Dr. Antonio Frassoldati
Direttore UO Oncologia Clinica
AOU - Ferrara
Il carcinoma pancreatico
¡
Tassi di incidenza e mortalità nel mondo
¡
¡
Nuovi casi 2011 (stima) in Italia: 10’788
Andamento incidenza in Italia:
¡
¡
Nuovi casi 2011 (stima) in Italia: 10’788
Andamento incidenza in Italia:
¡
Cause di morte i Italia:
¡
Si tratta di una delle neoplasie a prognosi più infausta: solo il 5% degli uomini e il
6% delle donne risultano vivi a 5 anni, senza sensibili scostamenti di prognosi
negli ultimi 20 anni.
¡
La rapidità dell’evoluzione della malattia colloca la grande maggioranza degli
esiti negativi entro i primi mesi dalla diagnosi.
¡
Conseguentemente la speranza di vita nei sopravviventi si allunga sensibilmente
man mano che la data di diagnosi si allontana nel tempo: la probabilità di
sopravvivere ulteriori 5 anni passa infatti al 22% per i pazienti vivi a un anno dalla
diagnosi e al 65% e 80% rispettivamente a 3 e 5 anni dalla diagnosi.
¡
Non si osservano differenze tra le diverse aree geografiche nazionali.
% alla diagnosi
Sopravvivenza
a 5 anni %
Localizzato
8
22
Localmente
avanzato/
Non resecabile
27
9
Metastatico
53
2
Stadio
Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:10-29
¡
¡
Fattori demografici
¡
Fattori genetici o malattie
§
Età
associate
§
Sesso maschile
§
Pancreatiti (croniche ed ereditarie)
§
Origine etnica (razza nera)
§
Diabete mellito
§
Familiarità
Fattori ambientali e stili di vita
§
Fumo di sigaretta
§
Sindrome di Peutz-Jeghers
§
Dieta (alto introito di grassi e calorie),
§
Sindrome del BRCA2
obesità
§
HNPCC
Esposizione occupazionale (lavorazioni
§
Sindrome atassia-teleangectasia
della gomma, del metallo, del carbone,
§
Sindrome del melanoma atipico
§
dell´industria legnaria, petrolchimica e
l´esposizione a solventi, benzidina,
naftilamine)
familiare
¡
Sede
§ Testa: 75%
§ Corpo: 15%
§ Coda: 10%
¡
Istologia
§ Adenocarcinomi di origine duttale (90%)
▪ abbondante stroma fibroso che può rappresentare oltre il 50% della massa tumorale e che
conferisce l´aspetto di massa duro-lignea (scirro), con margini non ben definiti e con
tendenza a infiltrare le strutture circostanti; frequentemente si associano fenomeni di
pancreatite.
§ La variante cistica dell´adenocarcinoma duttale, dovuta a ectasie o a
degenerazione cistica del dotto pancreatico, va differenziata dagli
adenocarcinomi mucinoso-cistici e dai tumori papillari intraduttali, varianti a
prognosi migliore.
¡
Tende a rimanere silente fino a che non coinvolge le strutture anatomiche
circostanti.
¡
Localizzazioni cefaliche:
§
Compressione/infiltrazione precoce del coledoco o dell´ampolla di Vater à ittero ostruttivo
e dilatazione della colecisti
§
Compressione/infiltrazione precoce del duodeno à riduzione del lume
dell´organo/ulcerazione della mucosa.
§
Compressione o infiltrazione dei grossi vasi retropancreatici (vena mesenterica superiore e
vena porta à ipertensione portale e/o di trombosi neoplastica) e delle radici nervose.
¡
Localizzazioni del corpo e della coda:
§
Può rimanere silente più a lungo, sviluppandosi nello spazio retropancreatico e verso la
colonna vertebrale
§
Coinvolgimento per contiguità della milza, stomaco, surrene sinistro e colon.
