Programma
Effetti della tironamina, una amina biogena proveniente dal metabolismo degli ormoni
tiroidei, sui processi biochimici ed elettrofisiologici dell’apprendimento del topolino”
La 3-iotironamina (T1AM) è una amina endogena prodotta dal metabolismo degli ormoni
tiroidei con un volume di distribuzione che indica una particolare concentrazione in tessuti
periferici tra cui il fegato. Nonostante il significato dei livelli di T1AM sia ancora da definire,
studi recenti suggeriscono che possano essere in relazione con la presenza di patologie
tiroidee. Il profilo farmacologico della T1AM indica che l’amina è in grado di modificare
rapido e potente del metabolismo e del comportamento animale. In particolare si riporta un
rapido effetto iperglicemizzante e di riduzione della temperature corporea (Dhillo et al.,
2008) e una modificazione del comportamento alimentare (Klieverik et al., 2009). Gli effetti
descritti tuttavia possono variare a seconda della via di somministrazione o della dose di
amina somministrata. Un ruolo importante nella riposta farmacologica alla T1AM è
probabilmente svolto dalla sua complessa farmacocinetica fortemente influenzata dal
metabolismo. L’amina è infatti rapidamente metabolizzata dalle deiodinasi e dalle
aminossidasi che hanno una peculiare distribuzione tissutale. Ambedue le attività
enzimatiche trasformano la T1AM in metaboliti ancora potenzialmente attivi.
In un recente studio abbiamo dimostrato che la somministrazione i.c.v. di T1AM presenta
anche biodisponibilità sistemica rendendo conto di effetti centrali e periferici. Abbiamo
infatti osservato un effetto ipo e iperfagico a seconda delle dosi iniettate e un iperglicemia e
riduzione dei livelli plasmatici di fT3. Ripetendo gli stessi esperimenti in topolini pre-trattati
con inibitore delle MAO la biodisponibilità sistemica della T1AM aumenta grandemente e
scompare l’iperfagia, l’iperglicemia e i livelli di fT3 rimangono come i controlli. Da questo
studio si evince che la T1AM è una amina molto potente con effetti centrali e periferici tra
cui una iperglicemia con transitoria insulino-resistenza. Inoltre, poiché gli effetti
farmacologici della T1AM sono gli stessi che si trovano in pazienti che soffrono di patologie
metaboliche tra cui il diabete e le disfunzioni tiroidee, la descrizione degli efftti farmacologici
della amina potrebbe indicare nuove prospettive terapeutiche di queste patologie (Manni et
al., 2010).
E’ ben noto infatti che sia l’insulino-resistenza che le disfunzioni tiroidee sono associate e
modificazioni della plasticità neuronale incluso l’apprendimento. Al momento non è noto se
la t1AM è in grado di modificare la plasticità neuronale e l’apprendimento nei roditori.
Proponimao quindi lo studio degli effetti della somministrazone i.c.v. di T1AM
sull’apprendimento di roditori e, nel caso, l’identificazione del suo target neuronale.
A tale scopo proponiamo uno studio in vivo, nel topolino e uno “ex-vivo”, su fettine
organotipiche ippocampali di topolino.
In vivo studieremo gli effetti di T1AM sul “passive avoidance e object recognition” test e il
signaling indotto dalla T1AM in diverse aree cerebrali. Studieremo inoltre l’effetto di T1AM
sulla sensibilità al dolore e sulla motilità.
Sulle fettine organotipiche ippocampali valuteremo gli effetti di una esposizione acuta a
T1AM sull’attivazione di pERK1/”e AkT, mediatori tipici dell’apprendimento, in condizioni di
pre-trattamento con farmaci a nota attività amnesica. Sullo stesso modello si valuterà inoltre
al capacità di T1AM di indurre long-term-potentiation (LTP).
Dhillo WS, Bewick GA, White NE, Gardiner JV, Thompson EL, Bataveljic A, et al. (2009).
The thyroid hormone derivative 3-iodothyronamine increases food intake in rodents. Diabetes
Obes Metab. 11:251-60.
Klieverik LP, Foppen E, Ackermans MT, Serlie MJ, Sauerwein HP, Scanlan TS et al. (2009).
Central effects of thyronamines on glucose metabolism in rats. J Endocrinol. 201:377-86.
Manni ME, Zucchi R, Bigagli E, Zemniece S, Saba A, Raimondi L (2010). 3iodothyronamine (T1AM) metabolism and insulin resistance at glucose and fatty acid uptake
in rat white adipocytes. Personal communication to the 14th international Amine Oxidase
Workshop. Edmonton, Canada July 18th-21st
