi in modi
differenti:
w  Poker, Black Jack = alea (fortuna) + agon (competizione)
w  Russian roulette = alea (fortuna) + ilynx (vertigine)
Aree cerebrali coinvolte nella impulsività e propensione all’azzardo
v  Corteccia pre-frontale
w  Coinvolta nella risoluzione di scelte binarie o multiple, attraverso la pianificazione, regolazione sulla
base del risultato (feedback) e inibizione dei comportamenti concorrenti (Dalley et al. 2004)
w  Promuove l’attenzione cognitiva sia verso le caratteristiche dello stimolo, sia verso le caratteristiche
del compito, supportando i cambiamenti attentivi e la flessibilità cognitiva / comportamentale
v  Striato dorsale
w  Classicamente considerato come promotore del comportamento abitudinario, innato o acquisito
w  Lo striato dorso-laterale è coinvolto nell’espressione dei “riti” e delle abitudini; lo striato dorso-mediale
svolge un ruolo cruciale nel supportare la flessibilità comportamentale - permettendoci di comportarci
diversamente da quanto suggerito in prima istanza dal nostro istinto (Ragozzino 2003; Yin et al. 2004)
v  Striato ventrale
w  Consiste nel nucleo accumbens (NAcc) e nel tubercolo olfattivo
w  Coinvolto nei processi di rinforzo: svolge la valutazione “affettiva” delle caratteristiche dell’esito di una
scelta, e la modulazione (feedback) delle scelte successive (Cardinal et al. 2004; Christakou et al. 2004)
w  Il NAcc svolge un ruolo cruciale nella motivazione a compiere sforzi volti a raggiungere gli obiettivi,
determinando il massimo sforzo sostenibile (Salamone et al. 2005; Salamone et al. 2007)
Differenze di sesso ed età nell’impulsività degli umani
Gli effetti della deplezione acuta di triptofano
(ATD) sul tipo di risposta in uomini e donne.
Uno stile di risposta < 1 indica una risposta
impulsiva, mentre > 1 indica una risposta
equilibrata (Walderhaug et al., 2007).
(A) Grafico sulla sensation-seeking ed impulsività
in funzione dell’età. (B) Grafico che illustra l’attività
in due regioni del cervello, implicate nel feedback
(la valutazione dei risultati), durante un compito di
controllo cognitivo; si noti l’andamento durante lo
sviluppo adolescenziale (Casey & Jones, 2010).
Differenze di età e sesso nella propensione all’azzardo in umani
Giovani
(15-24 anni)
Adulti
(25-64 anni)
Un campione di 4494 giocatori è stato preso da IPSAD-Italia 2007-2008 (Italian Population Survey on
Alcohol and Drugs) al fine di esaminare differenti pattern di gioco d’azzardo; esso è stato valutato
utilizzando il Canadian Problem Gambling Index - Short come scala (Bastiani et al., 2013).
Differenze di età e sesso in propensione all’azzardo in umani
Distribuzione dei soggetti italiani, registrati per la terapia contro il gioco d’azzardo patologico nel 2011,
suddivisi per sesso ed età (totale di 4544 soggetti, di cui l’ 82% sono uomini ed il 18% donne).