¡
Metastasi linfonodali precoci e frequenti a causa della ricca rete linfatica
intrapancreatica (linfonodi peripancreatici, gastrici, mesenterici,
omentali, porto-cavali ed epatici).
¡
Diffusione ematogena:
§ epatica, frequente soprattutto nelle localizzazioni del corpo e della coda
pancreatica a causa dell´invasione della vena splenica
§ polmonare,
§ ossea,
§ carcinosi peritoneale.
¡
Per le localizzazioni alla testa pancreatica:
§ comparsa rapidamente progressiva di ittero ostruttivo e grave
§ dolore gravativo, ingravescente, ai quadranti centrali addominali, con
irradiazione posteriore, talvolta a "barra"
§ malassorbimento, steatorrea
§ prurito, feci ipoacoliche, urine ipercromiche.
¡
Per le localizzazioni al corpo o alla coda:
§ vaghi dolori addominali talvolta con irradiazione posteriore, di lunga durata
§ dolore più frequentemente riferito ai quadranti addominali centrali con
irradiazione sinistra.
¡
Comuni a tutte le localizzazioni:
§ perdita di peso grave
§ sindrome astenia-anoressia-cachessia
§ depressione severa o ansietà
§ diagnosi de novo di diabete mellito o scompenso di un
diabete già noto
§ epatomegalia o massa addominale palpabile
§ riscontro strumentale caratteristico.
Sospetto clinico
CA 19.9
Ecografia
TC-addome
Neoplasia non resecabile
FNAB percutanea
Palliazione chirurgica o
endoscopia ± CT ± RT
Neoplasia resecabile
Eco-endo
Negativa o dubbia
Completa
stadiazione con TCtorace ± Scinti
ERCP
Resezione ± CT ± RT
Neoplasia
con citologia
RM
Pancreatite
cronica
Indagine
Sensibilità %
Specificità %
Valore
predittivo
positivo %
Ecografia
74
84
78
79
TC con mdc
79
64
76
78
ERCP*
95
90
87
97
*Colangiopancreatografia retrograda endoscopica
Valore
predittivo
negativo %
Tumore primitivo (T)
Tx
Il tumore primitivo non può essere determinato
T0
Non evidenza del tumore primitivo
Tis
Carcinoma in situ
T1
Il tumore è limitato al pancreas, ≤ 2cm di dimensione massima
T2
Il tumore è limitato al pancreas, > 2cm di dimensione massima
T3
Il tumore si estende oltre il pancreas ma senza coinvolgere il tripode
celiaco o l’arteria mesenterica superiore
T4
Il tumore invade il tripode celiaco o l’arteria mesenterica superiore
(tumore non resecabile)
Linfonodi regionali (N)
Nx
I linfonodi regionali non possono essere determinati
N0
Non metastasi nei linfonodi regionali
N1
Metastasi ai linfonodi regionali
Metastasi a distanza (M)
Mx
Le metastasi a distanza non possono essere determinate
M0
Non metastasi a distanza
M1
Metastasi a distanza
Stadio
Classificazione TNM
0
Tis
N0
M0
IA
IB
T1
T2
N0
N0
M0
M0
IIA
IIB
T3
T1
T2
T3
N0
N1
N1
N1
M0
M0
M0
M0
III
T4
Ogni N
M0
IV
Ogni T
Ogni N
M1
Stadio
Terapia
Stadio I
Chirurgia radicale
Se N+ o R1+, è indicata la valutazione di una chemioterapia con FU o
gemcitabina o chemio-radioterapia
Stadio II
Dove la chirurgia è possibile, intervento seguito da chemioterapia
adiuvante o chemio-radioterapia, come indicato per gli stadi I.
Chemioterapia neoadiuvante (?) seguita da chirurgia se risposta.
