…più precisamente !
LEUCEMIE
tessuto ematopoieitico
MIELOMI
TUMORI
EVOLUZIONE
E
SELEZIONE
CLONALE
Cambiano: Velocita proliferazione
Velocità di mutazione
Stabilità genetica
Attività telomerasica
Vantaggi selettivi: proliferazione veloce
apoptosi difettosa
indipendenza da adesione e fattori crescita
cambiamenti metabolici (fermentazione)
Inibizione della senescenza cellulare replicativa
PROLIFERAZIONE
MUTAGENI
EQUILIBRIO TRA
PROLIFERAZIONE E MORTE CELLULARE
NON PRESENTANO
SENESCENZA CELLULARE
REPLICATIVA
NON PRESENTANO
INIBIZIONE DA CONTATTO
IMPORTANTI
PER LA
SPECIE
IMPORTANTI
PER
L’ INDIVIDUO
Comportamento
asociale !
FENOTIPO TUMORALE DOVUTO A
- ACCUMULO DI MUTAZIONI
- RIARRANGIAMENTI GENOMICI
GENESI DELLA MALATTIA TUMORALE
Proto-oncogèni
Geni Oncosoppressori
(acceleratori)
(freni)
PROLIFERAZIONE
1
2
limitata
quando, dove e se serve
3
di cellule
che ancora
possono farlo
(senescenza replicativa)
GENESI DELLA MALATTIA TUMORALE
PROCESSO
MICROEVOLUTICO
Proto-oncogèni
Geni Oncosoppressori
(acceleratori)
(freni)
PROLIFERAZIONE
1
2
limitata
quando, dove e se serve
3
di cellule
che ancora
possono farlo
ATTIVATI
(senescenza replicativa)
DISATTIVATI
IN SEGUITO
A MUTAZIONE
IN SEGUITO
A MUTAZIONE
Oncogèni
Oncosoppressori
inattivi
PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA
(TUMORE)
SEQUENZA DI MUTAZIONI
Oncosoppressore
Apc
+
Oncogene
K-ras
+
+
+
Oncosoppressore
DCC
Oncosoppressore
p53
METASTASI
EPATICA
Tumore
maligno
Proto-oncogene
Oncogene
Proto-oncogeni
Anti-apoptotiche
atti
Recettore Her2
Oncogene
spesso coinvolto nel
PROTO-ONCOGENE tumore alla mammella
Anche
forma ereditaria:
predisposizione familiare
ONCOGENE
PROTO-ONCOGENE
Recettore per EGF
(Epitelial Growth Factor)
ErbB
Delezione della
Porzione extra-cellulare
ONCOGENE
Dimerizzazione
Ligando-indipendente
Oncogene ras
Proteina G sempre attiva
(mutazione puntiforme)
Via di
segnalazione per
fattori MITOGENI
Oncogene myc
Over-espresso
(mutazione regolatoria)
start
Retinoblastoma
Rb
Proto-oncogene Src
Oncogene Src
(delezione C-terminale)
REGOLAZIONE DELLA VIA INTRINSECA
Proteine della famiglia Bcl2
Salvaguardano l’integrità
del mitocondrio
inibendo le proteine BH123
Se non più inibite si aggregano
sulla membrana mitocondriale:
formazione di canali
di rilascio per il citocromo c
Inibiscono Bcl2
attivando BH123
NON ATTIVE O
NON PRESENTI
IN CELLULE
NORMALI
ATTIVAZIONE
STIMOLI APOPTOTICI DI VARIA ORIGINE
Promotore forte
Bcl2 fortemente trascritto
bcl2
p53 e’ un oncosoppressore !!
Danni da radiazioni
bloccano l’entrata in fase S
in attesa di riparazione.
NO
SI
Rimozione
di p21
e
proliferazione
P53
GUARDIANO
DEL
GENOMA
CKI
Inibitore di Cdk
p53
induce
apoptosi
Induzione
di fattori
BH3-only
Oncogene ras
Proteina G sempre attiva
Via di
segnalazione per
fattori MITOGENI
Oncogene myc
Over-espresso
Oncosoppressore
start
Retinoblastoma
Rb
Rb
oncosoppressore
Blocca myc
apc
GENI
ONCOSOPPRESSORI
TUMORI DA INFEZIONI VIRALI
TUMORI NON CLONALI
Retrovirus che infetta i polli:
insorgenza di molti tumori
nel tessuto connettivo.
Overespressione di v-Src:
Oncogene costitutivamente attivo
Probabile traslocazione e delezione
del gene nucleare c-Src:
“Cattura” da parte del genoma retrovirale (v-Src)
Conosciuti anche altri casi
TUMORI DA INFEZIONI VIRALI
Virus del Papilloma (HPV)
•
Verruche a livello cutaneo
•
Lesioni della mucosa uterina (possibili tumori maligni)
(forme benigne)
Varie proteine del virus sono capaci di:
ATTIVARE
INIBIRE
il recettore per il fattore proliferativo PDGF
Retinoblastoma, Rb
(stimolo proliferativo)
p53
(stimolo anti-apoptotico)
DROSHA
Cap
ACCORCIAMENTO
(“MIETITURA”)
pri-miRNA
TAGLIO
(“TRITARE”)
miRNA
DICER
RNA-Induced
Silencing Complex
Blocco della
traduzione
di specifici mRNA
Controllo del
livello di espressione
di specifiche proteine
RNAi
MUTAZIONE E ATTIVAZIONE
DI UNO SPECIFICO mi-RNA
Degradazione di uno specifico mRNA
(p.e. di un ONCOSOPPRESSORE)
TUMORE
DIAGNOSI MOLECOLARE
DI OGNI
SINGOLO TUMORE
Tumori ereditari
• Caso di Her2 del tumore alla mammella
Generazione di mutazioni
• MUTAGENI
• DIFETTI NELLA RIPARAZIONE TIPO mutH-S-L
DIAGNOSI MOLECOLARE
SE p53 E’ INATTIVA
LE CELLULE DANNEGGIATE
NON VANNO IN APOPTOSI
•
•
•
•
•
Concetto di dominante e recessivo
Esempi di recettori overespressi o mutati
Spiegare meglio quelli retrovirali
RNAi e tumori
E sostanze che sono promotori tumorali (TPA)
• virus
• Mutageni
• Molecole di adesione (e tumori)
• Immunoglobuline
• CELLULE IN COLTURA CELLULE TUMORALI
• COLTURE PRIMARIE TRASFORMAZIONE
• IMMORTALIZZAZIONE