Nei casi non suscettibili di resezione radicale, chirurgia palliativa e by-pass
biliodigestivo seguiti da chemio-radioterapia
Stadio III
Chemio-radioterapia o chemioterapia
Stadio IV
Chemioterapia palliativa
I tumori neuroendocrini
DERIVANO DALLE CELLULE
ENTEROCROMAFFINI (EC)
NEOPLASIE ETEROGENEE
(15 tipi cellulari diversi)
PRODUZIONE AUTONOMA DI
SOSTANZE BIOLOGICAMENTE ATTIVE
Tumori endocrini ben differenziati:
a)a comportamento benigno
b)indefiniti, a comportamento benigno o
potenzialmente maligni
Carcinomi endocrini ben differenziati
a basso grado di malignità
Carcinomi endocrini scarsamente differenziati
ad alto grado di malignità
¡
Durata dei sintomi prima della diagnosi di
carcinoide: 2-20 anni
¡
Circa il 50% dei pazienti ha una neoplasia non
operabile alla diagnosi
Se < 1 cm
2 % metastasi
Se >2 cm
80 % metastasi
¡
Clinica
¡
Diagnostica di laboratorio
¡
Diagnostica strumentale
Queste neoplasie secernono molecole in quantità
variabile, i cui effetti biologici si rendono visibili solo
nel 30% dei casi.
¡ Il quadro sintomatologico si può configurare nelle
classiche sindromi da iperincrezione ormonale,
oppure apparire più sfumato e sfuggente.
¡ Ne consegue un ritardo diagnostico, variabile da pochi
mesi ad alcuni anni, con un peggioramento della
prognosi
¡
BIOLOGICAMENTE ATTIVI
(funzionanti):
BIOLOGICAMENTE INATTIVI
(non funzionanti):
bassi o assenti livelli di peptidi
circolanti
peptidi biologicamente inattivi
concomitante secrezione di
anatagonisti
Capaci di provocare una
sindrome specifica
Incapaci di provocare una
sindrome specifica
¡
TIPICA (95%)
§ Flush (90%: rosa-rosso, faccia e porzione superiore del
§
§
§
§
§
tronco, di breve durata, scatenata da alcool o altri cibi)
diarrea (70%: secretoria, alterata motilità, linfangectasie,
dismicrobismo)
dolore addominale (40%)
valvulopatia (40-45%)
telengiectasie (25%)
broncospasmo (15%)
¡
ATIPICA (5%)
§ Flash (porpora, duraturo, al volto, porzione superiore
tronco e arti, senza scatenamento da parte di cibi)
§ cefalea
§ lacrimazione
§ ipotensione
§ edema cutaneo
§ broncospasmo
¡
Conseguenza dell’azione sinergica di peptidi
e amine (5HT, Kinine, Kallicreina, istamina,
PGs, sostanza P) rilasciati dal tumore
direttamente nel circolo sistemico (by-pass
del filtro epatico e della circolazione arteriosa
polmonare).
¡
Complicanza potenzialmente letale della sindrome da
carcinoide che può occorrere spontaneamente o più
frequentemente essere precipitata da procedure
anesteesiologiche, interventistiche, o terapeutiche
che producano lisi tumorale con conseguente rilascio
nel circolo sistemico di grandi quantità di amine.
§
§
§
§
§
Ipotensione (rara ipertensione)
tachiaritmie
Prevenzione: infusione endovenosa continua
broncospasmo
di Octreotide (50μg/h a partire da 12 ore
flushing
prima sino ad almeno 48 h dopo la manovra
chirurgica
acidosi
Tumore
Manifestazioni cliniche
Insulinoma
Ipoglicemia a digiuno, confusione mentale,
anomalie del comportamento
Gastrinoma (sdr Zollinger-Ellison)
Ulcere peptiche recidivanti, diarrea
Glucagonoma
Eritema necrolitico migrante, diabete, diarrea,
trombosi venosa, anemia
VIPoma
Diarrea secretoria, ipopotassiemia, acidosi
metabolica
Somatostatinoma
Dispepsia, diabete mellito, colelitiasi, steatorrea
PPoma
Nessuna
Neurotensinoma
Nessuna
GHRHoma
Acromegalia
Secrezione ectopica di ACTH/CRH
Sindrome di Cushing
PTHoma
Ipercalcemia
¡
Dosaggio cromogranina A (CgA)
¡
Dosaggio enolasi neuro specifica (NSE)
¡
Dosaggio dell’acido 5-idrossi-indolacetico (5-HIAA)
Insulinoma
ò glicemia, ñ insulina, peptide C, proinsulina
Gastrinoma
ñ gastrina a digiuno
Glucagonoma
ñ glucagone
VIPoma
ñ VIP
Somatostatinoma
ñ somatostatina
PPoma
ñ PP
Neurotensinoma
-
GHRHoma
ñ GHRH
Secrezione ectopica di ACTH/CRH ñ ACTH, CRH
PTHoma
ñ PTH
VANTAGGI
¡
¡
¡
¡
Indipendente dalla sede del
tumore
Facile da eseguire
Correlazione con
l’estensione della malattia
Monitoraggio della terapia
medica
SVANTAGGI
¡
È necessario eseguire altri
test per formulare una
diagnosi
FALSI POSITIVI: attività fisica intensa - farmaci (inibitori
pompa protonica - calcioantagonisti- β-bloccanti) Ipertensione Arteriosa - Morbo Di Parkinson - Gravidanza
VANTAGGI
¡
¡
¡
¡
Facile da eseguire
Indipendente dalla sede del
tumore
Non influenzato dalla
eventuale attività
secernente
monitoraggio della terapia
e follow-up
SVANTAGGI
¡
¡
Bassa sensibilità
Generalmente elevato nei
GEP scarsamente
differenziati
VANTAGGI
¡
¡
¡
Test facile da eseguire
Valutazione estensione
della malattia
Specifici i NET sindromici
SVANTAGGI
¡
Necessarie restrizioni
farmacologiche ed
alimentari (falsi positivi)
FALSI POSITIVI: alimenti ricchi in serotonina – farmaci
(paracetamolo, salicilati, L-dopa)
¡
¡
EGDS: localizzazione e tipizzazione
ECOENDOSCOPIA:
§ In grado di localizzare lesioni di piccole dimensioni
§ Identificazione di forme sottomucose
§ Valutazione dell’interessamento linfonodale
¡
¡
¡
TC: valutazione estensione della malattia
RM: valutazione rapporti con sistema vascolare
PET: ridotta captazione nei tumori a basso
indice proliferativo
VANTAGGI
¡
¡
¡
Accurata localizzazione
anatomica della lesione
Scansione “whole body”
Predittivo di risposta alla
terapia con analoghi della
somatostatina
SVANTAGGI
¡
Non identifica i tumori che
non esprimono i recettori
della somatostatina
NET a bassa proliferazione
(Ki-67 < 5%)
NET a alta proliferazione
(Ki-67 > 5%)
TERAPIA BIOLOGICA
Analoghi della Somatostatina
CHEMIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA
in caso di progressione
ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA
AZIONE DIRETTA:
AZIONE INDIRETTA:
legame dei recettori ad alta affinità
presenti sulla cellula tumorale
inibizione di fattori di crescita,
riduzione dell’angiogenesi e
induzione della apoptosi
NET FUNZIONALI
Elevata percentuale di
risposta (80%)
NUOVI PRODOTTI A LENTO RILASCIO CHE GARANTISCONO UNA
COSTANTE CONCENTRAZIONE DEL PRINCIPIO ATTIVO PER MOLTI GIORNI
STREPTOZOTOCINA
SUNITINIB
DOXORUBICINA
CHEMIOTERAPIA
5-FLUOROURACILE
EVEROLIMUS
CISPLATINO + ETOPOSIDE
RISPOSTE VARIABILI TRA IL 20-65%
CASISTICHE ETEROGENEE CON VALUTAZIONI CHE ASSOCIANO VALUTAZIONI
DI RISPOSTA RADIOLOGICHE E BIOLOGICHE SUI MARCATORI
